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兴业医药（徐佳熹/项军/李鸣/孙媛媛/霍燃/赵垒/张佳博） 徐佳熹： 一致性评价可谓是今年CFDA重中之重的工作，相关的政策和时间节点都已落地了，对此近期资本市场给予了高度关注，我们也在持续的推荐。为了更好地了解仿制药一致性评价相关领域的机会和挑战，我们特地举办了今天的这次电话会议。 孙媛媛： 药交会见闻： 近期药交会期间，与众多行业人士进行交流，发现一个现象：1、政府很急，政府给了一致性评价18年底做完的截止日期，却还没有完全把一致性评价的任务布置下去，可以看到政府今年以来发布相关细则文件的频率非常高，按照一致性评价的周期和政策推进力度，我们预计一致性评价细则落地渐近，落地后将给产业链相关公司带来丰富利润。 2、药企很急，假设一致性评价全部流程非常顺利也要平均20月以上，如果参比制剂较难拿到或者处方工艺二次开发，时间就会更紧迫，目前药企都在积极准备。 3、CRO、药辅都很忙，很多药企在找CRO、药企谈合作。4、BE价格在不断上涨，临床基地开放做实验的意愿在逐渐加强。这些现象都显示，一致性评价渐行渐近，只等细则落地，就会立即启动，给相关公司带来较大利润增量。 我们的看法是： 1、一致性评价是确定性会落地的事件，这个可以见前期随笔。2、行业空间较大：一旦落地将给系相关公司带来较大利润增量。 3、我们认为一致性评价板块值得重点关注和提前布局，投资机会可以关注三类公司，CRO、辅料原料药优质公司、有海外制剂药企。 详细来说， 1、看行业空间，一致性评价市场空间超过400亿 截止目前口服制剂化药品种批文号是5万多近6万个，这是潜在的市场空间假设10-20%的会做一致性评价，按照一致性评价单价500万的价格，市场空间在450-600亿左右，后续如果政策将其他剂型如注射剂等也纳入一致性评价范围，市场空间将继续上升。 2、看投资机会 我们将一致性评价比作一场赛跑，赛跑要选出优质运动员。仿制药药企是运动员，一致性评价流程是赛道，CRO、辅料、原料药等企业是提供赛道服务的公司。重点看好三类公司。 第一类是，第三方服务提供的公司：CRO公司，无论哪个运动员胜出，这些做赛道服务的公司确定性收益，是纯增量市场，CRO企业的潜在市场空间可以按照一致性评价市场空间15-20%的净利率进行测算，随着CRO议价力的提升，净利率应该还有提升空间，这样测算下来行业新增净利润空间67.5-120亿。空间巨大。推荐标的：泰格医药，也建议关注博济医药、ST百花，以泰格医药为例，泰格医药目前有5个临床基地（未来还可以继续增加），每个基地一年可以承接20个BE项目，每个BE项目按照300万，净利率按照20%计算，一致性评价带来的净利润增量空间在6000万。 第二类是，第三方资源合作公司，如优质原料药、辅料公司等，可以为药企通过一致性评价提供更多保障，建议关注山河药辅。 第三类是，运动员受到的影响应该是有利有弊，其中受益或者受负面影响概率比较小的可以关注以下三种： 魔方君： （魔方君简介，医药魔方创始人，从事医药研发与投资十余年。擅长以数据解析行业政策，以数据揭示行业趋势。曾撰写文章近百篇，以专业、严谨和风趣而知名） 我跟大家分享的主要有四个部分。第一部分，对一致性评价核心政策做简要的梳理，以及拿前后政策作个比较。第二部分，讲述下个人对一致性评价目前政策的理解。第三部分，讲述下我们怎么来看一致性评价增量的情况。第四部分，讲述下在一致性评价过程中如何看待CRO公司的机会。 2012年1月20日国务院发布了国家药品安全“十二五”规划，首次提到药品一致性评价的问题。随后发布了一致性评价工作方案的征求意见，之后把一致性评价的工作交给了CFDA下属的中检院进行。中检院筛选了75个品种分别委托给地方省市的药检所，由他们来进行75个品种的溶出技术指导及其相关研究，但之后基本没动静了。 到了2015年8月18号，国务院发布了关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见，在这个意见中又提到了要做药品一致性评价而且还提出了严格的时间点，从那之后CFDA对一致性评价再次征求了意见然后发布了一系列的文件。