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文章来源：中华内分泌代谢杂志,2016,32(02): 157-160 作者：梁佩雯 洪洁
随着人类生活水平的提高和饮食结构的改变，超重及肥胖患者的患病率呈现上升趋势。据流行病学调查统计，截至2013年，全球共有36.9%成年男性和38%成年女性体重指数(body mass index, BMI)超过25 kg/m2，青少年和儿童肥胖患者也逐年增多，分别有23.8%未成年男性和22.6%未成年女性体重指数超过25 kg/m2，这表明全球有约20亿人超重或肥胖，并存在肥胖相关慢性疾病的风险；其中，发展中国家肥胖患病率增长尤为迅速[1]。传统观念认为，饮食控制、积极运动等生活方式改善是治疗肥胖的基本方法。然而，对于大多数肥胖患者而言，该方法不能带来持久而满意的疗效。相较于非手术治疗，减重手术治疗肥胖具有更持久而显著的减重效果，并能显著改善肥胖相关疾病如糖尿病、高脂血症、高血压等[2]。本文将概述减重手术的不同术式及其致肥胖伴2型糖尿病患者获得糖尿病缓解的可能机制。
一、 减重手术的适应证及分类
2014年美国内分泌临床医师协会和美国内分泌协会联合发布了肥胖诊断与管理的新框架，根据并发症的程度将肥胖分为3个阶段，其中，体重指数≥35 kg/m2的肥胖2级(即伴有1种或以上重度肥胖相关疾病)患者可考虑减重手术。肥胖相关并发症包括：代谢综合征、糖尿病或者糖尿病前期、脂质代谢异常、高血压、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、胃食管返流、残疾或不能运动等。
由于我国肥胖标准与欧美国家存在一定差异，且国内患者以腹型肥胖居多，我国现有指南和共识与国际标准尚有差别。根据中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会发布的《中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南(2014)》，减重手术治疗肥胖及糖尿病的适应证为：(1)2型糖尿病病程≤15年，且胰岛β细胞仍存有一定的胰岛素分泌功能，空腹血清C肽≥正常值下限的1/2；(2)体重指数≥32.5 kg/m2的肥胖亚裔人群积极手术；体重指数27.5～<32.5><27.5 kg/m2的亚裔人群，如果存在上述情况，减重手术也可为治疗选择之一，但国内外尚缺乏长期疗效证据，建议慎重开展；(3)男性腰围≥90="" cm、女性腰围≥85="" cm时，可酌情提高手术推荐等级；(4)建议手术年龄为16～65岁。中华医学会糖尿病学分会2013年发布的《中国2型糖尿病防治指南》指出：体重指数≥32="" kg/m2的2型糖尿病，有或无合并症，为减重手术的可选适应证；体重指数在28～32="">
根据手术方式，目前的减重手术可分为两种主要类型：
1．限制型手术： 限制性手术减少胃的功能性容量，其术式主要包括可调节胃束带术(laparoscopic adjustable gastric band, LAGB)、垂直条带胃成形术(vertical banded gastroplasty, VBG)、袖状胃切除术(Sleeve gastrectomy, SG)[6]。SG是一种解剖学上的限制性手术，但其作用机制相当复杂，可能影响机体的一系列代谢过程，因而比其它限制性手术具有更为显著的疗效[6]。
2．减少吸收型手术： 主要包括胆胰转流术(biliopancreatic diversion, BPD)，该术式也包括与SG类似的限制步骤，其主要机制为通过手术使仅有50 cm左右的小肠用于胆汁、胰液混合和食物消化，因而被归为减少吸收型手术[6]。此术式操作复杂，手术死亡率高达0.5%～2.5%，并发症较多，术后营养不良、腹痛等问题较常见[6]，多保留为二线的减重手术。
