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支气管热成形术:只看这一篇就够了

2016-05-06  orchard20...

美国密西西比大学医学院 Wilhelm 医学博士等发表综述,详细介绍了支气管热成形术(BT)的工作原理、相关临床试验和疗效。文章发表在近期出版的 Ann Allergy Asthma Immunol 上。

研究背景

哮喘正成为全球最常见慢性病之一,在美国就有超过 2500 万哮喘患者。重症和难治性哮喘患者死亡率和发病率较高,产生巨大医疗费用。欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)指南中将重症哮喘定义为:需使用大剂量吸入激素(ICS)、两种或两种以上哮喘控制药物和 / 或全身激素的哮喘。

美国重症哮喘的患病率约为 5%  ~ 10%。美国每年哮喘相关医疗费用约为 560 亿美元,其中 80% 与重症哮喘相关。大多数重症哮喘费用是源于急诊就诊和住院治疗。一个发表于 2012 年、评估了超过 4700 名哮喘患者、为期 3 年的研究指出:尽管严格按照指南进行治疗,哮喘的医疗费用仍然居高不下(治疗并未包括奥马珠单抗)。

很多因素都会导致哮喘症状控制不理想,包括:吸入器使用错误、持续环境暴露和合并症(如:心理因素、鼻窦炎、声带功能障碍、肥胖、胃食管反流病、吸烟和吸烟相关疾病)。重症哮喘会显著影响哮喘患者生活质量,占用大量健康资源;因此可考虑对重症哮喘患者实行新的治疗方案,如:BT。

支气管热成形术的作用

BT 是一种非药物性治疗方案,可用于治疗重症、难控制性哮喘。2010 年,美国食品药品管理局(FDA)批准同意将 BT 用于年满 18 岁、传统药物方法治疗不理想的哮喘患者中。2014 年 5 月,全球哮喘倡议(GINA)指出,BT 可用于治疗特定、难控制性哮喘患者(B 级证据)。

2014 年起,国际 ERS/ATS 指南也推荐将 BT 应用成人重症哮喘的治疗。指南同时指出,需进一步研究评估适合 BT 治疗的哮喘表型,BT 治疗的长期获益情况、安全性及可能的影响。

美国过敏、哮喘和免疫学会建议:对于部分经积极药物治疗后,仍表现为重症、持续性哮喘发作的患者(如:频繁出现急性加重、急诊就诊和住院治疗),可给予 BT 治疗,同时将相关费用纳入医保范围内。

支气管热成形术的实施方法

传统哮喘治疗主要作用于抗炎靶点,BT 则是通过热能直接作用于负责气道收缩的气道平滑肌。慢性重症哮喘患者,气道平滑肌细胞往往出现肥大和增生,继而导致血管生成和细胞外基质形成,最终导致气道狭窄和气道阻力增加。上述病理生理机制为 BT 治疗提供了理论基础。

人类首次 BT 治疗是在肺癌患者(无哮喘)中进行。Miller 等通过手术切除的肺段证实,BT 可在组织学上减少气道肌肉体积。BT 通过 Alair 支气管热成形术系统进行,该系统由一个套入支气管镜的射频导管所构成。射频导管可通过释放热能(最大 120J,直径 3 ~ 10 mm)至气道发挥作用。

气道热成型术分为 3 个治疗期,每期治疗肺部不同区域(首先为右肺下叶,其次为左肺下叶,最后为两上叶),每期治疗间隔 3 周,每次治疗持续 30 ~ 45 分钟。一般不用于右中叶治疗,因为理论上有进展为右中叶综合征的风险。

BT 治疗时应包括所有可视范围内气道,每次热能释放作用范围约为 5 mm,从远端向近端气道移动。该方法可用于主支气管远端和直径 ≥ 3 mm 的所有可到达气道。每期治疗一般需包括 30 ~ 70 次热能传导。应确保所有区域均被覆盖,因为未完全覆盖则意味着治疗失败。

治疗时可给予中度镇静或全麻支持。BT 后,患者应给予β2 受体激动剂;应同时密切监测生命体征,直到使用支气管扩张剂后第一秒用力呼气量(FEV1)达到术前的 80%。术后 24 ~ 72 小时,很多患者呼吸道症状会增多,但一般在一周内均可恢复正常。

