漫谈脂肪肝肝纤维化的无创诊断

　　顾名思义，无创诊断就是没有创伤地获取疾病诊断所需的重要信息，而这些信息传统上只能通过有创的手段来获得。肝活检全名叫做肝脏穿刺活体组织学检查，这个名词对很多慢性肝病朋友可能并不陌生，因为在肝科就诊时经常可以听到进行这一检查以获取准确诊断的建议，取上整个肝脏约1/50000大小的一点组织进行切片观察，借以判断肝脏的炎症程度、纤维化分期以及脂肪变等情况，可以直观地将诊断明确到病理学水平。无创诊断就是不进行这种有创伤的检查而获得与其价值相近的疾病信息。

　　肝纤维化无创诊断的现实需要

　　非酒精性脂肪性肝病( NAFLD)是一种以肝细胞弥漫性脂肪变性为特征但无过量饮酒史的临床病理综合征，根据病理改变进一步分为单纯性肝脂肪变、脂肪性肝炎/肝纤维化和脂肪性肝炎相关肝硬化。众所周知，本病与肥胖和代谢综合征密切相关，随着病毒性肝炎等其他常见慢性肝病的控制和肥胖发病的迅速增加，NAFLD已成为西方发达国家引起肝酶(ALT)异常和慢性肝病的最常见原因，著名脂肪肝专家范建高教授10年前进行的人群调查显示，上海成人NAFLD的患病率已高达15%，并且还在随肥胖的增加而逐年攀升。但这么庞大的发病人群我们临床如何处置?

　　NAFLD自然病程相对温和，总体进展不快。足够证据表明，NAFLD的预后主要取决于其肝脏组织学类型。尽管心血管相关和全因死亡以及代谢相关肿瘤较正常人群有一定增加，单纯性肝脂肪变并不增加肝病相关死亡;脂肪性肝炎尤其是伴有显著或进展性肝纤维化(分别定义为组织学上的2或3期以上纤维化)患者的肝病相关死亡和肝硬化发生率则明显增高，这一人群在总的NAFLD疾病谱中仅占15—20%，及时准确识别这一人群进行肝病进展的定期监测具有重要意义。但说易行难，除了肝活检，目前尚无其它可靠的手段对此进行准确诊断，因而肝活检仍是NAFLD诊断获取纤维化分期等信息的金标准，也是我们开发无创的替代手段赖以参照的对象。但肝活检的局限显而易见：姑且不论潜在导致出血甚至死亡(发生率低于万分之一)的创伤性、医疗成本和费用、患者对检查尤其是重复检查的接受度，肝活检本身的含金量也一直是个无法解决的问题，如前所述，以总体的1/50000去反映整个肝脏的病理情况将不可避免地存在取样误差、病理学家进行诊断时存在的观察者间的差异也很难避免，因此肝活检只能算是在有限选择下最佳的诊断方法。如此庞大的人群不加选择地进行肝活检既不现实也不必要，趋利避害的本能促使研兖者主动寻求那些可方便地对疾病诊断、病情监测和疗效评估的无创方法，并且希望获得更真实的疾病全貌。

　　血清标志物：肝纤维化无创诊断的可行之路

　　无创诊断一直是慢性肝病诊断领域的研究热点，NAFLD的无创诊断包括肝脂肪变、炎症和纤维化三个方面，考虑到纤维化对肝病进展的强提示意义，研究者对纤维化的无创评估热情更高，限于篇幅，本文仅对部分有前景的血清标志物做一简要介绍，深入了解有关问题可咨询有经验的肝病医师。

　　血清标志物又被称为生物标记，即那些反映疾病内在机制的血清标志，对这些反应肝纤维化病生理机制的标志物和通过NAFLD临床病理特征分析获得的与进展性肝纤维化相关的临床参数如年龄、身体质量指数(BMI)、糖尿病有无等进行组合和加权赋值，就能得到目前各种所谓的肝纤维化无创血清评分系统，其突出优点在于简单方便，大多不需额外费用，把函数公式放在excel工作表上轻轻一点，就可在获得相关信息后于门诊第一时间将结果告知患者。理想的生物标志需要具有如下特点：简单、检测容易进行、花费-效益比优良、能给目前诊断工具提供更多有价值的信息、能准确进行疾病的危险分层以利于预后估计、能月于治疗过程中的疗效监测，当然准确的诊断能力是最基本的前提。尽管理想的血清标志物尤其是单一标记很难获得，但目前已有几个评分系统在临床上显示出实用价值。

　　根据这些标记是否直接反应肝纤维化成分的沉积与降解过程，通常将其分为直接(或I类)标志物和非直接(或II类)标志物。利用直接标志物建立的预测模型有Fibrotest、欧洲肝纤维化模型ELF及其简化和改良模型，诊断进展性纤维化的受试者工作特征曲线下面积AUC(一种反映诊断准确性的统计学指)与II类标志物相当，在细腻的分期(纤维化1/2/3/4期每相邻的两期)和随访监测中似乎有一定优势，联合一些简单参数如BMI、糖尿病还能提高诊断准确性，但部分参数不易获得，需要额外花费，目前主要用于有条件的肝脏中心，如果不能证实突出优势也很难得到推广。

　　相比而言，II类标志物在临床常用检验指标和临床参数基础上建立，做到了真正的方便和价廉而更受研究者青睐;诊断准确性较好的有专用于NAFLD纤维化评估的BARD、NAFLD纤维化计分和为丙型肝炎肝纤维化评估开发的FIB-4、APRI等，其中NAFLD纤维化计分更是在13个研究不同人种/年龄/身体质量指数的3064例患者中的到验证，诊断进展性肝纤维化时汇总的AUC、敏感性和特异性分别为0.85、0.90、0.97，已获得指南推荐。

　　但我们在杭州市西溪医院152例NAFLD患者中进行分析发现，其在年轻和不大肥胖的人群中诊断能力欠佳，AUG仅0.65，相反FIB-4这个在其他人群中也显示良好诊断准确性的模型AUC最高(0.76)，提示各模型在不同疾病特点人群中仍各有优劣，并且都有大20%—50%的患者不能被准确分类(如NAFLD纤维化计分在-1.455到0.676之间时)，直接用于纤维化的诊断尤其是具体的分期诊断尚有困难，但诊断进展性肝纤维化和早期肝硬化均较可靠，同时在排除这些患者时较为有用，阴性预测值基本都在90%以上，哪怕是更为简易的AAR(AST/ALT比值)，当计分<0.8时也可使约2/3的患者免于肝活检，其中仅9%的患者可能被漏诊。

　　但仅有少数研究在同一人群比较过不同模型的诊断能力，所有模型均缺乏纤维化动态变化评估价值的验证，考虑到组织学诊断即金标准存在的潜在缺陷和无创诊断模型部分参数的非特异性，这些无创的血清程式需要更科学的验证，目前临床仍需结合有选择的肝活检谨慎地进行个体化的病情评估，人群初筛可推荐简易模型如AAR。

　　最后要说的是，血清标志物在替代肝活检并不现实，在某些疾病状况下如鉴别诊断或占位病灶存在时也不可能替代，但具体到了解NAFLD患者的肝纤维化而言，尽管存在需要改进之处，用来排除进展性肝纤维化、诊断早期肝硬化从而减少肝活检需求已经变得可行，无创手段提供的信息不仅方便，或许也更为准确和全面，肝活检及其提供的病理信息也只是手段，肝脏做为一个整体的病理改变才是我们需要探知的目的。