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作者介绍：郭晶涛 奥鸿药业
第一部分、1类化学新药
新1类强调“活性成分的化学结构”必须是“全新”的结构，“全新结构”不包括已知活性成分光学异构体、已知活性成分成酯、成盐、改盐（原1.3类+原4类）等存在形式。原1.5类（新复方制剂）包括两类：1、仅含有已知活性成份的新复方制剂（新2.3类）2、至少含有一种未知活性成分的复方制剂（新1类）。WHO《固定剂量复方制剂注册指导原则》将FDCs的注册分类分为以下4类： Ⅰ、仿制药品( generic products) FDCs：仿制的FDCs 产品，含有与已有FDCs 产品相同剂量的相同活性物质的的仿制产品，已有FDCs 产品的质量、安全性和疗效已经明确（依据原研药品境内外上市情况，可能为新4类、新3类、新5.2类）。 Ⅱ、FDCs：已有临床处方联用的临床经验总结或研究，与已注册的单组分药品具有相同活性物质和相同剂量新的FDCs 产品，因此单组分药品已有良好的质量、确切的安全性和有效性的临床前和临床评价和证据（新2.3类）。 Ⅲ、FDCs：所含单个活性物质的质量、安全性和有效性已经得到确认(已注册药品) ，但未见联合用于治疗原适应症的临床评价和证据的新FDCs 产品（新2.3类）。 根据情况不同，FDCs可分为： ① FDCs(新2.4类) ，具有新适应症的新FDCs 产品; ②FDCs( 新2.3类) ，不同治疗剂量的新FDCs 品种，FDCs 产品的剂量一般较原单组分药品偏小或缩小。 Ⅳ、FDCs(新1类复方制剂) 含有1个或多个新化合物的新FDCs 产品。
对于上述的Ⅰ－Ⅳ类复方制剂，不论开发哪一类，上市批准都需要获得药学研究及临床试验数据的支持，开发难度依次为Ⅰ<Ⅱ<Ⅲ<Ⅳ。按新分类，Ⅱ类及Ⅲ类均属于改良型新药，Ⅱ类复方制剂在开发前已经有单方制剂联用临床经验总结或研究，所以，相比于Ⅲ类，开发Ⅱ类复方制剂的成功率更高。对于第Ⅳ类药物，由于复方制剂（含有两种活性成分）上市前，两种药物合并用于临床安全性及有效性缺少大量数据支持，开发的风险和难度极大。
基于自己的理解：一般情况下，原研公司从发现一个新的化合物到新复方制剂的开发，会考虑如下开发模式： 1、利用细胞实验及动物实验筛选出最优化合物 2、在合适的时机申请化合物专利 3、优化合成工艺，开发单方制剂 4、申请制备方法专利及药物组合物专利 5、进行上市前临床试验，验证新化合物用于人体的临床安全性和有效性（动物与人的生理特征不同，也有可能得出不一致的结果，例如左旋奥美拉唑和右旋奥美拉唑，使用动物实验和临床试验验证二者疗效，结果完全相反） 6、上市后，进一步验证单方制剂临床安全性和有效性 7、与已上市其他药物进行联用，对联用的疗效及安全性进行评价 Ⅰ 可以联用：两种药物发挥协同作用，治疗效果增强，副作用减低 Ⅱ 不可以联用：作用机理相同，联合使用容易产生药理性拮抗作用而导致疗效下降 Ⅲ 不可以联用：具有相同的毒副作用，联合用药时，会令毒副作用相加，毒性增强 8、根据7的评价结果选择是否需要开发新的适应症或者新的复方制剂 9、制备新的复方制剂并进行药学评价： Ⅰ 两种药物是否发生化学反应？是否可制备成复方制剂？ Ⅱ 复方制剂（假设复方制剂为片剂）化学稳定性（效期变化及活性成分在制剂中是否发生晶型转化） Ⅲ 复方制剂（假设复方制剂为片剂）溶出曲线：药物应具有合适的释放速度及释放稳定性，尤其治疗窗较窄的药物，在体内释放过快容易引起副作用，释放过慢疗效无法保证，所以一般采用两点或多点溶出度检测法控制药物溶出速度。 Ⅳ 制备工艺难度及成本（相对于两个单方制剂制备，如果能开发治疗剂量更小的复方制剂，节省了原料及辅料用量，设备和人工成本也降低了，总体成本下降） Ⅴ 药品质量既要符合注册标准也要满足内控标准要求，内控标准制定应可以评估工艺波动或者不同批次原辅料质量差异对制剂质量的影响，工艺优化和质量标准升级贯穿整个产品的生命线） 10、通过上市前临床研究，评估新的复方制剂是否具有开发价值： Ⅰ 复方制剂的疗效至少要达到或者大于两药物单独使用叠加效果，药物协同作用是否在复方制剂中发挥出来？ Ⅱ 是否克服单独用药不良反应较大问题，复方制剂使不良反应叠加还是减小？ Ⅲ 患者依从性是否得到改善？包括给药次数及给药方式。 Ⅳ 规格设计是否合理？是否有利于医生指导用药？ 11、上市后监测： Ⅰ继续考察药品稳定性及工艺重现性 Ⅱ 继续开发制剂处方工艺，建立内控溶出曲线，设计目标：提高生物利用度（假设复方制剂为片剂） Ⅲ 临床应用安全及有效性
