物料与产品管理

 

一、           概述

1.1        物料管理的重要性

医疗器械生产是将物料加工转换成产品的一系列实现过程。产品质量基于物料质量，形成于医疗器械生产的全过程。物料质量是产品质量的先决条件和基础。医疗器械生产的全过程是从物料供应商的选择，到物料的购入、储存、发放和使用（生产）、销售，直到用户。

1.2        医疗器械生产全过程流程图

供应商  →  购入  →  贮存  →  发放  →使用（生产）→  销售  →用户  →  售后服务

1.3        物料及物料管理的概念

物料：包括原料、辅料和包装材料。

原料：医疗器械生产的原料是指除包装材料以外的其他的所有物料。

1.4        物料管理：物料管理是一个广义的概念，包括物料、产品的管理。

 

二、           GMP对物料和产品管理的要求

2.1  物料的管理

   物料的管理涉及购入、储存、发放和使用的通用管理，内容涉及供应商评审、物料购进、验收、取样检验、物料储存、物料代码与批号等。

   物料的管理总体要求为：规范购入、定置存放、标识清晰、合理储存、控制接收、发放与放行，可追溯。

2.1.1  物料管理的原则

2.1.1.1  生产所用的原辅料、包装材料应当符合相应的质量检验标准。

2.1.1.2  应建立物料和产品的操作规程，确保产品和物料的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

2.1.1.3  物料供应商的确定及变更应进行质量评估，并经质量管理部门批准为合格供应商后方可采购。

2.1.1.4  每次接收物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已批准。

2.1.1.5  每次接收物料均应有记录，内容包括：

       （1）  交货单和包装容器上所注物料的名称；

       （2）  企业内部所用物料名称和（或）代码；

       （3）  接收日期；

       （4）  供应商和生产商（如不同）的名称；

       （5）  供应商和生产商（如不同）标注的批号；

       （6）  接收总数量和包装容器数量（件数）；

       （7）  接收后企业指定的批号或流水号；

       （8）  有关说明（如包装情况、原始检验报告单、标签标识情况等）。

2.1.1.6  物料和产品的运输应能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的（如有冷冻、冷藏要求等），其运输条件应予以确认。

2.2  物料系统管理流程

2.2.1  物料管理流程图1：物料管理流程图（略）

2.2.2  物料管理流程图2：供应商评审流程图（略）

2.2.3  物料管理流程图3：物料接收、储存、发放、拒收流程图（略）

2.3  规范购入

2.3.1  供应商评估和选择

由质量管理部会同物供部、生产部、研发技术部、综合管理部（EHS方面）、（必要时财务部）组成评审组对供应商质量管理体系及其他（如EHS等）进行评估，经质量受权人或质量管理部经理批准，列入合格供应商名录，作为购入物料的依据。

2.3.2         定点采购

企业为保证所用物料质量稳定，实行定点采购。定点采购的对象及范围是

经管理者代表（质量受权人）或质量管理部经理批准，列入合格供应商名录的供应商。新增物料及供应商须经评估批准后才能实行购进和验收。

2.3.3         按批验收

须按物料到货批次逐批验收、取样检验和入库，保证结果的代表性和准确，

并可追溯。物料的验收、取样操作不得对物料产生污染。验收和取样检验的操作应符合制定的验收标准、操作规程。

验收（接收）记录的内容：企业内部所用物料名称和代码、接收日期、是否是合格供应商，供应商与生产商名称（如不同）、是否有送货单和包装容器上所注物料名称是否一致，产品合格证、供应商标注的批号、接收的件数和重量、接收后企业指定的批号等，检查外包装是否受潮、破损，标签是否完好，是否有原始检验报告单，检验是否合格。

    物料接收后和成品生产后应及时按照待验管理，直至取得原辅料由管理者代表（质量受权人）授权的物料QA评估后开具放行单同意物料放行使用、成品由管理者代表（质量受权人）评估后开具放行单同意产品放行销售，方可按合格状态进行管理。