3．混合型手术： 空肠Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)，限制胃容量、造成吸收不良、引起一系列血糖调节激素水平变化，常致患者体重下降前血糖控制已显著改善，为美国最常见的减重手术[6]。
限制型与吸收不良型手术具有显著的解剖学差别，但减重手术所致胃肠道乃至机体内分泌代谢变化的机制尚未完全阐明。
二、 减重手术缓解2型糖尿病的可能机制
1．热量限制和体重下降： 食物的形态、气味均能刺激人的大脑产生食欲，许多经由迷走神经分泌的激素皆参与其中，例如胃促生长素(ghrelin)。胃促生长素主要由胃底细胞分泌，作用于下丘脑以促进食欲、增加食物摄入，抑制能量消耗和脂肪分解，其通过旁分泌方式抑制胰岛细胞分泌胰岛素。胃促生长素在正常人体内分泌的生理曲线呈现餐前升高而餐后下降的状态。起初，人们假设减重术后患者食欲下降是由于术后胃促生长素水平降低；然而，随着研究的深入，关于RYGB术后胃促生长素分泌水平变化的报道结果各异[7]，这可能是由于手术医生对胃底的保留程度及采样时间点不同所致。在SG术后，由于切除了患者大部分分泌胃促生长素的组织，其分泌水平呈现显著的下降趋势[8]，这可能是SG术后患者食欲下降的机制之一。而Adams等[9]对野生型小鼠和胃促生长素基因敲除的小鼠行SG术，发现术后两组小鼠在体重、摄食量、油脂类食物偏好及糖耐量等方面所获改善相差无几，这提示胃促生长素信号降低并非SG术后食欲下降、代谢改善的关键因素。
术后食欲下降及胃容量减少均会限制患者的热量摄入、减低体重，此二者均能在一定程度上改善胰岛素敏感性。Lips等[10]为研究热量限制改善胰岛素敏感性的效应，将肥胖伴2型糖尿病的妇女分为3组，分别进行RYGB术、单纯限制型LAGB术、与减重手术后短期内相一致的超低卡路里饮食(very low calorie diet, VLCD)治疗，结果发现在干预后3周，RYGB组的患者与VLCD组的患者取得了程度相似的血糖控制，而VLCD组的胰岛素释放试验曲线下面积(AUC)显著低于干预前的水平[(6018±827对3 894±488) mU·L－1·(3 h)－1,P<>[11]对BPD术后3日及接受3日VLCD的2型糖尿病患者进行标准餐测试，以反映胰岛β细胞对胰岛素抵抗代偿能力的处置指数DI(disposition index)作为评价指标，结果表明两组患者的DI有相同程度的显著改善，且DI的变化与胰升糖素样肽1(GLP-1)、酪酪肽(peptide YY, PYY)、胃促生长素等胃肠激素的变化无关，从而说明热量限制是BPD术后早期β细胞功能改善的关键机制。
然而，减重手术后患者胰岛素抵抗以及糖尿病的改善往往能持续至3年甚至更长时间，患者的热量限制却通常在数月后即恢复接近正常的水平。值得注意的是，有学者比较RYGB和LAGB术后患者的糖尿病缓解率[12]，发现在术后2年两组患者获得了相似的体重下降(约30%)，RYGB组患者的2型糖尿病缓解率显著高于LAGB(72%对17%，P<>