第二部分 改良型新药
1、新2.4类药物：以“临床价值”为导向的新适应症开发 美国FDA在2015年11月10日批准Cotellic（Cobimetinib）与威罗菲尼（Zelboraf）合并用于治疗晚期黑色素瘤的新适应症，从表1数据可以看到，两种药物联合使用疗效明显优于单独使用威罗菲尼。此新适应症的开发增加了已上市威罗菲尼在临床上的应用，因为两种药物均是罗氏制药公司自己开发的产品，罗氏公司不必受制于人，完全掌握了主动权，将这个新适应症申请专利，然后通过一个新适应症同时拉动两个药物的市场。写到这里，笔者忍不住要赞赏罗氏制药强大的研发实力及先进的药物创新理念，值得我们国内研发企业去学习。 表1 临床数据对比
2、新2.1类药物 由于1类新药开发经历了化合物筛选、药理毒理研究、活性成分热力学稳定性研究、制剂处方工艺研究等过程，化合物筛选过程中已经对最优化合物的异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物做过大量研究，而且申请了专利保护，所以，笔者觉得，2.1类药物开发难度并不一定会比1类创新药小多少。2.1类药物的开发对研发企业的立项团队、研发团队、临床研究团队、专利分析团队整体水平的要求非常高。
实例1：从罗格列酮谈新2.1类药物开发过程中专利规避的重要性 罗格列酮，1999年5月25日经FDA审核后在美国上市，商品名为“Avandia”。2000年，葛兰素史克将罗格列酮引入我国上市，商品名为'文迪雅'。进入国内专利如表2： 表2罗格列酮国内专利申请情况（未采用专业数据库，信息不全，望读者见谅）
欧洲专利申请（公开号0008203，0139421，0155845，0177353，0193256，0207581和0208420）公开了一系列具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮类衍生物。葛兰素史克在现有技术基础上开发出新型取代的噻唑烷二酮衍生物，先后申请了多个化合物专利，在选择进入的国家进行布局。罗格列酮的基本化合物专利是EP306228。EP306228描述了具有式Ⅰ的一类化合物，这一类化合物具有降血糖和血脂作用，尤其对二型糖尿病治疗具有更显著的选择性，该专利并没有选择在中国申请。最核心的专利为CN97122519，此专利保护了上市药品的化学结构。其他重要专利（盐及水合物专利）申请与此专利相隔至少5年以上，而且基本上是在美国和中国上市后不久集中申请的，也能看出专利申请的时机综合考虑因素包括临床风险、市场情况、其他竞争者情况。 CN98812091专利的国内申请，在2001-02-28公开，不到10天的时间就进入了实质审查（发明专利申请自申请日起三年内提出实质审查即可，申请人可能想尽早获得这个专利的授权，限制对手开发水合物）在2009-01-28该专利被驳回，申请人提出复审。同样，CN00801933也被驳回，目前两个专利正在复审。而CN00809054专利因为申请人没有缴纳年费，该专利权已经终止。专利权终止通知书发文日为2009-12-18，已经过了专利法实施细则规定的恢复期限。而CN01801078实质上保护了一种特定的盐酸盐，采用红外光谱、X-射线粉末衍射对其结构进行了限定，保护范围很小。该专利于2009-11-11授权，后因专利权人未缴纳年费专利权终止。专利权人可能认为该专利从保护市场角度来讲意义不大，所以免去无必要的花费。 最为特殊的是CN98805686，虽然是外围专利，但由于采用了开放式写法导致其保护力度极大（除新化合物以外，几乎没有复方制剂尤其是中药复方制剂能够满足对开放式权利要求的支持）。该专利保护了含有一定剂量（2-12mg）范围罗格列酮的组合物，包括以任何盐、游离碱等可以用于药物制剂的罗格列酮存在形式。