支气管热成形术是怎么发挥作用的

目前尚未明确是如何从 BT 治疗中获益。有数个机制可能牵涉其中。重症哮喘患者的气道平滑肌增生继发于细胞肥大和增生,继而出现气道高反应性增加,最终导致永久性气流受限;这一病理生理学机制提示:通过减少气道平滑肌体积可能可使哮喘患者获益。

一个针对重症哮喘患者的研究发现,相较 BT 前,BT 后平均气道平滑肌体积减少 20.25% ~ 7.28%,即使在在没有行 BT 的右中叶气道平滑肌体积也有所下降。这个研究说明,BT 可有效降低气道平滑肌体积。但是研究并未同时证实,随着气道平滑肌体积的减少,气道高反应性也随之下降。

BT 的另一个可能机制是可改变气道平滑肌的收缩作用。在牛的动物试验中发现,不同温度下(类似于 BT),气道平滑肌收缩属性有所改变。研究证实,当温度超过 55 摄氏度时,乙酰胆碱介导的平滑肌收缩可被抑制,β2 受体激动剂的松弛效应则不受影响。目前该效应只在动物试验中被证实,尚未在人体试验中进行。但是没有理由认为,牛和人气道平滑肌在温度敏感性上存在差异。

此外,BT 可能通过改变呼吸道上皮影响气道平滑肌细胞炎症介质的释放。这一机制从未在人体试验中进行评估。需进一步研究明确 BT 机制,这有助于明确适合进行 BT、最能从 BT 中获益的哮喘表型。

5 年随访

RISA 和 AIR-2 研究评估了 BT 术后 5 年的长期安全性数据。RISA 研究成功随访了 15 名受试者中的 14 名。相比 BT 术前,BT 术后呼吸道不良反应有所下降,术后第 2 年到第 5 年分别为 1.4、2.4、1.7 和 2.4 次 / 年。相比治疗前,BT 术后住院率和急诊就诊率也有所下降(术后 1 ~ 5 年)。

术后 5 年的胸片随访显示无明显改变;相较 BT 术前,术后 1 年平均支气管扩张剂使用前后 FEV1 百分比预测值无明显改变。术后 5 年的支气管扩张剂反应也无明显改变。

AIR-2 研究成功随访了 190 名受试者中的 162 名。相比术前的 51.6%,BT 术后 1 ~ 5 年的重症急性加重发生率为 21% ~ 30%。类似的,相比 BT 术前,术后第 5 年重症急性加重发生率下降了 48%。季节性过敏性疾病的存在与否不会影响哮喘重症急性加重的发生。

相比 BT 术前,术后第 5 年急诊就诊率下降 78%。相比 BT 术后第 1 年,术后 2 ~ 5 年的呼吸道不良事件和呼吸道相关住院率没有改变。BT 术后 5 年,无气胸、机械通气插管、心律失常或死亡发生。BT 术后 1 ~ 5 年,支气管扩张剂使用前 FEV1 值保持稳定。

平均每日 ICS 使用剂量下降 17%,支气管扩张剂使用下降 12%,ICS + 支气管扩张剂使用下降 9%,7% 的受试者不再使用任何哮喘维持药物。BT 术后 5 年,共有 93 名患者行高分辨 CT(HRCT)检查。相较基线水平,82% 无改变或改善。

3 名受试者(3%)有新发或扩大的支气管扩张,1 名受试者原有支扩较前加重,1 名受试者在 2 个肺叶出现轻度支气管扩张(包括未进行 BT 治疗的右中叶),1 名受试者出现新发支气管扩张。无支气管狭窄、闭塞性细支气管炎或新发肺气肿。

哪些患者适合进行支气管热成形术治疗

目前尚不清楚什么类型的哮喘患者适合接受 BT 治疗。BT 有效性研究评估了不同严重程度的哮喘(轻度到重度)。此外,也不清楚难控制性哮喘的确切构成(除了药物治疗之外)。

举例来说,可以仅通过 ACQ 或 AQLQ 这些问卷来判断哪些是难控制性哮喘吗?哮喘发生频率、急性加重、急诊就诊情况等能否提示哮喘控制情况?哪类患者适合接受 BT 治疗?需进一步研究来明确 BT 在难治性哮喘中的应用。

此外也不清楚,哪种表型哮喘最能从 BT 治疗中获益。相比无嗜酸性粒细胞哮喘,嗜酸性粒细胞哮喘患者 FEV1 水平、FEV1/ 用力肺活量(FVC)比值较低,支气管反应性较高。合并全身和支气管嗜酸性炎症哮喘患者哮喘控制和生活质量较差、气道反应性较高、急性加重发生率较高。