一直到2016年3月份，国务院又专门对一致性评价发布了正式的意见。 我们可以把一致性评价政策分成两个阶段。第一个阶段是2012年到2015年上半年，是一个不瘟不火，对一致性评价并没有重视。第二个阶段从去年8月份以来，具体政策包括如何选择参比制剂、溶出验证原则、人体生物等效豁免品种等等大家比较关心的核心点基本都浮出水面了。之前由于政策还不明朗，大家不着急做也不知道如何做，但现在虽然还有一些在征求意见但包括如何来做的框架已经比较明朗了，大家不能再犹豫应该抓紧时间做一致性评价。 我把从2012年到现在的政策梳理了下，对前后政策作了个比较，并概况了几个方面变化点。第一个变化点是一致性评价的品种范围在不断变化。从一开始提到仿制药（包括化药、中药、生物制品）到具体指出化药仿制药，其中化药仿制药包括国产仿制药、进口仿制药、原研地产化品种。 第二个变化点是时间节点在不断放宽。由于国家逐渐意识到药品一致性评价是个非常庞大的工程，对完成的时间节点在不断放宽。从一开始提到基药目录（09版）和医保目录中的仿制药要在2015年底前在完成评价，2015年8月份提出力争在2018年底前完成，最近2016年4月1日提出2007年10月1日前批准的基药以及292个口服固体制剂应在2018年底之前完成一致性评价，其他的在2021年前受理一致性评价。 第三个变化点是未完成一致性评价的惩罚措施。从一开始提出未通过一致性评价则注销文号并不予再注册，2015年11月份提出未通过则注销文号，若一个品种有3家通过，招标不再采购未通过的品种，2016年3月份提出未完成则不予再注册，若一个品种有3家通过，招标不再采购未通过的品种。 最近4月份提出的修改意见稿指出在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药只要审核境内外申报资料以及检查生产现场，审核后即通过一致性评价。在美欧日已获准的优质仿制药回到国内按照化药新药注册分类批准上市的可直接通过一致性评价。这些政策对近来一些致力于推进市场国际化的企业是重大利好的。 第二部分，讲述下个人对一致性评价整个政策的理解。我认为所有的化药口服固体制剂甚至包括注射剂迟早都要做一致性评价，还有不管是2007年10月1日之前批准上市的化学仿制药还是2007年10月1日到现在申请上市的都需要加快做一致性评价。因为虽然国家对2007年10月1日这个节点做了严格的规定，但后面还提到2007年10月1日后批准上市的仿制药品自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请，这意味如果没有通过药品一致性评价则失去了药品集中采购的机会。此外，我建议在研的品种也要去提前布局做一致性评价工作。 下面谈下一致性评价的程序、周期和内容。目前一致性评价的程序已经很清晰了，首先由CFDA发布需要做一致性评价的品种清单，接着是企业根据清单申报参比制剂，有了参比制剂后办理一致性进口的相应手续去采购参比制剂然后开展体外溶出度试验，再做人体生物等效性试验，最后把资料整理好进行申报和审批。实际操作过程中，由于基药是在很早之前注册的，其注册要求和现在相比很低，可能需要进行处方工艺升级修订然后报批，再用新工艺生产的产品开展体外溶出试验和开展体内临床试验，也就是说还有可能进行修改处方工艺的环节，这意味着工作量的加大。 制剂要想通过一致性评价，那么原料药一定得符合要求。我们估计纳入评价清单的品种里面有相当一些的原料药达不到国外原研的要求，那么首先需要对原料药进行质量的提升，也要对处方工艺进行修订。这意味着时间和费用等的增加。如果假设一致性评价过程比较顺利，包括中试生产、原辅料的采购验证等的药品溶出试验部分的费用大概需要200万，临床BE试验方面（目前还处在涨价的趋势）的费用大概需要300万，合起来每个批号的一致性评价费用大概在500万，如果加上对原料药生产进行重新研究，处方工艺的修订等部分费用可能达到1000万以上。 如果一致性评价过程比较顺利，用3个月的时间拿到参比制剂，然后花费大概12个月对处方工艺进行二次开发，再花大概7个月的时间完成BE的备案和试验，最后花10个月时间完成行政审批复核，总计约32个月的时间。