罗格列酮说明书规定：起始剂量4mg/每日，最大8mg/每日，所以，无法通过选择其他剂量范围来避开此专利。开发规格小于2mg的制剂，制备难度估计不小（与大规格相比，需要增加含量均匀度考察），而且增加规格需要有合理的申报理由，审批难度非常大。开发规格大于12mg的制剂更是不现实，总不能让患者自己掰开吃吧。如果能够提供有效证据证明CN98805686权力要求范围内的任一化合物的制剂不具有治疗糖尿病及相关疾病用途，就可以无效掉该专利，但马格列酮结构对糖尿病有特异性治疗效果已经为现有技术公布，通过这种途径来完成无效的可能性几乎没有。该申请的申请日是1998年6月2日,公开日是2000年7月5日,于2003年7月2日获得授权。2004年,当上海三维制药有限公司(下称三维制药),浙江万马药业、重庆太极集团等国内企业者已经对该药品投入大量研发,或者甚至进入药品注册阶段时,突然收到葛兰素史克的律师函,声称上述企业研发的产品侵犯其专利ZL98805686,要求停止开发和上市并赔偿损失。于是,这些企业联合向专利复审委请求宣告该专利无效。虽然,该案最终结果以葛兰素史克公司放弃专利而告终,但是该案历时弥久,影响重大,给中国企业造成巨大损失。 开发2.1类药物，非常容易踏入专利陷阱。所以，企业应该尽早做足产品侵权分析工作（要求检索手段、专业技术和法律分析等综合水平）,并有效提出“公众意见”（需要专利法律知识和专业技术知识的有机结合,此项工作最好由企业技术人员会同知识产权保护方面的专家共同完成,或者由具有双方面背景和知识的专利工程师完成）。如果在审查过程中公众意见被审查员采纳,审查员可能对该专利申请做出驳回而非授权决定。 实例2：选择性开发也可以获得成功，埃索美拉唑vs奥美拉唑 奥美拉唑，上市产品为奥美拉唑镁肠溶片，是阿斯利康公司首先开发的质子泵抑制剂，商品名为洛赛克。由于分子中的硫原子存在不对称中心，所以存在两种对映体，即S-奥美拉唑(埃索美拉唑)和R-奥美拉唑。阿斯利康在奥美拉唑基础上，通过拆分得到临床效果较好的埃索美拉唑，该产品在市场上延续了奥美拉唑的神话。 2.1、从奥美拉唑开发论药学研究的重要性 奥美拉唑稳定性不好，不采用特殊保护的情况下，在37℃和80%相对湿度环境放置6个月，大约降解6%。即使药物在正常存储条件下的分解率相对低些，但后续的研究（见表3）表明奥美拉唑成盐以后表现出更好的热力学稳定性。原研公司研究发现，在几个成药性较好的盐中，奥美拉唑的钠盐极易溶于水，在水溶液中稳定，更适合作为液体制剂的原料，对于高镁血症的患者，选择用奥美拉唑钠注射液作为治疗药品更合适。镁盐水溶性差，结晶是颗粒状，但非常稳定，适合作为固体制剂。同样，对于高钠血症的患者，使用奥美拉唑镁肠溶片更合适。所以，新药的开发不仅考虑活性成分稳定性、物理化学特性、药理毒理特性，还要根据药物特性以及患者需求开发制剂。奥美拉唑钠盐的不同晶型也表现出不同的物理和化学性质，奥美拉唑B型钠盐相对于A型钠盐（两分子结合水，只有一个强结合水）具有不易吸湿、更稳定的特点。不易吸湿的特点使其在制剂制备工艺中以固定量装料，更适合应用于工业化生产，而且原料吸湿容易导致片剂颜色变化、质量不稳定等问题。 该药物对湿、热敏感，在制备肠溶片剂过程中，干燥和包衣温度要控制好，否者某些对温度敏感的杂质会增加。由于该药物对酸敏感，所以片芯采用中性或者碱性辅料。隔离层采用的HPC的质量影响药物制剂释放速度，对相同条件下放置0个月和1个月的片剂进行释放量测定，放置1个月（包含A型HPC）制剂的释放速度明显低于放置0个月（包含A型HPC）制剂，而包含B型HPC制剂的释放速度随着放置时间的增加无明显差别，即保证了药物释放的稳定性。所以，HPC质量好坏对药品效期、人体从药物吸收到循环的速度都有明显的影响。 表3奥美拉唑钠盐与奥美拉唑稳定性对比（在37℃和80%相对湿度环境放置6个月）
