⑶ HCV/HIV-1共感染：对有HCV/HIV-1共感染患者，遵循上表中剂量推荐(2.1)
⑷ 如与利巴韦林组合使用，遵循对利巴韦林给药和剂量推荐(2.1)
⑸ 对有严重肾受损或肾病终末期患者不能做推荐剂量(2.2)
剂型和规格
片：90 mg雷迪帕韦和400 mg索非布韦。(3)
禁忌证
如与利巴韦林组合使用，对利巴韦林所有禁忌证也应用于HARVONI组合治疗。(4)
警告和注意事项
心动过缓与胺碘酮[amiodarone]共同给药：服用胺碘酮患者可能发生严重症状性心动过缓，尤其是患者还接受β阻断剂，或那些潜在心合并症和/或完全肝病患者。建议胺碘酮与HARVONI不共同给药，在无另外方法患者中，建议可变的治疗选择，心脏监视(5.1，6.2，7.2)。
建议不与其他含索非布韦其他药物使用。(5.4)
不良反应
用HARVONI治疗观察到最常见不良反应(发生率大于或等于10%，所有级别)是疲乏，头痛和乏力。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Gilead
Sciences公司电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或
www./medwatch.
药物相互作用
⑴ 与胺碘酮共同给药可能导致严重症状性心动过缓。建议HARVONI不与胺碘酮(5.1，6.2，7.2)
⑵ P-gp诱导剂(如，利福平[rifampin]，圣约翰草[St. John’s
wort])：可能改变雷迪帕韦和索非布韦的浓度。不建议HARVONI与P-gp诱导剂使用。(5.2，7，12.3)
⑶ 使用前为药物相互作用潜在咨询完整处方资料。 (5.2，7，12.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
HARVONI是适用有或无利巴韦林为有慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1，4，5，或6感染患者的治疗[见剂量和给药方法(2)和临床研究(14)].
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
HARVONI推荐剂量是1片口服每天1次有或无食物[见临床药理学(12.3)]。
复发率受基线宿主和病毒因子影响和对某些亚组间治疗时间不同[见临床研究(14)]。
表1显示根据患者群推荐的HARVONI治疗方案和时间。
对有HCV/HIV-1共感染患者，遵循在表1中剂量推荐[见临床研究(14)]。参考药物相互作用(7)
对剂量推荐对同时HIV-1抗病毒药物。
对利巴韦林给药和剂量调整进一步资料，参考利巴韦林处方资料[见临床研究(14.5)]。
2.2 严重肾受损和肾病终末期
对有严重肾受损患者无剂量推荐可给予(估算的肾小球滤过率[eGFR]低于30
mL/min/1.73m2)或有肾病终末期(ESRD)由于占优势索非布韦代谢物较高暴露(直至20-倍)[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。
3 剂型和规格
HARVONI可得到一片橙色，菱形，薄膜包衣片一侧有“GSI”凹陷和另一侧“7985”。每片含90 mg 雷迪帕韦和400
mg索非布韦。
4 禁忌证
如HARVONI与利巴韦林给药，对利巴韦林禁忌也应用于这个组合方案。对利巴韦林禁忌证清单参考利巴韦林处方资料[见剂量和给药方法(2.1)]。
5 警告和注意事项
5.1 严重症状性心动过缓当与胺碘酮共同给药
当胺碘酮是与HARVONI共同给药曽报道症状性心动过缓的上市后病例，以及致命性心脏骤停和病例需要起搏器干预。心动过缓曽一般地发生在小时至天内，但曽观察到直至开始HCV治疗后2周。服用β阻断剂患者，或那些有潜在心脏并发症和/或晚期肝病患者，与胺碘酮共同给药可能是处在对症状性心动过缓风险增加。心动过缓一般地在HCV治疗终止后解决。这个效应的机制不知道。