从现在开始马上开展一致性评价工作也很难在2018年年底前完成工作，所以这个时间是非常紧迫的。 第三部分，讲述下整体的市场情况。有人说整个一致性评价的市场空间有一千亿，也有说二千亿，我们按不同的标准也做了统计。截止到目前口服固体制剂的化药文号我们统计的为59826个，这些文号涉及的产品大概有3043个，如果这些文号全部做一致性评价，那么市场的增量预计为2991亿，其中涉及到药学部分的市场为1197亿，临床部分为1794亿。 但事实上很多企业在放弃部分已拥有的文号，我们换个角度按产品来看，假设每个产品有5家来做一致性评价，那么3043个产品大概是760亿的市场，药学部分的市场为304亿，临床部分是456亿。这个推出出的算法可能更接近实际市场增量。 第四部分，讲述下一致性评价对行业带来的影响。对负责药学和临床的CRO公司来说毫无疑问是个行业集中度提高的机会，因为一致性评价时间非常紧迫、重要，药企将选择有实力的优质CRO去做。对药企来说，也是个行业洗牌的机会，尤其是化药仿制药的企业。 一致性评价，将提升仿制药的质量并使国内整个医药市场的仿制药份额提升。对通过改盐、改剂型的伪创新药品因为缺少参比制剂而可能需要做临床有效性试验，这将给那些企业带来风险。 Q&A
Q1：潜在的一致性评价市场虽然很大，但当下由于有GLP资质的医院数量可能只有一两百家，这方面的产能限制您是如何看待的？国家后面会不会出台临床试验基地审批或者批准在一些CRO机构去做BE试验之类的政策? A：目前来说临床基地确实是一个限制，从去年临床自查和临床核查通报以来，临床基地基本处于停改的状态。今年3、4月份我们发现一些临床基地又开始接相应的临床试验项目了，但整体而言目前在国内能接BE试验的临床基地数目不到200家，可能也就100来家，每家1年接5个项目来算一年也就能做500个项目。但一致性评价任务很重，我估计国家后续会对临床试验基地采取放开的政策。 也有人提到是否能在海外的临床试验基地去做一致性评价项目，国家对这方面的做法是比较慎重的，因为不同地区、不同人种存在一定差异，但我们也注意到国家允许台湾、香港的几家医院做BE试验。 我们还注意到一些药企出于自己的需要和盈利增长点的考虑在收购临床基地。 Q2：参比制剂的申报以及人体生物等效性试验豁免相关政策的细则目前相关政策细则是怎么讲的，整个申报流程是否比较明确了？另外CFDA是否成立了专门的部门负责这些资料的受理？企业做一致性评价需要出具原研药的质量标准和检验报告这个很难实现，国家这方面的政策会不会有所松动，会不会像日本那样由政府出面来拿原研参比制剂？ A：应该来说目前整个申报的流程是比较明确的，最近出台的多个征求意见稿提到了一致性评价程序、人体生物等效性豁免指导原则、参比制剂备案与推荐程序，虽然是征求意见稿但整个框架已经比较清楚了。后面的正式文件和征求意见稿估计不会有太大出入，可能会有一些细微变化，例如一致性进口注册要求药企必须要有原研药的质量标准和检验报告，这由于要求十分苛刻，药企很难做到，估计国家可能会有所放宽。但整个框架流程比较清楚了，由于时间非常紧迫，建议药企不要犹豫，赶紧行动起来。 关于人体生物等效性试验豁免方面，目前提到BCSⅠ类和Ⅲ类可以申请豁免，其中高溶解、高渗透的Ⅰ类只要辅料尽可能保持和原研一致或辅料功能相同，相对比较容易通过。对高溶解、低渗透的Ⅲ类品种通过的难度会很大，辅料最好和原研一样，并且用量也一样，但真的要实现通过是很难的。总的来讲一类可以考虑豁免，三类要慎重。 目前CFDA在下属的中检院设立了专门负责一致性评价的办公室。所有的一致性评价申报资料都由中检院一致性评价办公室审核，现场核查会由CFDA安排，涉及到临床BE部分的资料审查是由CDE协助、指导。 国内每个品种都有比较多的企业仿制药批文，如果每个企业都各自单独去海外采购原研药，由于采购量少，采购时没有议价能力也很有可能采购不到。并且采购回来了还要CFDA复核。所以最理想的方式是，由中检院出面，列出一致性评价原研品种清单后让企业申报采购相应的原研药品种，由中检院统计好后向海外采购。但实施也会有一定困难，因为中检院也很忙，可能顾不上。 