钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的研究进展

江海报览 2016-05-16

展开全文

文章作者：林刁珠，李焱（中山大学孙逸仙纪念医院　内分泌科，广州　510120）

　　胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病的核心病理生理机制，多个组织器官参与血糖水平的升高，其中肾脏对血糖的调节作用近年来备受关注。肾脏既可消耗葡萄糖，也可通过糖异生产生葡萄糖，但肾脏对血糖最主要的调控作用是每日滤过和重吸收160 g葡萄糖。人体每日约有180 L血浆由肾脏滤过，肾脏可以重吸收所有的葡萄糖以帮助机体维持正常的血糖状态。肾脏对葡萄糖的重吸收主要通过近曲小管上皮细胞的钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）1、2完成，其中SGLT2负责80%～90%的葡萄糖在肾的重吸收，当血糖超过SGLT的最大重吸收能力时，即可出现糖尿。糖尿病患者SGLT2表达及活性上调，葡萄糖的重吸收增强，促使高血糖发生。抑制SGLT2活性，减少葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖的排出可降低血糖水平，此机制为糖尿病治疗提供了新的药物靶点。目前，已有3种SGLT2抑制剂在国外批准上市，用于治疗糖尿病；我国近期亦有望批准此类药物。本文主要介绍SGLT2抑制剂近年的研发进展。

1　SGLT2抑制剂的研发过程和作用机制

　　SGLT2是一种高效、低亲和力的葡萄糖转运载体，主要分布于近端肾小管曲部（近曲小管）。SGLTs利用基底细胞膜外侧Na⁺-K⁺-ATP酶建立的Na⁺跨膜梯度将Na⁺与葡萄糖转运至细胞中，葡萄糖通过另一侧细胞膜上的葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）易化扩散，被重新吸收入血液。糖尿病患者SGLT2的表达及活性上调，提高肾糖阈，不仅没有使肾脏滤出过量的葡萄糖，反而维持高血糖状态。

　　动物研究发现，根皮苷可抑制SGLTs活性、增加尿糖排泄、改善血糖控制水平，并且继发改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，该发现是葡萄糖毒性概念提出的实验基础。但根皮苷特异性不高，抑制SGLT1和SGLT2的同时可产生严重的不良反应，因此不能用于临床。科学家对根皮苷的结构基础进行改造，从中筛查出特异性抑制SGLT2的抑制剂。

　　SGLT2抑制剂对SGLT2的选择具有高度特异性。对Zucker糖尿病性肥胖（ZDF）大鼠的研究发现，使用SGLT2抑制剂降低肾糖阈，可明显降低尿葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，并显著降低空腹血糖水平。正常大鼠空腹血糖未观察到改变，是因为正常大鼠代偿性的肝糖输出增加维持了正常血糖，相比之下，SGLT2抑制剂治疗的ZDF大鼠的肝糖输出则明显降低。此外，SGLT2抑制剂还可使全身胰岛素刺激的葡萄糖利用显著增加，予以高脂饮食并使用SGLT2抑制剂治疗的ZDF大鼠的胰岛功能及胰岛素敏感性也得到了改善。近期也有研究提示SGLT2抑制剂可能改善1型糖尿病大鼠胰岛β细胞的再生，考虑与解除糖毒性后氧化应激减少有关。除了尿糖相关机制外，SGLT2抑制剂减少肾近端小管重吸收Na⁺，增加远端小管Na⁺传递至致密斑，增加管球反馈，导致入球小动脉血管收缩，降低肾小球内部压力，从而减少肾小球的高滤过。

　　人类基因变异的模型为长期使用SGLT2抑制剂的安全提供了依据。家族性肾性糖尿症（FRG）是由于SGLT2基因突变所致，患者每日尿中排出多达100 g的葡萄糖，然而却无任何症状，对长期寿命亦无影响，提示尿糖排出增加不会显著改变正常机体的其他生理过程。

2　SGLT2抑制剂的种类

　　目前处于研发阶段的SGLT2抑制剂种类较多，部分已被批准应用于临床。达格列净最先于2012年在欧洲获得批准用于治疗糖尿病，随后坎格列净、依帕列净也先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。其他SGLT2抑制剂，如伊格列净、埃格列净、鲁格列净以及我国研发的恒格列净正处于临床试验阶段。SGLT2抑制剂与其他口服降糖药物形成的复方制剂也逐步进入临床，如达格列净和二甲双胍、坎格列净和二甲双胍、伊帕列净和利格列汀等，甚至可能出现二甲双胍、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂加SGLT2抑制剂三药联合的复方制剂。