2.3.4        取样检验

取样要按规定的取样规则和取样方法取样，取样规则：物料件数≤3件，每件取样，物料件数＞3件＜300件，根据＋1公式

计算取样件数，物料件数＞300件，根据＋1公式计算取样件数，取样采取随机取样方式，样品应具代表性。企业制定自己的取样规则应有依据并不违背国家法规的原则。

     原辅料检验至少要有一项鉴别试验。

2.4  定置定位

     物料应根据仓库、车间备料间划分的区域在固定的位置存放，并有明显的标识。化学性质互相要起化学反应的应避免相邻存放，以免影响质量或发生危险。

2.5  合理储存

2.5.1  分类储存

物料须按其类别、化学性质、储存条件分类储存，避免相互影响和交叉污

染。

通常分类原则：

常温、阴凉、冷藏分开；

挥发性及易串味原料避免污染其他物料；

特殊物料按规定储存及明显标识。

2.5.2    规定条件下储存

温度：冷藏：2～8℃   阴凉：20℃以下   常温（室温）：10～30℃；自然温度：天气温度。

相对湿度：45﹪～75﹪，特殊物料按规定储存；

储存要求：干燥、避光、密闭或密封、通风等。

不正确的储存会导致物料变质分解和有效期缩短，甚至报废。

2.5.3   规定期限内使用

根据物料稳定性规定贮存期（复验期）或有效期，在期间内使用，过贮存期（复验期）应复验合格方可使用，过有效期的则应报废处理。

2.5.4  仓储设施与定期养护

物料的储存要避免影响物料原有质量，同时还要避免污染和交叉污染。对

仓储设施环境进行维护和清洁，定期检查是否有虫鼠咬导致物料包装破损污染，目的是保证物料在规定的储存条件不对物料产生不良影响。

      仓库的五防设施：防火、防爆、防小动物进入、防霉、防潮。

      五距：垛距、墙距、行距、顶距、灯距（热源）。

  规范堆放：物料堆放在没有特殊要求的情况下一般贯彻《五五》堆放的原则，便于检查和计数。

2.6     控制接收、发放与放行

2.6.1  物料状态与控制

       物料质量状态有四种：待检（已取样）、合格、不合格；分别使用黄、绿、红三种颜色来明显区分避免物料在储存发放和使用时发生混淆和差错。

     待验 —— 黄色，标志等待检验；

     合格 —— 绿色，标志检验合格，可以使用或已批准放行；

     不合格 —— 红色，不准使用或不能放行。

不合格的物料、中间产品、待包装产品、成品的每个包装容器上均应有醒目的标志，并在隔离区内妥然保存。

2.6.2  物料的发放和使用

管理者代表（质量受权人）指定的专人应依据物料的购进情况及检验结果确定物料是否放行。同时按应发放的数量发放合格证。物料在未贴合格证前均应为待验状态。物料的发放应凭批生产指令或批包装指令限额领用并作记录，发放和使用过程中应复核品名、规格、批号、数量、合格状态、包装完整等，复核无误方可发放和使用。

发放应符合先进先出和近效期先出的原则。

2.6.3  物料标识卡、待验证及合格证的内容

2.6.3.1  物料标识卡至少应包括的内容：物料（产品）名称、供应商（生产厂）、物料（产品）代码、接收批号（产品批号）、供应商原始批号、数量、件数、物料（产品）质量状态（待验、已取样、合格、不合格）、生产日期（产品）、有效期（复验期、贮存期）。

