今日遇到一特殊患者。患者男,55岁,主动要求查体,乙肝五项结果如下图所示:++-++。该模式比较罕见,日常工作中很少能碰到。通过LIS系统查询,该患者最近5年内,未在我院检查过,可能是最近感染患者。 本着对患者负责,力争提供更为详尽的检验数据,加做乙肝定量及酶免实验。 (因时间关系,未用酶标仪。) 三种方法结果一致,均为++-++模式。目前常见说法是:亚临床型或非典型性感染。该说法略显笼统,不容易理解。通过和群里专家讨论,并收集网络资料,大体总结如下: 作者:TNT TNT HBsAg(表面抗原)是HBV感染后最早出现的血清学标志物,一般来说,HBsAg的存在意味着HBV感染,而HBV感染者若能完全清除病毒,那么HBsAg消失,anti-HBs(表面抗体)逐渐产生,或在HBsAg接近消失前,anti-HBs逐渐升高。 我们通常认为anti-HBs有中和并清除HBsAg的功能,其出现意味着对HBV的免疫。但临床上确实能见到慢乙肝患者(非急性感染者)在“两对半”检验中HBsAg与anti-HBs共存的情况,1976年Arnold等[1]最早报道了这种现象。据估计,这种共存现象的发生率在2.43-8.9%[2],其具体机制尚存在争议,但目前认为,免疫逃避株的出现可能是主要原因。 笔者检索了pubmed及知网,将可能的HBsAg/anti-HBs共存的原因列举如下: 1)检测误差:随着酶免疫试剂质量的不断提高,因试剂盒质量因素造成的检验误差逐渐减少。Jang JS等[3]用三种检测方法(Abbott Architect, Dia-Sorin Liaison-XL 和Roche Modular-Cobas)验证Abbott Architect发现的HBsAg与anti-HBs共存的样本,提示98%的样本被确证为HBsAg与anti-HBs共存,其中65%的样本三种检测方案的检测结果均一致。 2)基因突变:包括前S区及S区(图1[4])的突变均可能造成野生株诱生的anti-HBs无法中和突变株的HBsAg(体液免疫层面),于是会出现HBsAg与anti-HBs共存的现象。也有证据表明,由于CTL表位的突变,免疫逃逸甚至能发生在T细胞(细胞免疫)层面[5]。
图1 图2 图3 3)不同的HBV 亚型共感染以致于检测到的anti-HBs不是针对共存的HBsAg的中和抗体[14][15][16]。比如Zhang JM等[16]的研究发现共存组与对照组HBsAg的氨基酸置换率没有统计学差异,血液中没有发现HBsAg-anti-HBs的循环免疫复合物,anti-HBs对共存的HBsAg有反应,但亲和力极低,提示共存的anti –HBs与HBsAg隶属于不同的HBV亚型。 4)病情趋向于恢复:这种情况比较少见[17]。与急性感染不同,慢乙肝患者的HBsAg /anti-HBs共存状态往往比较持久和稳定,多数研究都发现延长观察时间这种共存状态并不会改变[2,10,13,16]。 5)接种了疫苗或注射了HBIG,这种anti-HBs缺乏对突变株的中和作用[18]。 虽然慢乙肝患者HBsAg/anti-HBs共存是个老话题,但近几年来仍不断有新文献发表以探讨慢乙肝患者出现这种共存的几率、原因及临床意义。以下是近两年来我国关于这个话题的研究举例:
此外,有部分回顾性研究提示,HBsAg/anti-HBs共存的患者发生肝细胞肝癌的风险增加[7,19],然而这种相关性是否直接?这让我们想起之前有研究提示的“肝细胞肝癌的发生与更年长的患者相关”“ HBsAg/anti-HBs共存与更年长的患者相关”,“前S区缺失突变与肝细胞肝癌相关”“HBsAg与anti-HBs共存和前S区突变相关”,“肝细胞肝癌与积累更多的突变相关”“ HBsAg/anti-HBs共存与积累更多的突变相关”(A与B有关,B与C有关,那么A与C是否相关?)。不论如何,这种报道至少让临床工作者对HBsAg/anti-HBs共存患者有了新的关注。 总的来说,在慢乙肝患者中,HBsAg/anti-HBs共存的现象的确真实存在。其共存的原因目前尚存在争议,但近来诸多研究均表明这种共存可能与HBV基因的前S区及S区,特别是S区的a抗原决定簇周围的基因突变所导致的氨基酸置换相关。目前这种共存是否影响口服抗病毒药物的疗效及是否增加肝硬化、肝癌的风险证据尚不充分,但值得临床研究者进一步关注和探讨。
[1]Arnold W, Hess G, Meyer zum Buschenfelde KH et al. Simultaneous occurrence in the serum of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and antibodies against HBsAg (Anti-HBs) of different subtypes. Serologic and fluorescence histologic studies. Verh Dtsch Ges Inn Med 1976; 82(Pt 1): 405–407. [2]Liu Y, Zhang L, Zhou JY, et al. Clinical and Virological Characteristics of Chronic Hepatitis B Patients with Coexistence of HBsAg and Anti-HBs. PLoS One. 2016 Jan 11;11(1):e0146980. [3]Pancher M, Désiré N, Ngo Y, et al. Coexistence of circulating HBsAg and anti-HBs antibodies in chronic hepatitis B carriers is not a simple analytical artifact and does not influence HBsAg quantification. J Clin Virol. 2015 Jan;62:32-7. [4] Nassal M. HBV cccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B. Gut. 2015 Dec;64(12):1972-84. [5] Pu Z, Li D, Wang A, et al. Epidemiological characteristics of the carriers with coexistence of HBsAg and anti-HBs based on a community cohort study. J Viral Hepat. 