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审稿：江苏省中西医结合医院副院长 刘超 教授 来源：中国糖医 （医学界内分泌频道转载本文已获得授权） 二甲双胍具有良好的单药、联合治疗的疗效和安全性证据，以及良好的卫生经济学效益证据。无论对于血糖控制还是糖尿病心血管并发症的预防，均在临床中得到了明确的证实。 二甲双胍自1957年问世以来，已经在国际上使用了近60年，在我国也已有近20年的使用经验。二甲双胍在各种2型糖尿病防治指南中，都处在一线用药的王牌地位，且随着大型研究结果的陆续出炉，二甲双胍的适用范围被进一步扩大，它已经被认可在10岁以上糖尿病儿童中使用，美国的糖尿病学会（ADA）已允许其用于妊娠期高血糖患者，在孕期的安全性级别等同于胰岛素。 2014年我国《二甲双胍临床应用专家共识》发布，规范了其使用方法及药物搭配，并对特殊人群提出了更准确的使用要求。在上篇文章中，我们对二甲双胍除降糖以外的神奇功能，包括改善肠道菌群、降低血脂、降低心血管危险因素，及在肥胖儿童和肥胖妊娠非糖尿病女性中的应用等进行了报道（阅读上文可点击文末“阅读原文”按钮进行阅览），但二甲双胍带来的惊喜远不止这些。近年来，大量研究发现，二甲双胍还有抗衰老和抗癌的“特异功能”： 二甲双胍抗衰老的神奇作用 1.二甲双胍可延长2型糖尿病患者的寿命，甚至长于非糖尿病患者 一项纳入18万人的大规模研究发现，长期服用二甲双胍的2型糖尿病患者的平均寿命可能高于非糖尿病患者，且二甲双胍对非糖尿病患者的健康也有益处。 研究人员对服用二甲双胍和磺脲类药物的2型糖尿病患者的生存情况进行了研究，并将这些患者的预期寿命与匹配的非糖尿病患者进行对比，3组人群在年龄、性别、是否吸烟及其他临床状态等指标上均匹配。结果发现，与非糖尿病患者比较，服用二甲双胍的糖尿病患者个体生存质量得到了明显改善，且预期寿命更高；服用磺脲类药物的个体生存质量却有所降低，其预期寿命亦降低。 该研究领导者克莱格·柯里教授表示：“二甲双胍具有抗癌作用，也可帮助人们抵御心血管疾病的侵扰，还能够降低糖尿病高风险人群的发病率，降低风险效果可达1/3。” 来源：Diabetes Obes Metab, 2014, 16(11):1165-1173. 2.二甲双胍强壮健康细胞，延长细胞寿命 一项来自比利时的研究发现，二甲双胍通过促进细胞中毒性氧分子的释放，从而增加细胞的坚固性及寿命，最终可以缓解机体老化，并延长个体寿命。 通过在秀丽隐杆线虫中关于二甲双胍抗衰老机制的研究发现，随着秀丽隐杆线虫机体的衰老，其个体会慢慢变小，全身褶皱，最后运动能力慢慢降低，但采用二甲双胍干预过的线虫身体尺寸的变小速度和起皱速度明显下降，不仅可减缓衰老速度，而且可以重新恢复至健康的状态。 研究者表示，随着细胞中释放的有害活性氧分子量的减少，会对细胞带来长久的有益影响。在活性氧对细胞产生毒害之前，细胞通常会有效利用活性氧颗粒，而二甲双胍往往可以导致细胞中有害活性氧略微增加，使得细胞变得更加强壮，且延长健康细胞的寿命。 来源：Proc NatlAcadSci USA,2014,111(24): E2501-E2509. 3.二甲双胍或成抗衰老药物 来自伦敦大学学院的研究人员将线虫与大肠杆菌共培养，并检测了二甲双胍对于这些线虫的影响，结果发现，只有当共培养的大肠杆菌对药物敏感时，应用二甲双胍处理的线虫才会更长寿。 整个研究中，采用二甲双胍处理的时间共为6天，约为线虫正常寿命的1/3，其或是通过改变生存在线虫体内细菌的新陈代谢，转而限制线虫宿主获取营养物发挥作用，从而获得了与限制饮食相似的效应。 来源：Cell,2013,153(1):228-239. 4.二甲双胍可促进小鼠的健康，延长其寿命 一项发表于《Nature Communications》的研究显示，在中年时定时给予小剂量的二甲双胍，可促进小鼠的健康，延长其寿命，然而更大剂量的二甲双胍则会缩短它们的寿命。 该研究小组分别对0.1%和1.0%两种剂量进行测试，结果表明，相较没有服用二甲双胍组，服用0.1%剂量组生存期延长约6%，但服用1.0%剂量组寿命平均缩短了超过14%，后者可能是由于肾功能衰竭所导致的，而服用0.1%剂量组似乎没有对肾脏造成任何影响。 研究表明，二甲双胍似乎促进了小鼠利用脂肪生成能量的效率，随着小鼠年龄增长，二甲双胍还帮助机体维持体重，这一特征与生存期延长有关。二甲双胍还预防了代谢综合征的发生，并似乎在小鼠体内发挥出抗氧化效应。 