2.6.3.2  待验证应包括的内容：物料名称、代码、质量状态（已取样）、批号、包装规格、件数、操作人、日期。

2.6.3.3  合格证应包括的内容：物料名称、代码、批号、数量、件数（共几件第几件）、检验单号、供应商名称、放行人、放行日期、复验期或有效期。

2.7  可追溯

2.7.1  物料的编码系统

2.7.1.1  物料代码  企业对每一种物料编制唯一的代码，同一品种不同规格其代码也应不同；

2.7.1.2  物料批号  对每一物料的不同到货批次编制企业唯一的批号，随物料的流转而流转。编制方式：物料代码＋年＋月＋顺序号。

2.7.1.3  产品批号  用于识别批的一组数字或字母加数字，也应体现唯一性。

编制方式：产品代码＋年＋月＋顺序号（日期）

2.7.2   帐、卡、物相符

      帐、卡、物是指物料帐、货位卡、物料实物。

      物料帐  是指同一种物料的相关信息登记；

      货位卡  用于标示一个货位的单批物料的供应商、品名、规格、批号、数量及来源去向的卡。

      帐、卡、物相应的信息必须保持一致，物料发放的同时应在货位卡上进行记录。货位卡是追溯货物的重要凭据。

 

三、  需特殊管理的物料

3.1  需特殊管理的物料：毒性物料、麻醉物料、精神药品、放射性物料。

      与公安机关联网或专库、专柜，双人双锁管理，并有明显标志。

3.2  标签、印刷包装材料的管理

   标签的管理应视同人民币的管理，验收和发放均应计数，并应正确无误。应专库、专柜、分类存放，品种与品种、不同规格间均应有一定的距离，帐、卡、货应保证绝对正确，保管应加锁保管。发放应点数发放并做好记录，领发人均应在记录上签字，允许领取比规定数量稍多一些，使用过程中应做好物料平衡计算，发现异常应立即报告相关负责人及时调查处理，调查处理未有结论前产品不准放行。标签的销毁应经过审核批准，并做好销毁记录，销毁人与监销人均应在记录上签字。印刷包装材料（带商标、批准或备案文号等内容的）应等同标签管理。

 

四、  产品管理

4.1  成品管理

4.1.1  成品应有唯一的批号；

4.1.2  帐、卡、物相符，帐、卡、物相应的信息必须保持一致，产品发运的同时应在卡上进行记录。

4.1.3  成品在未取得放行单前应显示待验状态，取得放行单后方可显示合格状态。

4.2  中间产品的质量控制和管理

4.2.1  中间产品的质量控制

     是否按批准的工艺规程、操作规程生产；

     人员培训是否到位；

     设备对产品有无影响；

     生产环境是否符合要求；

     质量管理人员应在生产过程中采取合理措施确保中间产品符合企业内控标准。

     中间产品的放行由质量管理部门车间QA根据生产记录及QC检验报告单决定是否放行。决定放行质量管理部门车间QA发放绿色合格标识，粘贴在物料标识卡的质量状态标识栏内。

4.2.2   待包装产品的质量控制

     是否按批准的工艺规程、操作规程生产；

     人员培训是否到位；

     设备对产品有无影响；

     生产环境是否符合要求；

     偏差是否调查处理；

     一般情况待包装产品的放行由质量管理部门车间QA根据生产记录及QC检验报告单决定是否放行，有主要偏差或重要偏差的由管理者代表（质量受权人）决定是否放行。决定放行后由质量管理部门车间QA发放绿色合格标识，粘贴在物料标识卡的质量状态标识栏内。

4.2.3   中间产品和待包装产品的管理

（1）    中间产品和待包装产品应在适宜的环境条件下贮存。

（2）    任何中间产品和待包装产品应有物料标识卡，标识卡的内容应至少标明产品名称及代码、产品批号、数量或重量、生产工

序（必要时）、产品的质量状态（待验、合格、不合格、已取样）。

4.2.4   信息传递

信息传递发生的偏差主要是由于记录或标志不清或错误，接收未核对，产生记录、标志、实物不相符。口头传递也是发生信息传递错误的一个重要原因。因此，操作人员按规程操作、标志清楚、发放、接受认真复核与记录，避免口头传递是保证信息传递准确的关键。