2015 Dec 14 [6]Datta S, Chatterjee S, Veer V, et al. Molecular biology of the hepatitis B virus for clinicians. J Clin Exp Hepatol. 2012 Dec;2(4):353-65. [7]Jang JS, Kim HS, Kim HJ, et al. Association of concurrent hepatitis B surface antigen and antibody to hepatitis B surface antigen with hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection. J Med Virol. 2009 Sep;81(9):1531-8 [8]Huang X, Qin Y, Zhang P, et al. PreS deletion mutations of hepatitis B virus in chronically infected patients with simultaneous seropositivity for hepatitis-B surface antigen and anti-HBS antibodies. J Med Virol. 2010 Jan;82(1):23-31. [9] Romanò L, Paladini S, Galli C, et al. Hepatitis B vaccination. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(1):53-7. [10]Lada O, Benhamou Y, Poynard T, Thibault V. Coexistence of hepatitis B surface antigen (HBs Ag) and anti-HBs antibodies in chronic hepatitis B virus carriers: influence of “a” determinant variants. J Virol 2006; 80(6): 2968–2975. [11]Liu W, Hu T, Wang X et al. Coexistence of hepatitis B surface antigen and anti-HBs in Chinese chronic hepatitis B virus patients relating to genotype C and mutations in the S and P gene reverse transcriptase region. Arch Virol 2012; 157(4):627–634. [12]Chen Y, Qian F, Yuan Q et al. Mutations in hepatitis B virus DNA from patients with coexisting HBsAg and anti-HBs. J Clin Virol 2011; 52(3):198–203 [13]Ding F, Miao XL, Li YX, et al. Mutations in the S gene and in the overlapping reverse transcriptase region in chronic hepatitis B Chinese patients with coexistence of HBsAg and anti-HBs. Braz J Infect Dis. 2016 Jan-Feb;20(1):1-7. [14]Tsang TK, Blei AT, O’Reilly DJ,Decker R. Clinical significance of concurrent hepatitis B surface antigen and antibody positivity. Dig Dis Sci 1986; 31(6): 620–624 [15]Hayashi J, Noguchi A, Nakashima K, Morofuji M, Kashiwagi S. Frequency of concurrence of hepatitis B surface antigen and antibody in a large number of carriers in Okinawa, Japan. Gastroenterol Jpn 1990; 25(5): 593–597. [16]Zhang JM, Xu Y, Wang XY et al. Coexistence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and heterologous subtype-specific antibodies to HBsAg among patients with chronic hepatitis B virus infection. Clin Infect Dis 2007; 44(9): 1161–1169 [17] 肖征, 周光,对血清中乙型肝炎表面抗原与表面抗体同时阳性现象的探讨,中华医院感染学杂志 2008 年第 18 卷第 11 期 [18] 王珍光,邓芝云,郭建巍 等,乙型肝炎病毒表面抗原与表面抗体同时阳性的血清学模式初步研究,国际检验医学杂志2011年8月第32卷第13期 [19]Seo SI, Choi HS, Choi BY, Kim HS, Kim HY, Jang MK. Coexistence of hepatitis B surface antigen and antibody to hepatitis B surface may increase the risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection: a retrospective cohort study. J Med Virol 2014; 86 (1): 124–130. 【小结】通过和患者沟通,以前未发现患病,未治疗。 1:该患者是++-++模式,毫无疑问。 2:至于亚型或病毒变异,有待于进一步检查确认。 3:金标法检测,灵敏度越来越高! 4:该病例,预后如何?有必要进一步随访。 您遇到过这种病例吗?您对该病例有什么看法?希望留言区积极发表个人看法,大家一起讨论学习!
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