建议胺碘酮不与HARVONI共同给药。对服用胺碘酮患者没有其他另外，可实施的治疗选择将与HARVONI共同给药：
● 与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险
● 建议在共同给药的头48小时在患者情况监视心脏，其后在每天基础上门诊患者或应自身监视心率贯穿至少治疗的头2周。
正在服用HARVONI患者需要开始胺碘酮治疗由于无其他另外，可行的治疗选择应进行如上面所述相似的心脏监视。
由于胺碘酮的长半衰期，在正好开始HARVONI前患者终止胺碘酮也应进行上述相似的心脏监视。发生心动过缓体征和症状患者应寻求立即地医学评价。症状可能包括接近-昏晕或昏晕，眩晕或头重脚轻，全身乏力，疲弱，过度劳累，气短，胸痛，混乱或记忆问题[见不良反应(6.2)，药物相互作用(7.2)]。
5.2 由于P-gp诱导剂减低治疗作用的风险
HARVONI和P-gp诱导剂(如，利福平，圣约翰草)的同时使用可能显著减低雷迪帕韦和索非布韦血浆浓度和可能导致减低HARVONI治疗作用。因此，不建议HARVONI与P-gp诱导剂(如，利福平或圣约翰草)使用[见药物相互作用(7.2)]。
5.3 伴随利巴韦林组合治疗风险
如HARVONI与利巴韦林给药，对利巴韦林警告和注意事项，尤其是避免妊娠警告，应用至这个组合方案。对利巴韦林警告和注意事项完整清单参考利巴韦林处方资料[见剂量和给药方法(2.1)]。
5.4 不建议的相关产品
不建议HARVONI与其他含索非布韦(SOVALDI?)产品使用。
6 不良反应
以下严重不良反应是在下面和说明书其他处描述：
● 当与胺碘酮共同给药时严重症状性心动过缓[见警告和注意事项(5.1)]。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
如HARVONI是与利巴韦林给药，对伴利巴韦林不良反应的描述参考利巴韦林处方资料。
HARVONI的安全性评估是根据来自三项随机化，开放3期临床试验(ION-3，ION-1和ION-2)有基因型1
HCV与代偿肝病(有和无肝硬化)受试者包括接受HARVONI共8，12和24周分别215，539，和326例受试者的合并数据[见临床研究(14)]。
对受试者接受HARVONI共 8，12，和24周由于不良事件永久地终止治疗受试者的比例分别为0%，<1%，和1%。
用8，12，或24周HARVONI治疗受试者最常见不良反应(≥10%)为疲乏和头痛。
表2列出在临床试验中接受8，12，或24周治疗用HARVONI受试者观察到≥5%不良反应(由研究者评估所有级别不良事件相关原因)。在表2展示不良反应多数发生严重程度1级。并排制表是为了简化介绍；直接跨越试验比较不应由于不同试验设计造成。
HARVONI的安全性评估还根据来自三项开放试验的合并(研究1119，ION-4和ELECTRON-2)在118例受试者有慢性HCV基因型4，5或6感染有代偿肝病(有或无硬化)[见临床研究(14.3)]。受试者接受HARVONI经口每天1次共12周。在有慢性HCV基因型4，5或6感染有代偿肝病受试者中安全性谱形为相似于在有慢性HCV基因型1感染有代偿肝病受试者所观察到。最常见不良反应发生至少10%受试者为乏力(18%)，头痛(14%)和疲劳(10%)。
在有硬化受试者中不良反应
HARVONI有或无利巴韦林的安全性评估是根据一项随机化，双盲和安慰剂-对照试验在经历治疗基因型1受试者有代偿的硬化和与在SIRIUS试验中安慰剂比较。受试者被随机化接受HARVONI经口每天1次无利巴韦林的24周或安慰剂12周接着12周的HARVONI经口每天1次
利巴韦林[见临床研究(14.2)]。表3展示不良反应，如上定义，在用24周HARVONI或12周HARVONI