有学者认为,BT 治疗可能对于合并嗜酸性炎症和显著气道高反应性患者或平滑肌收缩在疾病中起主导地位的患者作用最大。到目前为止,尚无数据能支持这一观点,因为相关临床研究并未评估气道高反应性及嗜酸性炎症情况(如:痰或外周血嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮)。

BT 治疗可能对于由辅助性 2 型 T 细胞介导的哮喘有所帮助,因为这类患者对于生物制剂治疗无效。需进一步研究明确可从 BT 治疗获益的哮喘表型。GINA2014 指南指出,BT 应作为在使用了推荐治疗方案后重症哮喘控制仍不理想的成人哮喘患者的第 5 级治疗(B 级证据)。这与奥马珠单抗(A 级证据)和噻托溴铵(B 级证据)治疗级别相同。指南中并未提及这些治疗方案的具体顺序。

成本效益

鉴于 BT 昂贵的设备费用和不能进入医保范围,所以很多地方不能开展 BT 治疗。BT 成本效益分析资料较为有限。一个基于模型的分析比较了重症持续性哮喘患者标准治疗和标准治疗 + BT 治疗的成本效益分析。对每个治疗组,研究人员预计了其 5 年花费,包括了质量校正寿命(整合了时间及质量)。

研究评估了门诊就诊、急诊就诊、住院和所有控制药物的费用。与哮喘标准治疗相比,BT 治疗的成本效益为 5495 美元 / 质量校正寿命年,这提示对于症状控制不理想、重症持续性哮喘患者,BT 是一种经济合算的治疗方法。

一个类似的、为期 5 年、对中重度持续性哮喘患者使用奥马珠单抗治疗的成本效益分析发现,与哮喘标准治疗相比,奥马珠单抗(联合哮喘标准治疗)的成本效益为 278200 美元 / 质量校正寿命年。

支气管热成形术前需考虑的几点

(1)选择合适的患者

使用 BT 治疗必然存在禁忌证。这些禁忌症包括:年龄小于 18 岁,使用内置除颤器、起搏器或其他植入设备、对支气管镜检查药物过敏(如:利多卡因、阿托品和地西泮)、既往接受过 BT 治疗。

若患者有呼吸道感染、哮喘急性加重、过去 14 天内口服激素剂量改变、已知凝血功能障碍、无法停止抗凝药物(如:抗凝剂、抗血小板药物和非甾体类药物),则应延期行 BT。肺功能严重程度不影响 BT 进行。

应在术前详细告知患者 BT 治疗相关风险和获益,因为肺功能较差患者更可能在支气管镜检查后出现并发症。目前对于是否应将肺功能水平作为 BT 实行判断标准仍存有争议。目前指南只是指出,BT 可用于积极哮喘治疗后症状控制不理想的哮喘患者;但是这类患者往往肺功能较差。

BT 相关临床研究已在不同严重程度的哮喘患者中进行。这些研究的共同点是:受试者哮喘控制不理性,有证据提示存在气道梗阻。但是不同研究中哮喘维持药物的准确剂量、FEV1 水平和气道高反应性情况却不尽相同。这些临床研究中的不同点可能使得判断哪些患者适合接受 BT 变得困难。有学者建议,在 BT 治疗前,应严格遵循指南建议(如:GINA),使药物治疗尽量达到最大化。

AIR-2 研究除外了一年中住院 3 次以上、接受 4 次口服激素疗程以上以及频繁使用短效支气管扩张剂( > 4 喷 / 天)的患者。目前尚不清楚对上述除外患者使用 BT 治疗的疗效,虽然上述患者非常可能可以从 BT 治疗中获益。目前,合并下列疾病患者不能接受 BT 治疗,包括:慢性阻塞性肺部疾病、反复呼吸道感染、支气管扩张或任何无法控制的呼吸道疾病。

当考虑行 BT 治疗时,判断气道梗阻的主要部位也尤为重要。BT 治疗对于中心气道梗阻患者有效,如:哮喘。这不同于外周气道梗阻的慢性阻塞性肺部疾病和毛细支气管炎。慢性阻塞性肺部疾病典型表现为外周、小气道和肺泡累及。

值得注意的是,BT 不能达到上述气道。HRCT 有助于明确肺部实质性病变和小气道病变。这有助于发现那些不能从 BT 治疗中获益的患者。相比大气道病变患者,小气道病变患者不太可能出现 AQLQ 评分的改善。

