极低出生体质量儿坏死性小肠结肠炎的预防和外科管理循证医学证据解读

本文原载于中华小儿外科杂志, 2015,36(02)

坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是新生儿重症监护室中常见的消化道疾病，极低出生体质量儿是NEC高危人群。约50%的NEC患儿需要手术干预。NEC疾病相关的病死率约25%～30%，甚至更高；同时NEC疾病导致的短肠综合征和肠道吸收障碍发生率较高，将造成大量医疗费用的产生，以及术后长期随访中患儿生长发育迟缓和神经发育障碍等相关问题。因此，重视极低出生体质量儿NEC的预防、积极合理治疗Bell Ⅱ期NEC和进展期NEC，显得非常重要。本文就辛辛那提儿童医院NEC指南组2007年的工作总结(Evidencebased clinical care guideline for infant with Necrotizing Enterocolitis–among very low birth weight infants，Cincinnati Children's hospital Medical Center. 2007，2.)，解读其中对极低出生体质量儿(适用于早产儿出生体质量小于1 500 g的人群，不适合足月或接近足月新生儿、婴儿合并主要先天畸形，如先天性心脏病、21-三体染色体异常等)NEC预防与外科管理的现实状况，并结合目前NEC手术治疗相关文献进行阐述。

一、预防措施

1．乳剂选择

推荐母乳喂养。有证据显示母乳喂养可降低NEC发病率。患儿母亲乳汁喂养不够或无法做到时，可选择其他母亲捐赠乳汁喂养^[1,2]。

2．喂养策略

①微量肠道喂养：虽然目前比较推崇微量肠道喂养，但Meta分析^[3]和RCTs(随机对照研究)总结的多篇文章，均没有明确提示微量喂养可以降低NEC发生风险；②首次喂养时间：Meta分析^[4]、RCTs、前瞻性研究及大样本数据报道，没有足够证据证实早期开奶或延迟开奶，与NEC发生风险相关；③喂养进展速度：Meta分析数据显示^[5]喂养进展速度等对早产儿NEC发生无显著影响。而在一大样本RCTs研究的数据分析中提出，早期维持20 ml·kg^–1·d^–1奶量喂养的婴儿，与逐渐增加奶量喂养的婴儿比较，其发生NEC概率下降，但这一结论并不改变Meta分析结果^[6]。最近有研究显示^[7]，在出生体质量<750 g的早产儿，采用标准化的缓慢增加喂养量的方案可降低NEC发生率；④胃管鼻饲与跨幽门管饲喂养：Meta分析数据显示无论是胃管鼻饲或跨幽门管饲，均没有足够证据支持其与NEC发病率有关；⑤顿服与持续喂养：Meta分析数据显示无论是顿服还是持续喂养，均没有足够证据支持其可降低NEC发病率^[8]；⑥脐动脉置管：很多早产儿、极低体质量出生儿在出生即刻即经脐动脉置管建立输液通路。Meta分析数据显示脐动脉置管与NEC发生率无确切关系。仅有一篇小样本RCTs研究数据显示脐动脉置管后，早期经口喂养与晚期经口喂养NEC发生率有差异；⑦益生菌：目前还没有足够证据推荐使用或避免使用益生菌。临床实验中发现使用益生菌对NEC患儿并不始终显示益处。同样是RCT研究，有数据提示极低体质量出生儿口服乳酸杆菌和分歧杆菌，可以明显降低NEC发生^[9,10]，但也有数据得出结论认为极低体质量儿口服乳酸杆菌不影响NEC发生率，甚至反而有可能增加免疫功能相对不足早产儿脓毒症风险。

3．其他预防策略

无论是大样本、随机、对照研究还是Meta分析数据显示，以下NEC预防策略对NEC发生风险差异均没有统计学意义。①补充氨基酸：肠道口服或静脉给予谷氨酰胺，或肠道口服精氨酸；2014年美国肠内肠外营养协会强烈不推荐对NEC高危患儿给予补充谷氨酰胺^[10]；②免疫球蛋白：口服IgG或IgA/IgG联合制剂，或静脉输注IgG; ③抗生素：有研究显示预防性口服氨基糖苷类抗生素可以降低NEC发生率，但其没有提示口服抗生素对其他预后指标的影响，如病死率、耐药细菌清除率等；预防性口服或静脉注射红霉素；④酸化：胃pH值的变化可影响NEC发生率，因此H₂受体阻滞剂的使用也应该慎重；⑤补充维生素E：研究提示补充维生素E可能增加NEC发生风险；⑥消炎痛：没有足够证据显示使用消炎痛可改变NEC的发生率。

二、外科管理

1．医疗单位选择

不能进行新生儿外科手术的医疗单位，一旦怀疑或诊断患儿发生NEC，推荐将其转运至有条件进行新生儿外科手术的医疗中心诊治。患儿血液动力学稳定情况下的转运是安全的。转运指征包括气腹和门静脉积气，两者均提示病情相对较严重。

2．评估与干预

①推荐新生儿临床/影像学证据提示气腹，是绝对外科干预指征。通过前瞻性和回顾性研究分析，推荐新生儿临床/影像学证据显示门静脉积气，在有条件进行新生儿外科手术的医疗中心，由外科医生评估后可作为外科干预指征。在能进行新生儿外科手术的医疗中心，NEC外科干预的相对指征还包括以下征象：持续性代谢酸中毒、持续性血小板减少、呼吸支持参数升高、第三间隙液体丢失增加、血容量减少、少尿、白细胞减少、白细胞增多；②NEC影像学征象具有很高特异性，但敏感性较低；且阴性预测值低。推荐决定外科干预与否，需要临床症状和影像表现两者结合考虑。不推荐NEC患儿在没有影像学征象基础上仅凭临床症状做出外科干预决定。

