【诊疗】β-内酰胺类与大环内酯类抗生素联合应用的合理性

本文来自儿科助手

β-内酰胺类与大环内酯类抗生素联合应用的合理性

联合用药的目的是发挥药物的协同作用而提高疗效，降低毒性反应和延迟、减少耐药性的发生。传统的药理学认为：快效抑菌剂的抗菌药物因可快速抑制细菌细胞内蛋白质合成，使细菌处于静止状态，至使作用于细菌繁殖期的细菌繁殖期杀菌剂抗菌药物作用减弱，而出现拮抗作用。对此，有学者提出了质疑，经大量实验研究及临床实践，证明两类药物联用无拮抗作用，并具有互补、协同功效，减少了单一用药产生的耐药性。

一、体外实验

1．铜绿假单胞菌

铜绿假单胞菌是引起临床各种感染和院内感染的最常见的病原菌之一，它对多种抗生素耐药，在临床分离的革兰阴性菌中所占比率最大。方向群等建立了铜绿假单胞菌的体外模型，从试验结果证明，红霉素可以有效抑制多糖蛋白复合物（GLX）合成。抗菌药物协同试验还证明，亚胺培南联合红霉素对铜绿假单胞菌生物被膜的作用。在红霉素作用下，相同浓度的亚胺培南可以抑制更多的铜绿假单胞菌。而红霉素本身对铜绿假单胞菌并无直接的抑菌活性而可以抑制GLX的合成，而是提高亚胺培南对生物被膜（BF）的渗透从而增强其对BF上的铜绿假单胞菌的抑菌活性。

2．肺炎克雷伯菌

肺炎克雷伯菌同样是人类呼吸道和肠道的条件致病菌。当人体抵抗力减低、手术或黏膜屏障受损时可侵入血循环、肠道外组织或器官而引起败血病、尿路感染、肺炎等。张克良等研究了阿奇霉素与头孢噻肟对30株临床分离肺炎克雷白杆菌的联合抗菌效应。实验结果表明，头孢噻肟与阿奇霉素体外联用后，两药的最低抑菌浓度（MIC）均有明显降低；累积抑菌率有较大提高；20％为协同作用，63％为相加作用，7％为拮抗作用。先后联用与同时应用其抗菌效应无显著性差异（P＞0.05）。

3．葡萄球菌

承晓京等研究了头孢噻肟与阿奇霉素联合用药对32株临床分离的金黄色葡萄球菌的体外抗菌效应。结果显示，联用后金黄色葡萄球菌MIC明显下降，抗菌作用明显增加。协同作用为12.5％，相加作用为68.75％，无关作用为18.75％，无拮抗作用。

二、临床治疗

1．社区获得性肺炎

近年来肺炎链球菌对青霉素类、头孢类和大环内酯类的耐药性持续上升，单用β-内酰胺类抗生素或大环内酯类明显覆盖不足且容易耐药。采用联合用药，提高了疗效，同时也有可能减低单一用药和时间带来的耐药菌株的产生。许多学者对临床确诊为社区获得性肺炎的患者应用β-内酰胺类抗生素与大环内酯类抗菌素生素联合治疗，均获得了满意的疗效。如阿奇霉素联合头孢呋辛钠，观察组在退热、肺部罗音和症状消失及治愈时间均较对照组短，差异有非常显著性。

2．急性化脓性扁桃体炎

急性化脓性扁桃体炎是儿童常见病、多发病，主要致病菌为乙型溶血性链球菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、流感杆菌。由于近年来抗生素的滥用导致细菌耐药性增加致使治疗时间延长，治疗效果降低。青霉素联合红霉素治疗儿童化脓性扁桃体炎疗效好、起效快、副作用小、安全性好。

3．支气管扩张

罗红霉素联合头孢哌酮舒巴坦治疗支气管扩张合并感染，疗效显著高于单用β-内酰胺类抗生素，且联合用药组的平均住院天数与治疗费用低于对照组。

4．幽门螺旋杆菌感染

近几年许多临床医师使用大环内酯类抗生素联用阿莫西林加质子泵类药物治疗因幽门螺旋杆菌感染的消化性溃疡。克拉霉素口服吸收快、血药浓度高，通过阻碍细胞核蛋白50S来联结，抑制蛋白的合成，可有效清除幽门螺旋杆菌。阿莫西林在水中微溶，杀菌作用强口服后药物分子中的内酰胺基可立即水解生成肽键，与细菌体内的转肽酶结合使之失活，抑制糖肽生产，从而切断合成细胞壁的唯一途径，使细菌细胞破裂溶解。新型大环内酯类药物配合β-内酰胺类及质子泵抑制剂组成的三联治疗，是目前公认的最为有效的首选方案。而阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑三联方案或加枸橼酸铋或雷尼替丁的四联方案，为倍受推崇的幽门螺旋杆菌感染高效根除方案。

三、总结

临床感染的情况极其复杂，混合性感染具多，细菌往往不处在同一生长状态，联合用药时，繁殖期杀菌剂可以杀灭繁殖期细菌，抑菌剂可以抑制生长期细菌的繁殖。而且两类药物的抗菌机制也不同，β-内酰胺类抗生素是与细菌的细胞外膜上青霉素结合蛋白结合，使细胞壁合成受阻，最后细菌破裂死亡；而大环内酯类是抑制细菌蛋白质合成致细菌死亡，联合用药同时阻断细菌的生长繁殖过程。近年来大环内酯类可抑制细菌生物被膜的形成也有很多报道，细菌的表面有磷酸、钙、血小板及红细胞附着，形成坚硬的菌膜，β-内酰胺类抗生素无法到达细菌的细胞外膜上与青霉素结合蛋白结合，而大环内酯类抗生素可在菌膜上形成孔穴，有利于β-内酰胺类抗生素通过孔穴进入菌膜内层，达到杀灭菌膜内部细菌的作用，具有互补、协同功效，从而达到良好的临床治疗效果。而不应把两类药物联用视为不合理用药。然而，面对细菌耐药性日益增多，为防止滥用，医生要严格遵守抗菌药物临床应用指导原则，依据细菌种类及药敏试验结果选用抗生素，安全有效地控制感染。

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