|
美国印第安纳州普渡大学的Yong Gu Lee（BS）解释道：“T细胞是免疫系统用于杀死癌细胞的主要武器。许多实验室开发了可更有效识别和杀死癌细胞的基因工程T细胞，然而这些CAR T细胞技术有很多局限性。” 现有技术制备的CAR-T细胞仅靶向作用于肿瘤细胞中存在的一种蛋白。新型基因工程CAR-T细胞需针对表达不同靶蛋白的各种癌细胞。工程T细胞具有很高的细胞毒性，并且采用当前技术，无法在消除肿瘤细胞时将工程T细胞灭活。存在于癌细胞上的靶蛋白通常也见于正常细胞，因此CAR-T细胞可引起非靶向毒性，从而产生严重的副作用。 为了克服上述局限性，Lee和同事利用小的有机分子构建了一种衔接分子，并且在一端附加黄色染料异硫氰酸荧光素（FITC）。他们在衔接分子的另一端加上一个可连接特异肿瘤蛋白的配体。该配体可被设计用于靶向多种肿瘤蛋白，如叶酸盐受体（存在于约三分之一的人类癌症细胞中）和前列腺特异性膜抗原（存在于前列腺肿瘤中）。 Lee及其团队基于已有技术构建了第二代CAR-T细胞，并将抗FITC抗体片段整合至CD137和CD3ζ链的胞内区，使其能连接衔接分子的FITC端。 当患者接受CAR-T细胞和衔接分子时，衔接分子的FITC端可连接CAR-T细胞，配体连接段可连接肿瘤细胞。 由衔接分子而非CAR-T细胞本身识别肿瘤细胞，因此仅仅通过给予正确的抗原匹配的衔接分子鸡尾酒，同一个CAR-T细胞可靶向作用于表达不重叠（正交）的肿瘤特异性抗原之多种不同的肿瘤细胞。衔接分子在血循环中的存活时间不超过20分钟，因此有可能控制杀死肿瘤细胞和细胞因子释放的速率和程度，从而避免严重不良反应，如肿瘤溶解综合征和/或细胞因子风暴。 Lee总结道：“我们的新型CAR-T细胞设计可更敏感地控制肿瘤溶解和细胞因子释放速率，使得内科医生能在癌症从体内消除的第一时间永久性终止细胞杀死程序，避免持续对健康细胞产生非靶向毒性。” 而且，通过调节衔接分子肿瘤连接段的亲和力，有可能促使CAR-T细胞只与表达高水平蛋白的细胞结合，如肿瘤细胞，而不与表达低水平蛋白的细胞结合，如正常细胞。 普渡大学药物发现中心主任Philip S. Low博士（PhD）表示：“这项技术为整合基于细胞的免疫治疗性‘活性药物’和有机合成的无活性小分子衔接分子提供了一个通用平台。该技术有可能将CAR-T细胞免疫疗法延伸至现有领域之外。” 延伸阅读：CAR-T的局限性 2010年4月30日，美国FDA批准了首个前列腺癌免疫细胞治疗Provenge，该疗法由Dendreon公司开发，是肿瘤生物治疗领域的里程碑事件。目前在癌症细胞治疗领域，CAR-T疗法无疑是真正的明星，从制药巨头到新兴公司，纷纷把目光投向了CAR-T疗法。2014年12月，FDA最近宣布授予诺华公司开发的CAR-T癌症疗法CTL019突破性药物认证。 虽然CAR-T疗法这样受欢迎，但是其实它也有局限性。CAR-T疗法对白血病、淋巴瘤有很好的效果，但对实体瘤治疗效果并不好，这也是我们需要着手解决的问题。 声明：本文内容转载自爱唯医学网，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。
|
|
|
