左心衰竭合并肺高压诊治研究近况

 2016年3月13日，来自天津心脏病研究所 天津医科大学第二医院的张承宗教授在2016中国国际心力衰竭大会上作了题为“左心衰竭合并肺高压诊治研究近况”的精彩报告。

左心衰竭的分类：

左心衰大致可分为射血分数降低心衰(HFREF)和射血分数正常或保留心衰(HFNEF或HFPEF)。舒张性心衰(DHF)的提法与HFNEF或HFPEF近似但不完全相同,后者包含了收缩性心衰(SHF)。此外,DHF与舒张功能不全(DD)概念基本相同,但后者包括了无症状性心衰。

肺高压的分类：

2013年NICE会议肺高压分类（在Dana Point 2008基础上），共五大类：
   1、肺动脉高压（PAH）
   2、左心疾病相关肺高压（PH-LHD）
   3、慢性肺病相关肺高压
   4、慢性血栓栓塞性肺高压
   5、由多种未知因素导致的肺高压

左心衰竭导致的肺高压（LVHF-PH）属于PH第二大类中的亚类。

肺高压的定义：

依据右心导管结果(金标准):平均肺动脉压(mPAP)≥ 25mmHg可诊断PH,适用于所有PH分类。分为毛细血管前性PH和毛细血管后性PH,前者血流动力学特点为mPAP≥25mmHg且肺动脉楔压(PAWP)或平均毛细血管楔压(mPCWP)≤15mmHg,适用于PH分类中的1、3、4类;后者血流动力学特点为mPAP≥25mmHg且PAWP或mPCWP >15mmHg,适用于PH分类中的第2类。

张教授主要从病因和流行病学、病理生理学机制、血流动力学特点和诊断标准，以及治疗策略4个方面详细介绍了LVHF-PH（重点是PH-HFPEF）的诊治研究近况。

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流行病学

左心疾病相关的肺高压(PH-LHD)的发生率:既往不同研究报道的发生率从12%到83%不等,考虑可能与研究对象(HFREF或HFPEF)、研究方法(回顾性研究或前瞻性研究)、PH的检测方法(超声心动图或右心导管)及诊断标准不同有关。既往研究发现,左室舒张功能不全(LVDD)的患者中合并PH(PH-LVDD)的发生率超过50%,而且PH-LVDD患者的生存率与肺动脉收缩压(PASP)升高的水平呈负相关。

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病理生理机制

PH-LHD与第1类PH（PAH）在病理生理机制方面的重要区别是，前者先出现肺泡实质的病变、重构，引起限制肺综合征，从而导致肺血管重构，引起肺高压的发生，并从早期的被动性（可逆）进展至后期的反应性（不可逆）PH，其PH与右心室衰竭不成比例（见图1）。由图2可以看出，在LVHF-PH的发生发展过程中，心肺之间存在复杂的相互作用。

图1

图2

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血流动力学特点及诊断

超声心动图评估肺高压的指标包括肺动脉收缩压(PASP)(>35mmHg可以考虑PH),肺动脉舒张压(PADP),肺动脉平均压(mPAP)=1/3PASP 2/3PADP,以及肺血管阻力(PVR)等。

需要指出的是,超声心动图评估PH存在假阳性与假阴性,该方法测量的压力缺少与导管实测的相关性,但可作为拟诊标准。诊断PH的金标准是有创方法-右心导管测量mPAP。

根据右心导管测量的血流动力学特点,可以将第2类PH(毛细血管后性PH,其血流动力学特点为mPAP≥25mmHg且PAWP或mPCWP>15mmHg)进一步分为被动性(孤立毛细血管后性)PH(IpcPH)和混合性(毛细血管前后性)PH(CpcPH),前者在病理生理机制方面仅由肺静脉压力增高导致PH,其血流动力学特点为舒张压差(DPG = PADP-mPCWP)< 7mmHg,或者,跨肺压差(TPG = mPAP-mPCWP)≤12-15mmHg;后者肺静脉及肺动脉均受累引起PH,其血流动力学特点为DPG > 7mmHg,或TPG > 15mmHg。

根据应用血管扩张剂后的治疗反应,混合性PH(CpcPH)又可分为可逆性或反应性PH和不可逆性或固定性PH,前者治疗后DPG或TPG逆转,PVR<3 Wood U,后者治疗后DPG或TPG无反应,PVR>3 Wood U。其分类情况详见图3及4。

图3

图4

需要指出的是,有研究表明,DPG比既往使用的TPG可靠性好,预后价值大,DPG>7mmHg是HFPEF患者预后不良的独立危险因素。图5描述了第1类PH(PAH)与第2类PH(PH-LHD)的鉴别诊断。表1描述了PH-HFPEF与PAH的超声心动图特征比较结果。

