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小编按：从“我可以离开电脑，但是不可以离开ta”的阿司匹林，到正在III期临床试验的重组TFPI——替法可近，抗凝药已经走过了上百年的风风雨雨，那么如今在抗凝-止血的漫长探索中有什么新发现呢，小编带你一起领略前沿。回复『新型抗凝药』可查看本文~ 凝血-纤溶平衡四部曲 说到抗凝药，先从凝血-纤溶平衡的四个步骤开始说起。 Step 1 内皮损伤，形成血小板栓子 内皮损伤处会募集血小板，血小板激活包括如下过程：粘附、聚集、分泌、促凝。涉及到靶点的主要是聚集和分泌的过程。 聚集：血小板表面布满了GPIIb/IIIa受体，一旦构型改变，血小板会被激活并广泛聚集。血小板膜糖蛋白GPIIb（αIIb，CD41）和或GPIIIa（β3，CD61）质或量的异常，导致血小板对各种生理性诱导剂的聚集大大减低或缺如，称为血小板无力症（Glanzmann’sthrombasthenia），是一种常染色体隐性遗传性出血性疾病。 GP IIb/IIIa受体拮抗剂 新型抗血小板药物如Abciximab（阿昔单抗）,Tirofiban（替罗非班）和Eptifibatide是选择性GP IIb/IIIa受体拮抗剂，可用于急性冠脉综合征的治疗或冠脉内介入治疗（PCI），目前已证明PCI或PTCA术中使用替罗非班是安全有效的[1]，对血小板膜糖蛋白GP IIb/IIIa受体的阻滞是可逆的，一旦出现不良反应，可立即停药。 分泌：活化的血小板会分泌两种颗粒，α颗粒和致密颗粒，α颗粒包括vWF、PDGF等，致密颗粒包括ADP、ATP等。 P2Y12ADP受体的拮抗剂 致密颗粒中，ADP和血管表面的P2Y1和P2Y12两种受体结合，可以招募更多的血小板。常用的抗血小板药氯吡格雷为选择性的P2Y12ADP受体的拮抗剂。 Step 2 凝血级联反应 凝血反应的终产物纤维蛋白和血小板交联，形成强有力的血栓附着在内皮损伤处，凝血反应及药物靶点如图所示： 简单总结如下： 维生素K拮抗剂 华法林，抑制维生素K依赖的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子生成 Ⅷ因子抑制剂 TB-402是人源的IgG4单克隆抗体，可部分抑制Ⅷ因子活性。特点是半衰期长（约3周），单次给药后抗凝效果可持续较长时间，可用于术后预防静脉血栓。目前处于II期临床试验中[2]。 抗凝药： 肝素 依赖抗凝血酶III（ATIII）的凝血酶抑制剂，抗凝作用迅速。在凝血瀑布反应中最终生成的凝血酶作为唯一游离的促凝酶，能被ATIII-肝素复合物优先中和，而其他的活性凝血因子与磷脂抗体结合着，仅轻度被抑制，口服不吸收。 正常人血浆肝素半衰期1-2小时，肝硬化患者肝素半衰期延长，其抗栓剂量宜根据APTT时间调整。 低分子肝素LMWHs 属于ATIII依赖性凝血酶抑制剂，其抗凝作用依赖于分子中的戊糖序列，LMWHs和UFH都是凝血酶或FXa等凝血因子的快速抑制剂，但是LMWHs对FXa的抑制作用比对IIa大，抗FXa作用的准确意义是抑制凝血活酶的活性，即抑制凝血酶原转化为凝血酶，对APTT影响小，实际应用常不需监测。 因LMWHs主要经肾脏清除，在过度肥胖、妊娠期妇女或肾功能不全者可将FXa活性作为监测指标。 Fondaparinux（磺达肝癸钠） 根据肝素与ATIII特异性结合序列而人工合成的戊多糖，为活化因子X选择性抑制剂，可特异而快速的与血浆中的抗凝血酶III结合，导致后者的构象改变，从而使其与FXa的亲和力大大提高。 磺达肝癸钠与引起肝素相关的血小板减少（Heparin-induced thrombocytopenia, HIT）的抗体无交叉反应，因此不会导致HIT发生。 口服的直接Xa抑制剂 包括Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班）、Edoxaban（依度沙班），可预防术后深静脉血栓。 直接凝血酶抑制剂 Argatroban（阿加曲班）：是可逆性的直接凝血酶抑制剂，是合成的精氨酸小分子衍生物。其结构与肝素无同源性，与肝素无交叉反应，静脉给药。 Dabigatran etexilate（达比加群酯）：口服的直接凝血酶抑制剂，该药自身并无抗凝活性，口服吸收后可在酯酶的作用下转化为活性代谢产物达比加群。超过80%的达比加群以原型方式经肾脏清除，肾功能衰竭患者禁用。无肝脏毒性，较少出现药物和食品交叉反应，不需要实验室监测。 Step 3 抗凝血酶系统激活，终止血栓形成 抗凝血酶（antithrombin，AT）/抗凝血酶III 有肝素结合位点，可以和外源或内源的肝素结合，将灭活凝血酶的过程加速1000~4000倍。 组织因子途径抑制剂 组织因子途径抑制剂（tissue factor pathway inhibitor , TFPI）主要作用于凝血的起始步骤，抑制X因子，但TFPI在循环血液中浓度低（远没有AT高）。静脉输注肝素或LMWHs可以促进内皮细胞释放大量的TFPI，增加肝素/LMWHs的抗凝药效。 血栓调节蛋白TM Protein C pathway。血栓形成过程中，凝血酶会和血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）结合，TM会激活蛋白C、蛋白S系统，停止活化血小板并促进纤溶。 目前TM也成为新型抗凝药的靶点，针对TM的细胞外结构域的重组类似物ART-123正在临床试验中[5]。 Step 4 纤溶系统激活，分解纤维蛋白 纤溶酶原活化物能催化纤溶酶原的活化，如重组的组织型纤溶酶原活化物（r-tPA）可用于溶栓治疗。 各型抗凝药的特点及解救 说了这么多的抗凝药，还需提及它们一个非常重要的副作用——出血，对于抗凝药来说，解救剂和监测方法非常重要，将上述抗凝药的特点及解救总结如下[6]： 本文所有图片均来自正版图库 参考文献： 1.Liu Y et all. Efficacy and safety of different doses of tirofiban combined withticagrelor on diabetic patients with AMI receiving in emergency percutaneouscoronary intervention (PCI).Int J Clin Exp Med. 2015 Jul 15;8(7):11360-9. 2.Verhamme P, Tangelder M, Verhaeghe R, et al. Single intravenous administrationof TB-402 for the prophylaxis of venous thromboembolism after total kneereplacement: a dose-escalating, randomized, controlled trial. J Thromb Haemost2011; 9:664 3.http://www./downloads/Angiomax_US_PI_June_2013.pdf 4.WunderinkRG, et al. Recombinant tissue factor pathway inhibitor in severecommunity-acquired pneumonia：a randomized trial. Am JRespir Crit Care Med.2011;183(6):788-824. 5.Carnemolla R, Patel KR, Zaitsev S, et al. Quantitative analysis ofthrombomodulin-mediated conversion of protein C to APC: translation from invitro to in vivo. J Immunol Methods 2012; 384:21. 6.Hunt B.J.N. Bleeding and coagulopathies in critical care. N Engl J Med 2014;370:847-859 7.http://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2015/761025lbl.pdf (Accessed on October19, 2015). 作者：长春半夏 |
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