另一个不确定因素是:什么时候考虑行 BT 治疗,什么时候考虑行生物疗法,如:奥马珠单抗。GINA 指南将 BT 和奥马珠单抗作为哮喘的第 5 级治疗。但是指南中对 BT 和奥马珠单抗治疗的具体时间并未进行划分。

ERS/ATS 指南指出,重症过敏性哮喘患者可考虑行奥马珠单抗治疗。指南建议,对于年龄 > 6 岁、明确诊断为 IgE 依赖性重症过敏性哮喘、血清 IgE 水平在 30 ~ 700IU/mL、经积极治疗后哮喘症状控制不理想的患者,可考虑给予奥马珠单抗治疗。

指南同时强调,若患者经 4 个月奥马珠单抗治疗后症状改善不明显,则继续治疗的意义不大。ERS/ATS 指南中也提及了最近正在试验阶段的生物疗法,如:抗白介素 -5 和抗白介素 -13 抗体;但是这些生物疗法尚在试验阶段。这些生物疗法可能可在未来重症哮喘的治疗中发挥作用。

(2)不良反应

BT 治疗并发症很少,且往往是轻度,一般不需要任何侵入性治疗,如:机械通气、插管和胸腔闭式引流。BT 相关临床试验也未有上述并发症报道。

BT 相关临床试验中的不良反应包括:BT 治疗后基础呼吸道症状的加重(呼吸困难、喘息和咳嗽的加重)、上呼吸道感染、痰液颜色改变和支气管刺激症状。而上述这些不良反应均可继发于常规纤维支气管镜检查之后。

纤维支气管镜检查相关风险是 BT 治疗中需重点关注的一个问题。BT 治疗中镇静剂的使用会引发一系列并发症,包括:镇静过程本身、过度镇静、治疗水平镇静引起的特异性反应等。BT 过程中镇静不充分会导致过度运动和咳嗽的发生,这会增加纤维支气管镜操作的难度。

镇静不恰当会导致谵妄和疼痛发生。大多数镇静药物有心肌抑制和 / 或血管扩张的作用,会使血压下降。镇静剂也有呼吸抑制的作用。镇静剂的使用会导致血流动力学不稳定和 / 或呼吸抑制(呼吸暂停),特别当多种镇静药物同时使用产生叠加效应时。即使使用恰当,患者也可发生药物相关的过敏反应、肌强直或喉痉挛。

纤维支气管镜检查本身也有风险。虽然纤维支气管镜检查相对安全且耐受良好;但和所有检查一样,纤支镜也会产生并发症。有时纤支镜会导致气道并发症的出现,如:气道阻力增加和阻塞性气道疾病的急性加重。BT 临床试验中,患者在 BT 治疗后确实会出现哮喘症状的增加,但是没有气道阻力增加不良事件报道。这很可能是因为,重症哮喘患者只会导致特定并发症风险增加。

此外,纤支镜检查会导致鼻出血、咯血、感染和气胸风险增加。主要并发症(如:出血、呼吸抑制和气胸)的发生率小于 1%。纤支镜死亡率极低,据报道在 0% ~ 0.04% 之间。有学者认为,BT 治疗会产生以限制性改变为主的肺间质病变。但不同临床研究中随访的影像学(胸片和 HRCT)和肺功能检查均未提示有上述病变出现。AIR-2 和 RISA 临床研究中的 FEV1 值在 5 年随访中均保持稳定。

这些研究中没有提及其他肺功能的相关数据,如:肺总量。鉴于 BT 治疗局限于中央气道,不在肺实质或肺泡单位中进行;因此 BT 一般不会导致限制性肺部病变的发生。限制性肺部病变往往是由于肺间质浸润性改变、神经肌肉病变、胸廓畸形和慢性胸膜病变所致。BT 治疗也不会导致间质性肺病的发生,因为 BT 治疗靶向气道直径至少为 3 mm,基本以中央大气道为主。

结论

重症、难控制性哮喘会产生巨大医疗费用,对患者生活质量造成重大影响。但是很多哮喘患者即使在最大程度积极药物治疗的情况下(包括口服激素),哮喘症状控制仍不理想。BT 治疗正被大众广泛接受,成为重症难控制性哮喘患者的一种安全治疗方式。

目前相关临床研究提示,BT 治疗可改善哮喘患者生活质量,降低整体医疗费用。需进一步研究明确最适合进行 BT 治疗的哮喘表型。

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