2．前肠效应： '前肠假说'认为，在消除营养物质对胃十二指肠的刺激后，胃肠道中某些拮抗胰岛素的信号有所减少，从而促进胰岛素的合成和(或)释放，甚至增加了胰岛素敏感性。该理论是基于Rubino等[13]的动物研究，他们认为'前肠假说'是RYGB术后糖代谢改善的主要机制。他们发现，十二指肠-空肠旁路术(duodenal-jejunal bypass, DJB)，即RYGB中的十二指肠旷置＋胃空肠吻合术显著改善了非肥胖GK大鼠的2型糖尿病，而单纯胃空肠吻合术(未去除近端消化道)并未改善糖代谢。而重建胃-十二指肠通路(保留胃空肠吻合)后，大鼠再次出现糖代谢异常。他们由此推断，某种来源于前肠的激素信号具有抵抗肠促胰素的代谢作用，减重手术所致该信号的消除即是患者短期血糖控制改善的主要机制。另有学者回顾性研究了体重指数正常、合并胃癌的糖尿病患者行毕Ⅰ式和毕Ⅱ式胃大部切除术术前、术后2年的血糖控制情况，结果表明旷置十二指肠残端的毕Ⅱ式手术患者平均HbA1C由7.3%降低至6.1%(P<>P<>[14]，力证了前肠假说。然而，该机制不能解释保留近端消化道的SG术对糖尿病的缓解效应。
3．后肠效应： '后肠假说'认为在RYGB术后，食物快速运送至远端小肠，促进肠源性内分泌激素的产生，从而改善糖代谢。肠源性内分泌激素包括GLP-1、抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide, GIP)、PYY。其中，GLP-1由小肠L细胞分泌，在葡萄糖刺激下通过β细胞膜特异性受体促进胰岛素的释放，减少β细胞凋亡，并能延缓胃排空、延长饱感时间，其相关药物的研发已成为2型糖尿病治疗药物的研究热点。研究发现[15]，在接受RYGB术及SG术后，患者胰岛β细胞敏感性改善与餐后GLP-1分泌增加相关，且术前β细胞功能与餐后GLP-1水平是决定糖尿病缓解与否的主要因素。Dutia等[16]研究发现，2型糖尿病患者RYGB术后3年，口服葡萄糖耐量试验评价β细胞功能恢复至对照组水平，而等效葡萄糖钳夹试验(钳夹时通过持续静脉输注葡萄糖将患者的血糖维持在与OGTT相同的水平)评价的β细胞功能却显著低于对照组，这表明术后胰岛细胞功能的恢复很大程度上是由肠促胰素所介导的。
4．胆汁酸： 胆汁酸在糖脂代谢中的作用日趋受到人们的关注。RYGB术后的患者胆汁酸水平明显升高[17]，且其中获得2型糖尿病缓解的患者胆汁酸升高程度显著高于非糖尿病和糖尿病未缓解的患者。Mells等发现，RYGB术后由于Roux襻的形成，使得肠腔内的胆汁酸浓度增高，而胆汁酸能激活L细胞表面的G蛋白偶联胆汁酸受体，通过上调GLP-1的分泌促进2型糖尿病缓解[18]。Andriy等[19]研究了SG术对胆汁酸及肝脏的影响，发现高脂喂养的肥胖C57BL/6J小鼠在接受SG术后14 d血清胆汁酸水平显著上升(P<>P<0.05)。胆汁酸还能通过与法尼醇x受体(farsenoid-x receptor,="">[20]对高脂喂养的FXR敲除小鼠及野生型小鼠分别行SG术，发现只有后者的体重、食欲及血糖代谢获得了明显改善，从而证实了胆汁酸激活FXR信号通路是SG术改善代谢的重要分子学机制。关于胆汁酸影响体重及糖代谢的详细机制仍有待更多研究去探索。
5．结肠与肠道菌群： 一般情况下，结肠负责吸收水份和电解质的生理功能。结肠中存在数量巨大、种类繁多的微生物群体，它们除消化吸收碳水化合物外，还参与维生素和氨基酸的合成及胆汁酸的生物转化。2013年，Le Chatelier等[21]采用定量宏基因组学的方法对292位丹麦人进行肠道菌群分析，结果发现根据肠道微生物的丰富程度可将人群分为低微生物丰富度群体和高微生物丰富度群体。在低微生物丰富度群体中，肥胖个体所占的比例显著高于其在高丰富度群体中所占的比例。此外，低微生物丰富度的个体携带更多促炎症的细菌，而高微生物丰富度的个体则包含更多的抗炎症细菌。因此，他们假设在低微生物丰富度个体中，存在促炎症/抗炎症细菌种属比例失衡，从而激发了低度炎性反应及胰岛素抵抗，促进肥胖的发生和发展。Kong等[22]研究发现，RYGB术后肥胖患者的肠道菌群丰富度显著上升，同时，菌群成分与白色脂肪组织基因表达之间的关联度亦增加，这说明在肥胖患者体内，除肠道菌群的丰富度较低外，微生物与宿主之间的交互作用也有所缺失。菌群种属的变化与患者临床表型的变化也有显著的关联，例如乳酸杆菌(Lactobacillus)的减少与患者术后体重指数的降低呈正相关，双歧杆菌(Bifidobacterium)的变化与术后血清类黏蛋白水平降低相关。其中的具体机制有待于基因学和生物信息学的进一步研究。