可以看到，药学研究越完善、全面，后期临床应用成功的可能性越大，应该是所有药物创新都要考虑的重要因素：风险前置。 引用专利： EP5129（同族专利US4255431）、EP124495、CN98806616、CN99812893、US6875872 2.2埃索美拉唑的特点 2.2.1临床优势 质子泵抑制剂（PPIs）系苯并咪唑同系物．其通过抑制H+-K+-ATP酶而发挥作用，抑酸作用极强。已被公认为是治疗胃酸相关性疾病最有效的药物。 一项临床试验表明：埃索美拉唑给药剂量与AUC线性关系良好，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑酸抑制作用更强（20mg埃索美拉唑服用1天和5天的胃酸分泌抑制率46%及90%，20mg奥美拉唑服用1天和5天的胃酸分泌率为35%和79%）[1]。 另一项随机临床试验（3×3交叉）研究：患者给药1天，埃索美拉唑（20mg）、奥美拉唑（20mg）与R-奥美拉唑（20mg）各组的AUC分别为1.52, 0.62 and 1.04 micromol h/l；患者给药5天，埃索美拉唑（20mg）、奥美拉唑（20mg）与R-奥美拉唑（20mg）各组的AUC分别为2.84, 0.68 和1.63 micromol h/l.患者给药1天，埃索美拉唑（40mg）、奥美拉唑（40mg）与R-奥美拉唑（40mg）各组的AUC分别为 3.88, 1.39 and 2.44 micromol h/l;患者给药5天，各组的AUC分别为 9.32, 1.80 and 5.79 micromol h/l[2]. 一个多中心、随机、双盲三期临床研究，比较了埃索美拉唑20毫克/天(E20)和10毫克/天(E10)与奥美拉唑10毫克/天(O10)在治疗反流性食管炎患者(RE)的安全性及有效性，对每组患者持续给药24周，经统计分析，反流性食管炎不复发的几率分别为 92.0%（E20）, 87.5%（E10）, 82.7% （O10）；与药品有关的不良反应事件发生率较低，分别为9.0%（E20）,8.0%（E10）,5.3%（O10）[3]。 总结：与奥美拉唑及R-奥美拉唑相比，埃索美拉唑具有酸抑制作用更强，治疗反流性食管炎更不易复发、耐受性较好等特点，而且具有不良反应发生率较低等特点。
参考文献： [1] Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole, the S-isomer of omeprazole,Alimentary pharmacology & therapeutics.2001,Oct;15(10): 1563-9 [2] A pharmacokinetic study comparing single and repeated oral doses of 20 mg and 40 mg omeprazole and its two optical isomers, S-omeprazole (esomeprazole) and R-omeprazole, in healthy subjects.European journal of clinical pharmacology.2005 Jan;60(11): 779-84 [3] Efficacy and safety of esomeprazole, compared with omeprazole, in maintenance therapy for reflux esophagitis -a phase III, multicenter, randomized, double-blind trial
2.2.2 可以进行专利保护，垄断全球市场 埃索美拉唑，上市药物为埃索美拉唑镁盐的三水合物，埃索美拉唑化合物专利US6875872为奥美拉唑化合物专利US4255431的选择性发明。消旋体化学结构虽然已经被US4255431公开，但说明书中并没有记载埃索美拉唑制备方法和药理作用信息。US4255431专利的公开不破坏US6875872专利新颖性及创造性。所以，阿斯利康可以申请化合物专利US6875872来保护埃索美拉唑的市场。只有通过核心专利的保护才可以垄断全球市场，相比于专利，新药监测期市场保护受地域限制，而且保护期无法与核心专利相比，要想获得巨额的利润，就要将战略眼光放于全球。 这就是专利的魅力。对于两种发明（US4255431与US6875872）究竟是不是上下位概念问题？存在一定争议，鉴于化学专利的复杂性等特点，完全可以发表一篇高层次文章。如果有专利分析师的朋友对这方面感兴趣，笔者欢迎一起交流，笔者一定虚心请教。 