Q3：我想请问以后和类似恒瑞、华海在欧美日已销售仿制药的国外企业他们在通过国内一致性评价是不是也和恒瑞、华海一样有优惠政策？ A：目前的进口药批文中，绝大多数都是原研药品种，很少很少涉及到仿制进口药。 Q4：请问对涉及伪创新药品的药企来说，为什么存在比较大的挑战和风险？ A:在过去不是很规范的时代，药企做了很多改剂型、改盐、改碱基这些修饰工作，这些品种现在也是在一致性评价范畴里，这类品种是没有参比制剂的，可能需要做临床有效一致试验，只有完成临床有效一致试验才有可能通过一致性评价。对这些伪创新的品种，做临床有效一致试验成本比较高，结果很不确定，所以我认为对这些个企业是很有挑战的。 Q5：我想了解一致性评价对辅料行业的具体影响？ A：做一致性评价是和原研比较，要比较的方面涉及原料药的晶型、杂质等，其中辅料也是非常重要的。选择和原研药一样的辅料或更合适的辅料会对制剂API成分及杂质控制得更好，这样更有利于通过一致性评价。从这个角度来说，这对辅料行业来说也是一个行业洗牌的机会。 此外，一致性评价项目中对辅料的选择，在药学部分的评价中就可以看出辅料的好坏，不用等到临床试验的阶段，辅料的试错周期比较短。 Q6：针对相关政策中提到的“化学药品仿制口服固体制剂，自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请”以及“在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品专门设置了一致性评价快速通道”，是否会造成部分企业如华海药业一家独大和垄断的情况？ A：是完全可能发生这种情况的。这些相关政策会威慑住一些企业，让他们直接放弃一些品种，不敢和华海之类的企业竞争。 Q7：目前相关政策提到2007年10月1日前批准上市的基药中的口服固体制剂化学仿制药原则上要在2018年底前完成一致性评价，那是否存在允许补做的可能呢？对于国内一些老品种涉及到的原料药，如果没有进口注册了，自己又做不出来，这种情况怎么办呢？ A7：一致性评价没有提到发补的问题，有可能是一次性就要成功，否则没有机会了，因为中检院的大规模审评能力目前来说是有限的。 对于没法得到原料药的这种情况，只能从原料药开始做起。可以考虑从欧美日进口认可的原料药来做一致性评价。另外可以考虑把原来的原料药供应商的原料药工艺进行改进，提高质量标准然后来做一致性评价。 我们看到原料药生产厂家的话语权空前提高了。 Q8:我想问下500万的一致性评价试验，药学CRO和临床CRO大概能分别拿到多少佣金和达到多少销售净利率。 A：这方面我不清楚，我认为虽然说一致性评价的市场规模很大，在未来几年内都存在这样一个市场机会，但对这些CRO来说这无非也只是一桩生意而已，短时间内可能会对他们的业绩有较大的提高，但不会对CRO公司的价值带来比较长久的影响。 Q9:一致性评价的周期大概为32个月，到BE试验应该在20个月以后了，所以对做BE的CRO来说要确认业务增量大概要在两年以后了，是这样的吗？ A：这个具体要看各个公司具体收入确认的情况，如有的是按照完工的比例分阶段确认的。 Q10：您认为以后注射剂以后会做一致性评价实验吗？针对2007年注册管理办法的3类产品，按“老产品按老办法管理，新产品新办法管理”理解属于创新药，那他不属于一致性评价的范畴，那CFDA会出台政策让他们做临床有效性试验吗？ A:注射剂临床的BE试验肯定是不用去做，但药学的部分是否和原研品种一样我认为未来会有要求做这方面的一致性评价试验。 老3类产品按最新的注册办法和一致性评价政策文件来理解是属于需要做一致性评价的仿制药，如果能做一致性评价的就做，如果没有参比制剂可能要做临床有效性试验。
Q11：我想问下如果国内药企收购一些已经有仿制药药品在欧、美、日上市的海外公司，然后把生产线并更到国内，是否也可以享受到一致性评价快速通道的政策优惠？一致性评价涉及到包材的问题吗？ A：这应该是可以的。国内由于高分子材料生产、装备研究开发等落后确实造成了包材质量跟国外差距比较大，但包材一致性评价还没有政策文件提到过。 附魔方君PPT材料
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