目前研究已发现RYGB术后，患者肠道环境发生了根本性的改变。Zhang等[23]发现肥胖患者与正常体重人体的肠道菌群中，厚壁菌门(Firmicutes)占主要地位，而RYGB术后该菌群数量显著减少，且术后的患者肠道菌群中γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)显著增多。Graessler等[24]研究了肥胖伴2型糖尿病患者接受RYGB术前及术后3个月的粪便样本，发现在手术干预后，患者粪便中的22种、11属细菌发生了显著变化， 主要可归为厚壁菌门和拟杆菌门显著减少、 变形菌门显著增多。其中，生癌肠杆菌(Enterobactercancerogenus)的增多、柔嫩梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)及伴生粪球菌(Coprococcus comes)的减少都与术后体重指数、C反应蛋白降低相关联，等级相关分析还检测出了10种与低密度脂蛋白相关联、5种与三酰甘油相关联的细菌，证实了减重术后肠道菌群的组分变化与人体代谢、炎症反应的参数之间的特异性关联。肠道菌群的变化可能是糖尿病缓解的原因，也可能仅为肠道重组所致代谢改变的结果。粪便移植研究可能阐明二者的因果关系，已成为肥胖和许多消化系统疾病的治疗研究热点。Liou等[25]发现，在接受了RYGB术后，C57BL/6J小鼠及人体肠道中的γ-变形菌门和疣微菌门的数量增加，且将术后小鼠肠道微生物移植于对照组小鼠后，能显著减低对照组小鼠的体重和脂肪体积；然而将假手术组大鼠的粪便移植于肥胖大鼠则不能发挥类似效果。作者认为其中的机制可能与肠道菌群产生较多的短链脂肪酸有关。Hwang等[26]通过喂食万古霉素和杆菌肽，降低了高脂喂养的C57BL/6J小鼠肠道中的厚壁菌和拟杆菌，发现治疗组随着GLP-1分泌的增高，其糖耐量、高胰岛素血症、胰岛素抵抗均显著改善，且该效应能被GLP-1抑制剂Ex(9-39)所阻断，证实厚壁菌和拟杆菌可能通过抑制GLP-1分泌介导胰岛素抵抗。目前，人体中肠道菌群影响糖代谢的机制尚未完全阐明，已有证据显示可能是通过细菌代谢产物(如短链脂肪酸)及细胞壁外膜的特殊分子结构(如脂多糖)激活相关宿主细胞受体[27]，亟需更多实验进一步探究宿主-菌群的相互作用，为肥胖与2型糖尿病的治疗提供新途径。
三、总结
各型减重手术均能影响消化道的生理运动及人体内分泌代谢状态。大多数减重手术能长期有效地减轻体重、改善肥胖相关疾病，其中，袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路术治疗肥胖和2型糖尿病的效果尤为显著。术后代谢改善虽在一定程度上归功于体重下降，但术后血糖控制比体重下降发生更早以及胰岛素敏感性、肠道激素的变化，都说明减重手术引起的人体消化道生理环境的变化是更重要的机制。随着减重手术的广泛开展及越来越多的文献报道，2型糖尿病正日益被视作为一个能通过外科手段治愈的胃肠道疾病。然而，减重手术属于大型创伤性操作，尽管其术后并发症的发生率低，仍有一定的复杂性和危险性。减重手术降低体重、改善代谢具体机制的阐明，将为通过内科药物治疗代替减重手术，有效安全地治疗肥胖、2型糖尿病提供新思路。
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