3　SGLT2抑制剂的降糖效果

　　无论是新诊断的还是接受口服降糖药物治疗的，甚至是接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者均对SGLT2抑制剂有良好反应，糖化血红蛋白（HbA1c）水平可降低0.5%～1.0%，伴空腹血糖及餐后血糖水平下降。

　　SGLT2抑制剂降低HbA1c效果不劣于二甲双胍，且降低体重作用强于二甲双胍。在一项随访2年的研究中，对于未用药的糖尿病患者（基线HbA1c为9.0%），达格列净与二甲双胍缓释片降低HbA1c的效果相当[（0.53%～1.45%）︰（0.44%～1.44%）]。达格列净通过促进肾脏尿糖排泄而发挥降糖作用，因而不受胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退的制约。151例早期（平均病程为1年，HbA1c为7.6%且未用药）和58例晚期（平均病程为11年，HbA1c为8.4%，使用大剂量胰岛素同时联合使用二甲双胍和1种噻唑烷二酮类药物）的2型糖尿病患者，随机接受12周10 mg或20 mg达格列净治疗，结果显示两类患者HbA1c水平降低效果相似[（0.5%～0.7%）︰（0.6%～0.8%）]。其他SGLT2抑制剂也具有类似的不依赖于胰岛β细胞功能的降糖作用，降糖效果持久。仅靠饮食和运动控制血糖欠佳的2型糖尿病患者使用坎格列净治疗26周后，低剂量（100 mg/d）组患者HbA1c水平较基线下降0.77%，高剂量（300 mg/d）组下降1.03%，而安慰剂组则上升0.14%（P＜0.001），空腹血糖、餐后血糖水平及体重均明显下降。2型糖尿病患者使用伊帕列净25 mg/d治疗12周，HbA1c水平下降0.63%，安慰剂组上升0.09%。研究显示，SGLT2抑制剂的降糖疗效可长期维持，尚未发现明显的继发失效现象。

4　SGLT2抑制剂与其他降糖方案的联合使用

　　SGLT2抑制剂独特的作用机制提示其可以单独或与其他任何一种或多种降糖药物联合使用。现有的临床研究也显示，SGLT2抑制剂无论是单药治疗还是与二甲双胍、磺酰脲类促泌剂、噻唑烷二酮、胰岛素等联合使用，均能降低HbA1c水平。

　　单用二甲双胍控制血糖不佳的患者加用达格列净治疗2年后，平均HbA1c水平下降0.3%，体重下降4.54 kg，腰围减少5.0 cm，脂肪减少2.8 kg，且不增加低血糖的发生风险。

　　临床研究显示，坎格列净100 mg/d或300 mg/d，初始联合二甲双胍2000 mg/d治疗未用药的2型糖尿病患者（基线平均HbA1c为8.8%），随访26周，联合用药降糖效果优于单独二甲双胍治疗（HbA1c较基线变化值分别为：-1.77%，-1.78%，-1.30%），且耐受性良好。坎格列净的不良事件（包括生殖系感染、渗透性利尿及血容量减少所致的不良事件）发生率较二甲双胍高，但仅1.3%～3.0%的患者因不良事件退出研究。

　　磺酰脲类促泌剂和二甲双胍联合治疗基础上血糖控制仍欠佳的糖尿病患者（基线平均HbA1c为8.08%），加用达格列净24周后，减除安慰剂效应，HbA1c下降幅度为0.69%，控制达标率较安慰剂组更高（31.8%︰11.1%）。

5　SGLT2抑制剂的其他获益

　　SGLT2抑制剂可降低体重。葡萄糖从尿液排泄相当于热量的丢失，达格列净每日可从尿液中额外排出60～80 g葡萄糖，相当于每日消耗1005～1339 J（240～320 cal）热量。未经药物治疗的糖尿病患者使用达格列净治疗12周后，体重减轻2.5～3.4 kg，而二甲双胍治疗组患者体重平均减轻1.7 kg。对已使用胰岛素治疗的患者，达格列净可降低体重4.3～4.5 kg，安慰剂组患者平均体重减轻1.9 kg。其他SGLT2抑制剂亦观察到类似的减轻体重作用，伴随着体重的下降，2型糖尿病患者生活质量提高。

　　此外，SGLT2抑制剂可降低血压，考虑与其利尿作用相关。一项纳入449例糖尿病患者的研究中，将患者随机分为10 mg达格列净组及安慰剂组，达格列净组患者血压下降了11.90 mmHg，而安慰剂组患者仅下降了7.62 mmHg（P＝0.0002）。对已使用β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂的患者，达格列净降压效果更为显著。