利巴韦林治疗受试者，与安慰剂共12周报道比较有发生至少5%更大频数。在表3中展示不良反应的多数严重程度为1或2级。
基因型1受试者有代偿的硬化和与在SIRIUS试验中安慰剂比较。受试者被随机化接受24周HARVONI经口每天1次无利巴韦林或安慰剂12周接着12周HARVONI经口每天1次
利巴韦林[见临床研究(14.2)]。表3展示不良反应，如上定义，发生有至少5%更大频数在受试者用24周HARVONI或12周HARVONI
利巴韦林治疗，与安慰剂共12周报道比较。在表3中展示不良反应多数为严重程度1或2级。
在有HIV-1共感染受试者中不良反应
HARVONI的安全性评估是根据一项开放临床试验在335例基因型1或4受试者有HCV/HIV-1
共感染是在研究ION-4稳定的抗逆转录病毒治疗[见临床研究(14.4)]。在HCV/HIV-1共感染受试者中安全性谱形是与在HCV单-感染的受试者中观察到相似。最常见不良反应发生在至少10%受试者为头痛(20%)和疲劳(17%)。
在肝移植接受者和/或有失代偿的硬化受试者中不良反应
在肝移植接受者和/或有失代偿的肝病HARVONI与利巴韦林(RBV)的安全性评估是根据来自两项2期开放临床试验包括336例接受HARVONI加RBV共12周受试者合并数据。受试者有Child-Pugh-Turcotte
(CPT)评分大于12被排除试验外[见临床研究(14.5)]。
观察到不良事件与预期临床后遗症肝移植和/或失代偿的肝病，或HARVONI和/或利巴韦林已知安全性谱形是一致。
用HARVONI加RBV治疗共12周受试者分别在治疗期间观察到38%和13%血红蛋白中减低至低于10 g/dL和8.5
g/dL。用HARVONI加RBV治疗共12周受试者的11%永久地终止利巴韦林.
有代偿肝病肝移植接受者：
在174例有代偿肝病肝移植接受者接受HARVONI与RBV共12周中，2(1%)受试者由于一个不良事件永久地终止HARVONI。
有失代偿的肝病受试者：
在162例有失代偿的肝病
(移植前或后)接受HARVONI与RBV共12周受试者中，7(4%)受试者死亡，4例(2%)受试者进行肝移植，和1例受试者(<1%)进行肝移植和治疗期间或治疗终止后30天内死亡。因为这些事件发生在患者有晚期肝病处于肝病包括肝衰竭和死亡的进展风险，不可能可靠地评估药物效应对结局的影响。总共4例(2%)受试者由于一个不良事件永久地终止HARVONI。
在临床试验中报道的较不常见不良反应(低于5%)：在任何一项试验中以下不良反应发生低于接受HARVONI受试者的5%。这些事件已被包括因为它们的严重性或潜在的因果相互关系评估。
精神疾病：抑郁(包括有预先存在精神疾病史受试者)。
抑郁(特别地在预先存在精神疾病史受试者)在接受含索非布韦方案受试者发生。在其他临床试验中，用索非布韦与利巴韦林或聚乙二醇化干扰素/利巴韦林组合治疗在低于1%受试者曾发生自杀意念和自杀。
实验室异常
胆红素升高：用HARVONI治疗共8，12，和24周分别在3%，低于1%，和2%受试者中观察到胆红素升高大于1.5 x
ULN。在SIRIUS试验中，用安慰剂，HARVONI
利巴韦林共12周和HARVONI治疗共24周分别在3%，11%和3%有代偿的硬化受试者中观察到胆红素大于1.5 x
ULN的升高。
脂肪酶升高：在用HARVONI治疗共8，12，和24周受试者分别有<1%，2%，和3%观察到短暂，无症状脂肪酶升高大于3 ×
ULN。在SIRIUS试验中，用安慰剂，HARVONI
利巴韦林共12周和HARVONI治疗共24周分别在1%，3%和9%有代偿的硬化受试者中观察到短暂的，无症状脂肪酶升高大于3 x
ULN。
肌酸激酶：HARVONI的3期试验ION-3，ION-1或ION-2未评估肌酸激酶。在ION-4试验中评估肌酐激酶。在ION-4试验在1%受试者用HARVONI治疗共12周观察到孤立的，无症状肌酐激酶升高大于或等于10
x