该研究领导者Rafael de Cabo表示：“衰老是代谢综合征和糖尿病背后的一个驱动力。鉴于临床证实二甲双胍能减轻这些疾病的症状，减少患癌风险，我们认为它可能是一个很好的候选药物，可以用来研究其对于健康及寿命的更广泛影响。” 来源：Nat Commun,2013,4:2192. 5.二甲双胍抗衰老临床试验或启动 美国纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家Nir Barzilai教授准备向FDA提交申请，希望开展临床试验研究二甲双胍抗衰老的效果。FDA对这一提议表示欢迎，认为这一思路值得考虑。 该研究对象将主要包括癌症、心脏病和认知功能障碍的患者，且需未合并2型糖尿病，因为糖尿病患者可能本来就可以服用这种药物，即使有效也说明不了问题。此项目计划连续5年跟踪3000名70岁以上的老人。目前，主要的障碍是缺乏资金，其经费需要5000万美元。 华盛顿大学的Matt Kaeberlein认为，Barzilai的研究计划是合理的。虽然动物实验中发现，其他药物的抗衰老效应更强，但是二甲双胍长期的临床应用历史是重要的基础。如果获批，这将是首个抗衰老药物在人类中的临床试验。 来源：英国《每日邮报》网站 二甲双胍抗癌的神奇作用 1.二甲双胍的抗癌作用 日本冈山大学免疫学系的研究人员在《美国国家科学院院刊》发表的研究证明，二甲双胍通过增加肿瘤CD8+浸润淋巴细胞（TILs）数量，阻止CD8+TILs因凋亡而减少，表现出抗癌效应。 TILs是一种特殊的肿瘤攻击性免疫细胞，这种细胞能直接攻击肿瘤细胞，数量与患者生存率密切相关，数量多能避免免疫反应导致的凋亡，这可能是二甲双胍抗癌的细胞学基础。 这一研究提示，二甲双胍配合各种抗癌症免疫治疗或许能产生意外的效果。 来源：Proc NatlAcadSci USA,2015,112(6):1809-1814. 2.“神药”二甲双胍抑制胰腺癌进展 来自麻省总医院的研究人员发现了糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌进展的新机制。 在该项研究中，首先，研究人员发现对于服用二甲双胍进行治疗的超重或肥胖患者来说，其肿瘤样本中一种细胞外基质成分——透明质酸的含量比未服用二甲双胍的患者少30%。在胰腺癌肥胖小鼠模型中，二甲双胍治疗也能够降低透明质酸和1型胶原的表达，同时激活的胰腺星状细胞（PSC）也更少。研究人员利用培养的细胞进行研究发现，二甲双胍能够抑制PSC用于合成透明质酸和1型胶原的信号通路，同时还会阻止肿瘤相关巨噬细胞的募集。 研究人员表示，深入理解二甲双胍抑制癌症进展的机制能够帮助发现潜在生物学标记物，帮助癌症患者更好地选择药物。 来源：PLoS One, 2015, 10(12): e0141392. 3.二甲双胍抑制食道癌机制已探明 汕头大学医学院教授张灏带领的课题组发现了抗糖尿病药物二甲双胍对人类食道癌的作用机制，并进行了临床前研究。 课题组在分子、细胞、整体（动物模型）和患者标本等多个水平详细阐述了相关的科学问题。结果发现，二甲双胍可选择性地抑制食道鳞状细胞癌细胞的生长，除能诱导凋亡性细胞死亡和抑制细胞增殖外，还能诱发自噬。而通过药物或基因水平抑制自噬，可使肿瘤细胞对二甲双胍诱导的凋亡性死亡更加敏感。 二甲双胍治疗使Stat3通路特别是Stat3-Bcl2-Beclin1网络信号通路失活，促进细胞凋亡和自噬之间的串扰，形成了二甲双胍对肿瘤的生长抑制。 来源：Cell Death Dis, 2014, 5: e1088. 4.二甲双胍对肝癌有抑制作用 中国工程院院士王红阳教授带领第二军医大学、上海交通大学医学院等科研人员研究发现，二甲双胍对肝癌具有抑制作用。相关研究论文以封面文章的形式发表于国际肿瘤学领域刊物《临床癌症研究》杂志上。 该研究对273例肝癌患者的样本分析发现，肝癌细胞中蛋白激酶（AMPK）的活性降低，且低水平AMPK活性与患者预后差相关。二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK，抑制细胞增殖，降低其体内成瘤能力。科研人员解析了这一作用的分子机制，即二甲双胍通过激活AMPK发挥抑制转录因子NF-KB信号通路活性的作用。 该研究揭示，二甲双胍在治疗肝细胞癌方面具有极大的潜力。 来源：Clin Cancer Res, 2013, 19(19): 5372-5380. |
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