图5

表1描述了PH-HFPEF与PAH的超声心动图特征比较结果。

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治疗策略

2015年ESC/ERS肺高压诊断和治疗指南给出了一些关于PH-LHD的管理原则(见表2)。目前,临床上用于治疗PAH(第1类PH)的靶向药物包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、前列环素类似物、Rho激酶抑制剂以及鸟苷酸环化酶激动剂等(表3)。但这些药物并没有被推荐用于PH-LHD(第2类PH)患者,尤其内皮素受体拮抗剂 、前列环素类似物目前缺少临床试验。PH-LHD患者近期完成和正在进行的临床试验详见表4。

表2  PH-LHF管理原则

表3  目前用于治疗PAH的靶向药物

内皮素受体拮抗剂 endothelin antagonists（ETA）
波生坦（bosentan）	全可利	2006.10中国上市
安立生坦（ambrisentan）	凡瑞克	2011.7中国上市
马西替坦（macitentan）
磷酸二脂酶-5抑制剂 Phosphodiesterase-5 inhibitor（PDE5-I）
西地那非（sildenafil）	万艾可
伐地那非（vardenafil）	艾力达
他达拉非（tadalafil）	他达那非
前列环素类似物 prostanoids（PGIs）
依洛前列素（lloprost）	万他维	2006.4中国上市
贝前列素（beraprost）	德纳
曲前列尼尔（triprostinil）	瑞莫杜林	2013中国上市
Rho激酶抑制剂 Rho-kinase inhibitor
法舒地尔（fasudil）	川威
鸟苷酸环化酶激动剂 sGC stimulator
利奥西呱（riociguat）

表4  PH-LHD患者近期完成和正在进行的临床试验

磷酸二酯酶-5抑制剂:2013年,一项西地那非治疗HFPEF(伴或不伴PH)对运动耐力影响的安慰剂对照III期临床研究结果表明,西地那非治疗24周后,一级终点峰值氧耗量和二级终点6分钟步行试验两组无统计学差异。2015年,另一项西地那非治疗PH-HFPEF对有创血流动力学指标及运动耐力影响的研究结果表明,西地那非治疗12周后两组mPAP变化差异无统计学意义。一项个案报道显示,他达那非联合正性肌力药物(多巴酚丁胺和米力农)可以改善HFREF患者的肺动脉血流动力学指标。

鸟苷酸环化酶激动剂:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂(sGC激动剂)Riociguat(利奥西呱)是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,可单独发挥作用或与一氧化氮协同,提高血浆中cGMP的水平。LEPHT研究研究结果表明,针对PH-HFREF,同安慰剂相比,利奥西呱治疗mPAP的下降没有达到显著水平。DILATE-1研究表明,利奥西呱治疗PH-HFPEF对mPAP没有明显作用。

Rho激酶抑制剂:Rho激酶通路激活是PAH患者发病机制中的一个重要环节。已有多项临床研究结果表明,静脉注射Rho激酶抑制剂——法舒地尔(fasudil)可降低PAH患者的PVR,增加心输出量CO,并且安全性好。口服法舒地尔12周也能够显著改善PAH患者的肺循环血流动力学,抑制肺血管重塑。Rho激酶抑制剂已被公认为比较有潜力的新兴PAH治疗药物。但对于PH-LHD,目前只有2008年动物实验研究,可以改善左心室僵硬度,长期作用有待观察,还需要临床试验的验证。

内皮素受体拮抗剂:MELODY-1研究是一项在PH-LHD患者中开展的II期临床预试验,拟入选混合型毛细血管前后肺高压(CpcPH)患者60例,LVEF>35%,随机给予Macitentan(马西替坦)10mg/d,观察12周,与安慰剂比较,终点为安全性和耐受性。目前结果尚未公布。

总结

LVHF-PH是一种常见的疾病,无论HFREF还是HFPEF患者,其患病率和病死率高。超声心动图是拟诊标准,右心导管检测是诊断PH的金标准。药物治疗方面,目前用于PAH治疗的靶向药物对LVHF-PH的疗效及预后的影响有限,可能与肺泡发生病变与重构有关,靶向药物还需开展更多临床研究。

专家介绍

张承宗,男,主任医师,教授,1941年3月生,河北省秦皇岛市抚宁县人。现任内科学教授,心脏科党支部书记兼科副主任,硕士研究生导师,从事内科心血管病专业医疗、教学和科研工作。中国高血压联盟理事,中国心力衰竭协会副主任委员及心电信 息学分会常务委员。从事心血管病专业医疗工作40余年,擅长冠心病、高血压病、心力衰竭等治疗,具有丰富临床经验。