　　SGLT2抑制剂对血脂的影响目前仍未明确，需要更多临床数据的积累。一些研究发现，达格列净治疗后患者血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高，同时三酰甘油（TG）、尿酸水平下降。但也有研究显示，SGLT2抑制剂与二甲双胍和磺酰脲类促泌剂三药联用，总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和HDL-C水平升高，而低密度脂蛋白（LDL）/高密度脂蛋白（HDL）及TG水平未改变。

　　最近发布的EMPA-REG OUTCOME研究结果显示，SGLT2抑制剂可以降低2型糖尿病患者心血管疾病的发生率。该研究中，7020例患者口服伊帕列净10 mg、25 mg或安慰剂，随访3年，伊帕列净组患者心力衰竭住院率或心血管疾病死亡率明显降低[（265/4687，5.7%）︰（198/233，8.5%），RR：0.66，95%CI：0.55～0.79，P＜0.001），但未降低心肌梗死及心源性休克的发生率。SGLT2抑制剂降低心血管疾病死亡率的作用可能与利尿导致尿钠排泄增多、血容量减少和血压降低有关；既往有无心力衰竭事件的患者均能长期获益。心脏及大血管的获益为这类药物未来的临床应用提供了更广阔的发展前景。

6　SGLT2抑制剂的不良反应

　　低血糖的发生风险是降糖药物首先被关注的问题。迄今为止，未有SGLT2抑制剂单药使用增加低血糖发生风险的报道。有研究将正在使用的磺酰脲类促泌剂改为达格列净，并与二甲双胍联合，可获类似降糖效果，而低血糖发生风险明显降低。但SGLT2抑制剂与胰岛素或磺酰脲类促泌剂联合应用较SGLT2抑制剂单药治疗，低血糖发生风险升高。

　　泌尿生殖系感染率的增加是SGLT2抑制剂最常见的不良反应。坎格列净100 mg、300 mg治疗组与安慰剂组的泌尿系感染率分别为5.9%、4.3%和4.0%，生殖系感染率分别为4.2%、3.7%和0.6%。泌尿系感染主要为下尿路感染，多发生于用药早期，标准抗生素治疗有效，极少需要停药。生殖系感染部分呈剂量依赖性，标准抗生素疗法治疗有效，亦极少需要停药。综合目前SGLT2抑制剂的临床研究结果，提示使用SGLT2抑制剂治疗的患者泌尿系感染风险高于或等同于安慰剂组，但生殖系感染率均高于安慰剂组。

　　研究显示，达格列净治疗后患者的血尿素氮及血细胞比容轻微升高，血肌酐未见明显改变，尿素氮/肌酐的改变无剂量依赖性。对于中度肾功能损害[估算肾小球滤过率≥30 ml/（min·1.73m²）且＜50 ml/（min·1.73m²）]的患者，与安慰剂组相比，坎格列净组患者的血清肌酐和尿素氮增多，尿白蛋白/肌酐中位数下降。SGLT2抑制剂依赖于正常的肾功能发挥作用，对于中、重度肾损害患者，其治疗无效。肾功能减退是糖尿病的常见并发症，需要在SGLT2抑制剂治疗前或治疗期间监测患者肾功能，若治疗期间出现肾功能进行性恶化，可能导致治疗失败。

　　小样本研究提及使用SGLT2抑制剂会导致乳腺癌和膀胱癌的发生风险增加，但差异均无显著性，人乳腺及膀胱组织中亦未发现SGLT2存在；EMPA-REG OUTCOME研究亦未显示SGLT2抑制剂组患者肿瘤检出率升高。目前，仍无法明确SGLT2抑制剂与肿瘤是否存在因果关系，仍需更长时间、更大规模的临床研究进一步探讨。研究显示少数患者出现肝功能损害（谷草转氨酶或谷丙转氨酶水平超过正常值上限的3倍，总胆红素水平超过正常值上限的2倍），但也有患者使用SGLT2抑制剂后转氨酶水平降低。因此，临床应用SGLT2抑制剂治疗期间应注意观察转氨酶水平的变化。此外，电解质（血钠、钙、磷及钾）水平未见相关临床改变。

7　结语

　　SGLT2抑制剂具有良好的降糖作用，其增加尿糖排泄、降低血糖水平的独特机制使之可以单独使用，也可与其他降糖药物联合使用；SGLT2抑制剂单药使用几乎没有低血糖风险；降低血糖同时可加强利尿、减轻体重、降低血压，甚至可降低2型糖尿病患者的心血管疾病死亡率。上述突出特点决定了SGLT2抑制剂可用于糖尿病病程的始终，且将在临床上广泛应用，成为管理糖尿病的有利武器。

参考文献略。