3．手术地点选择

一篇回顾性分析研究认为，小于1 500 g、重症NEC患儿，其在新生儿重症监护室内进行手术，比将其转至手术室手术，具有更稳定的生理参数优势；也就意味着将小于1 500 g、重症NEC患儿转至手术室手术有可能导致相关生理参数的恶化。

4．手术方法选择

由于早产儿发生NEC后预后差，进展迅速。预测NEC发生、早期识别及早期诊断NEC，有助于指导早期干预。早产儿NEC外科手术干预的方法，文献虽多，但观点不一^[11,12,13]。①腹腔引流术与剖腹探查术：一直以来颇具争议。多项Meta分析数据、RCTs或多中心前瞻性随机研究显示，极低出生体质量儿NEC腹腔引流术和剖腹探查术短期预后无明显差异；但研究也提示腹腔引流术后的NEC患儿需要再开腹手术的比例较高，占23%～58%不等；而接受腹腔引流术后未进行开腹手术的NEC患儿存活率明显低于一开始就进行开腹手术的NEC患儿。因此，目前认为体质量小于1 000 g、血液动力学不稳定同时伴有穿孔的NEC患儿可先进行腹腔引流术作为临时处理，病情稳定后再行剖腹手术以根治。体质量大于1 500 g、血流动力学相对稳定、发生穿孔的NEC患儿，最好的外科处理方式是开腹手术切除坏死肠段。手术目标是尽可能限制小肠手术切除范围，尽可能保留多的有活力的肠管以避免短肠综合征；②肠造瘘与一期肠吻合术：仅发生节段性肠管病变、或局灶性、孤立性穿孔的NEC病例，是切除病变肠管一期缝合，还是切除病变肠管行造瘘，仍存在争议。由于极低出生体质量儿小肠造瘘术后并发症多，因此条件允许下，切除病变肠管一期缝合，可能更有利于术后恢复。而多数NEC肠坏死、肠穿孔病例选择肠造瘘术是因为婴儿对肠造瘘术耐受性非常好，且与一期吻合术比较，肠造瘘术存活率更高。多篇小样本临床回顾性分析文章显示了极低出生体质量儿NEC一期肠吻合的安全性，认为仔细挑选极低出生体质量儿NEC病例，其一期肠吻合病死率与致残率与选择肠造瘘术的并无差别；但在一宗大样本临床回顾性分析数据显示，极低出生体质量儿NEC病例由于外科医生倾向性选择了一期肠吻合，其存活率低于肠造瘘患儿(48%比72%); ③全肠道或广泛型NEC手术方法：由于广泛型NEC病例很少，其理想的治疗方式仍有争议。不同作者提出不同手术方法。包括坏死肠段切除同时多处造瘘，近端分流同时/或不二次探查，以及 'clip and dropback'技术，即 '钳夹与放回'技术。多处造瘘手术方法曾广泛用于多节段小肠坏死病例，但其可能导致有活力肠管的丧失。第一次手术就积极切除那些外表看上去无活力的肠管，将有可能丧失一些边缘型肠管节段。因此，许多作者提倡对存在多节段坏死以及有可疑活力肠管节段的患儿行近端分流加二次探查术。单独行近端分流术可以缩小肠管切除范围而不增加病死率与致残率。'钳夹与放回'技术选择在首次开腹手术中切除所有丧失活力肠管但不行吻合，在48～72 h后二次探查。

5．NEC相关并发症的外科处理

①肠狭窄：大于30%的NEC患儿可发生肠狭窄，肠狭窄多发生在肠造瘘术后的远端小肠、或NEC保守治疗后任何部位的受累肠管，常见的部位是结肠和末端小肠，可以是单一部位狭窄，也可以是多发狭窄。任何部位的肠狭窄都需要外科干预手术切除。非急性期的肠狭窄手术多选择一期吻合，多发狭窄病例手术中需要保留足够长度的肠管，有时需要多个吻合口；②短肠综合征：10%外科治疗NEC患儿发生短肠综合征。当NEC病变肠管切除后剩余的功能性肠管不能充分吸收液体以及营养物质时，即可发生短肠综合征。短肠综合征或肠功能衰竭病例因需要肠外营养，而增加静脉注射相关性感染或脓毒血症、胆汁淤积性肝病以及肝衰竭的危险。短肠综合征患儿可通过外科手术延长小肠长度，达到一定的治疗效果，常见肠管延长术包括系列横行肠管成形术(seri-al transverse enteroplasty，STEP)、Kimura肠管延长术和Bianchi肠管延长术。短肠综合征病例部分需要小肠移植。

总之，极低出生体质量儿是NEC高危人群，目前母乳喂养可以降低NEC发生风险，而其他喂养方式的选择、益生菌、补充氨基酸等因素均不能明确降低NEC发生风险。NEC病例一旦出现肠道穿孔必须进行外科干预治疗。对超低出生体质量儿、血流动力学不稳定NEC患儿可选择腹腔引流术作为临时处理，二期根治术；节段性肠管坏死的首选治疗方案为病变肠管切除同时造瘘，随后进行二次手术吻合。NEC存活患儿出现的远期并发症包括肠狭窄和短肠综合征仍需要外科干预治疗。

（参考文献：略）