实例3、从卡格列净案例谈国内企业专利挑战 卡格列净简介： SGLT2抑制剂，SGLT为一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。 涉案专利： 本专利的发明名称为“结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物”，专利权人为田边三菱制药株式会社，专利号为CN200780043154，优先权日为2006年12月04日，申请日为2007年12月03日，授权公告日为2012年06月20日，届满日为2027年12月03日。 该专利被无效掉的理由为： 说明书没有提供所述结晶型半水合物的任何实验数据，以证明该化合物在稳定性或者其他方面较之非晶体或其他类型的晶体具有超出本领域技术人员预期的更佳效果。因此，权利要求1的技术方案相对于证据1与公知常识的结合是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。 提交了如下证据： 证据1：公开号为CN1829729A的中国专利申请公开说明书，公开日2006年09月06日，复印件171页； 证据2：美国专利申请说明书US2006／0251728A1，公开日为2006年11月09日，复印件12页，中文译文16页。 请求人及无效理由： 请求人北京蓝丹医药科技有限公司于2014年04月21日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求4、6不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求4不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，权利要求1-6不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-6无效。 专利无效对仿制药厂家有何意义： “更改已上市药物晶型”在征求意见稿中被列为“改良型新药”，正式稿中将其取消。该化合物专利于2004年7月30日申请，该专利被驳回以后，于2010年7月30日专利局下发复审通知书，再次被驳回。这个案件审理期限较长,权利还处于不确定状态，如果冒险早期开发上市，企业依然面临较大的侵权风险。晶型专利已经授权，届满日为2027年12月03日，如果能将上市晶型专利无效掉，对仿制药厂家也很有意义。毕竟原研公司在药品上市前做过大量的晶型研究工作才筛选出来，而且经过in vivo及临床试验验证，仿制药采用原研药物晶型，不仅可以保证制剂质量，节省研发成本，而且在审评上可能还会有点优势。而对于新晶型开发的企业，除了新晶形的热力学稳定，是否还要考虑临床优势呢？这个问题值得深入思考！ 针对药品质量提升需求，国家在今年和去年集中诸多政策。例如，国办发〔2016〕8号政策（已经发布）和国发〔2015〕44号（征求意见稿）的公开，对仿制药质量一致性评价工作给出了具体的开展方案，一些安全无效的药物将会被剔除市场，而通过一致性评价的药品，国家在招标采购、医保支付方面给与优惠（优先采购先通过一致性评价的药品、经济技术标加分等）。从新注册分类可以看到，改良型新药的审批已经由“为创新而创新”转变为“以临床价值为导向”。而药品质量的提升任务也陆续落实到各省，例如，山东省2016年3月26日印发《印发2016年全省生产监管工作要点的通知》，要求对高风险品种、多组分生化药、等6个重点领域重点整治，严厉打击“行业潜规则”。正所谓大乱必要大治，这些改变对国内的企业既是挑战也是机遇！ 就写到这里吧，限于笔者水平，错误在所难免，欢迎各位研发同仁指正，期待与你们下一次的交流！
附表4-7：新旧注册分类及监测期 表4 化学药品新注册分类、说明及包含的情形
注：1.“已知活性成份”指“已上市药品的活性成份”。
表5 化学药品07版注册管理办法注册分类、说明及包含的情形
表6（新分类）化学药品新药监测期期限表
表7（旧分类）化学药品新药监测期期限表
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