4.2.5  运输过程

物料的运输过程要保证包装容器的清洁和密封是保证物料在运输过程中不受污染的重要条件。有特殊运输要求产品还应按其要求进行运输。

4.3  产品的合理储存

     有足够的空间保证中间产品、待包装产品和成品的存放，醒目标志，避免污染和混淆。

产品的合理储存与物料合理储存基本相同。

4.4  控制放行

物料与成品的放行是关乎物料和产品质量最为关键的一环，对物料和成品放行人员的素质能力要求极高，实行管理者代表(质量受权人)制度是保证产品质量和保证产品质量安全与有效的手段。产品控制放行有固定的流程。

产品放行流程图：

                          批生产记录等文件审核（生产车间初审通过）

                                    ↓

                             生产部审核

                              ↓

  偏差、调查、处理   ←    质量管理部QA审核 ←检验记录、检验报告单

            ↑                    ↓

               ←      ←   管理者代表（质量受权人）审批

                                    ↓ 

                                   签发放行单

                                  ↓

                               产品出库放行

 

4.5  可追溯性

产品与物料一样应具有追溯性。对于产品来讲批号在可追溯性中发挥重要作用。

4.6  体外诊断试剂对物料的要求

4.6.1  应当明确物料的技术指标和质量标准要求，对物料的重要程度进行质量风险评估后实施分级管理，严格按照质量标准进行采购和验收，按照物料的质量标准制定入库验收准则。

4.6.2  建立供应商评估制度，建立合格供应商名录，定期进行评估，保存评估结果和评价记录，签订供需合同或质量（技术）协议，确保物料的质量和稳定性。

4.6.3  主要物料的采购资料应能够追溯，要求保存供应商的资质证明，合同或协议、发票、供方提供的产品质量证明、批进货检验报告或试样生产及检验报告。外购标准品和质控品应能证明来源和溯源性。

4.6.4  物料应当按照规定的使用期限储存，无规定期限的，储存期限一般不超过3年，期满后应复验。应定期盘库，储存期内如存储条件发生变化可能影响产品质量时，应及时复验。

4.6.5  必须能够提供质控血清的来源，应当由企业或医疗机构测定病原微生物及明确定值范围；应当对其来源地、定值范围、灭活状态、数量、保存、使用状态等信息有明确记录，专人负责。外购的商品化质控物应有可追溯性。

 

五、 案例分析

齐齐哈尔第二制药有限公司假药有毒事件就是物料管理不规范造成的。

2006年4月有病人注射了齐齐哈尔第二制药有限公司生产的批号为06030501亮菌甲素注射液，出现了急性肾功能衰竭的不良反应，至2006年5月1日，出现相同症状的病人增加到11人，5月7日有4名有药品不良反应的患者死亡。

黑龙江省药监局对涉及批次药品进行检测，在处方配比里，有两种辅料用

量最大，一种是丙二醇，另一种是聚乙二醇四百。聚乙二醇四百在降解的产物有二甘醇，二甘醇能带来肾毒性的不良反应。经检测，注射液中二甘醇含量高于聚乙二醇四百的含量，怀疑可能用二甘醇替代了丙二醇，经红外检测确定齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液中含有大量的工业二甘醇，导致了这次事件。事件一共死亡13人，2人病情加重。

丙二醇市场价14500元，二甘醇市场价7000元，江苏泰兴商人王桂平挺而走险以二甘醇冒充丙二醇卖给了齐齐哈尔第二制药有限公司。

齐齐哈尔第二制药有限公司在物料管理和质量控制管理中没有做到：（1）供应商评审确认；（2）检验中未进行鉴别试验，没有红外光谱仪，检测设备不全；（3）检验人员资质不全；（4） 发现相对密度不合格，开具虚假检验报告单放行。

处理：吊销齐齐哈尔第二制药有限公司药品生产许可证

      吊销齐齐哈尔第二制药有限公司所有药品生产批件（注册证）

      吊销齐齐哈尔第二制药有限公司药品GMP证书

      对生产副总、QC实验室主任、检验员、采购员等5名被告以制售假药罪判处有期徒刑4～7年。