神经内科随笔（46）--对药物的反思：药物和勾勒姆

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尽管所有的医学科学都致力于新药和新疗法的开发，在很多情况下假冒药却与诊断效果一样好，这点是令人尴尬的。----哈里.柯林斯

药物是神经科医生手里的重要武器，但它的力量到底有多大？在病人病情的改善当中发挥了多少作用？实际上是值得探讨的！在犹太神话中有一种怪物，叫做勾勒姆，它是用黏土和水以及符咒造出的人形动物，它强而有力，遵从命令，为主人工作，并且保护主人免受敌人的威胁，但它也是笨拙和危险的，失去控制的勾勒姆也许会以它巨大的力量摧毁自己的主人，它既不了解自己多么有力，也不知道自己有多么无知。

药物就好比人类创造出来的勾勒姆，徘徊在有用和危险之间，毁誉参半。这也使得药物的使用者---医生本身，对自己的能力产生了模糊的判断，是以救世者自居，还是冷静地承认医学的局限性。

药物的“疗效”是足以让医生沉醉的要素，但要评判一个药物的治疗作用，实际上是非常困难的事，此间需要排除人体自我修复（病情的自限性）、假安慰剂效应和真安慰剂效应，这些都是导致病人最终疗效的“顺风车”，即使没有真正的药理作用（比如一些不痛不痒的药物），只要搭上上述任何一趟顺风车，可能都会让我们认为药物有效。

人体对各种病理性损伤的自我修复是一个普遍规律，许多疾病都有自限性的特点，比如吉兰-巴雷综合征，一般3-4周后病情会自限并逐渐改善；多数脑梗死一般2-3天进展到高峰，以后逐渐改善恢复；单纯疱疹病毒性脑炎一般在1个月后稳定逐渐缓慢恢复。我们可以通过1例视神经脊髓炎谱系病的病情演变来再现这一规律！

患者，女性，46岁，以“胸部以下躯干伴双下肢麻木9天”就诊，未诉双下肢无力和大小便功能障碍，2012年曾有视物成双伴四肢麻木，未予特殊处理数周后自行恢复，体格检查：颅神经阴性，抬头肌力5，四肢肌力5，腱反射对称+++，栓侧Hoffmann征阳性，左上肢尺侧针刺觉减退，T2水平有痛觉减退平面，双下肢远端音叉振动觉减退。查颈椎MRI提示C6-T2髓内长节段病变（图A），血清AQP4抗体+++，临床诊断NMOSD成立！但患者不愿接受激素和免疫抑制剂治疗，本身也因为症状较轻，就予以解释安慰和门诊随访。半年后患者复查颈椎MRI，可见病灶明显消散（图B）。

可以设想一下，如果在此期间医生开具了某种药物，不管是激素还是安慰剂或中药，我们在观察终点就有可能错误地认为，药物干预对病人的病情有效。因此，当我们回过头来看，为何临床上很多病人发病后在当地治疗无效，而转入三甲医院后，在治疗方案未变的情况下病情却奇迹般好转？这可能是因为药物开始发挥疗效（药物起效也需要时间），但更重要的是因为疾病的自然病程（自限性）所致。

安慰剂效应是医学中的重大难题，有研究表明，20-70%的病人能够从安慰剂治疗中获益。在帕金森病患者服用普拉克索的双盲随机对照研究中，安慰剂服用组的平均UPDRS总分仍可下降12.2%，治疗组下降37.3%。在儿童偏头痛预防发作的研究中，服用安慰剂和治疗药物的患者均出现发作的频率和程度较基线减少，安慰剂组中有31.3%的月头痛发作频率减少50%以上，治疗组为60%。在一项难治性重症肌无力的治疗研究中，安慰剂组中有57%的QMG评分减少3分以上，伊库组单抗治疗组则为86%。通过一项拉莫三嗪治疗原发性全身强直阵挛发作的治疗研究可以发现，安慰剂组的平均发作百分比可以降低34.2%，而拉莫三嗪组可降低66.5%。

由此可见，安慰剂的效应不容忽略。从其产生的机制可分为真安慰剂效应和假安慰剂效应两类。假安慰剂效应被称之为“病人报告偏差”，即是药物并没有对病人产生实际的生理效应，只是病人相信服用了药物后，自己的病情理所应当就应该好转。

当然，如果病人期望药物能够改善他的健康状况，可能随后真的得到了改善，因为这种对药物的期待能够对通过生理上的改变对身体产生好的影响。已有研究表明，乐观的情绪会对免疫系统和内分泌系统产生明显的影响，如果病人因为服用安慰剂吃了一颗定心丸，其体内有可能通过神经内分泌和免疫的调节而使病情发生改善。

目前临床医学在评价新药疗效的过程中克服安慰剂效应的方法，是通过设计双盲随机对照试验来验证新药的疗效，但在实际的临床实践中，这一问题变得无比复杂。因为一粒药所产生的实际疗效，是其药理作用+药物本身的真安慰剂效应+假安慰剂效应+医生本身的安慰剂效应（专家开的药就是比小医生开的好）+执业机构本身所具有的安慰效应（三甲医院开的药就是比地段医院的好）等等。

总之，药物并没有药物说明书上说的那么简单，我们必须承认医学的局限性和对药物使用了解的不足，谨慎地评价药物的疗效和避免滥用。

 

参考文献

1.      PinterMM, Pogarell O, Oertel WH. Efficacy, safety, and tolerance of the non-ergolinedopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinson's disease:a double blind, placebo controlled, randomised, multicentre study. Journal of neurology, neurosurgery, andpsychiatry 1999; 66(4): 436-41.

2.      Ashrafi MR, Salehi S,Malamiri RA, et al. Efficacy and safety of cinnarizine in the prophylaxis ofmigraine in children: a double-blind placebo-controlled randomized trial. Pediatric neurology 2014; 51(4): 503-8.

3.      Howard JF, Jr., Barohn RJ,Cutter GR, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II studyof eculizumab in patients with refractory generalized myasthenia gravis. Muscle & nerve 2013; 48(1): 76-84.

4.      Biton V, Sackellares JC,Vuong A, Hammer AE, Barrett PS, Messenheimer JA. Double-blind,placebo-controlled study of lamotrigine in primary generalized tonic-clonicseizures. Neurology 2005; 65(11): 1737-43.