ULN和在其他临床试验以前还曾报道在用索非布韦与利巴韦林或干扰素/利巴韦林组合治疗受试者曾报道孤立的，无症状肌酸激酶升高。
6.2 上市后经验
在HARVONI批准后使用期间曾被鉴定以下不良反应。因为上市后反应是来自人群大小不确定自愿地报告，往往总不能可靠地估算它们的频数或确定与药物暴露的因果相互关系。
心脏疾病
在开始用HARVONI治疗患者服用胺碘酮曾报道严重症状性心动过缓[见警告和注意事项(5.1)，药物相互作用(7.2)]。
皮肤和皮下组织疾病
皮疹，有时有水泡或血管水舯-样肿胀
7 药物相互作用
7.1 对药物相互作用潜能
因为HARVONI含雷迪帕韦和索非布韦， 曾鉴定用HARVONI可能发生与这些药物个别地任何相互作用。
口服给予HARVONI后，索非布韦被迅速吸收和收到广泛首过肝脏提取。在临床药理学研究中，为了药代动力学分析目的监视索非布韦和无活性代谢物GS-331007二者。
雷迪帕韦是一种药物转运蛋白P-gp和乳癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加共同给药对这些转运蛋白底物的小肠吸收。
雷迪帕韦和索非布韦是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp诱导剂(如，利福平或圣约翰草)可能减低雷迪帕韦和索非布韦血浆浓度，导致减低HARVONI的治疗效应,和建议用P-gp诱导剂不与HARVONI使用[见警告和注意事项(5.1)]。
7.2 已确定和潜在地显著药物相互作用
表4提供已确定的或潜在地临床上有意义的药物相互作用清单。描述的药物相互作用是根据研究与或HARVONI，HARVONI的组分(雷迪帕韦和索非布韦)作为各自药物进行，或预计用HARVONI可能发生药物相互作用[见警告和注意事项(5.1)和临床药理学(12.3)]。
7.3 与HARVONI无临床上显著相互作用药物
根据用HARVONI的组分(雷迪帕韦或索非布韦)或HARVONI进行药物相互作用研究，未曾或观察到临床上显著药物相互作用或预期当HARVONI个别地与以下药物使用[见临床药理学(12.3)]：阿巴卡韦[abacavir]，阿扎那韦[atazanavir]/利托那韦[ritonavir]，环孢素[cyclosporine]，达芦那韦[darunavir]/利托那韦，依非韦伦[efavirenz]，恩曲他滨，拉米夫定，美沙酮[methadone]，口服避孕药，普伐他汀[pravastatin]，拉替拉韦，利匹韦林，他克莫司[tacrolimus]，替诺福韦诺福韦酯[disoproxil
fumarate,DF]，或维拉帕米[verapamil]。见表3
HARVONI与某些HIV抗逆转录病毒方案使用[见药物相互作用(7.2)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
不能得到适当人数据确定HARVONI是否具有对妊娠结局风险。在动物生殖研究，用HARVONI的组分(雷迪帕韦或索非布韦)在暴露大于在人中在推荐人剂量(RHD)未观察到不良发育结局的证据[见数据在(8.1)]。在大鼠和兔器官形成期，对雷迪帕韦全身暴露(AUC)是接近4(大鼠)和2(兔)倍在人RHD时暴露，而对索非布韦的主要循环代谢产物(GS-331007)暴露至在人在RHD时暴露为≥3(大鼠)和7(兔)倍。在大鼠围产期发育研究，母体对雷迪帕韦和GS-331007全身暴露(AUC)分别为接近在人中在RHD时暴露的5和7倍。
不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。
如HARVONI与利巴韦林给予，在妊娠妇女和男性其女性伴侣是妊娠是禁忌组合方案。在妊娠中使用更多信息参考利巴韦林处方资料。
数据
动物数据
雷迪帕韦：雷迪帕韦分别在怀孕第6至18和7至20天被口服给予妊娠大鼠(直至100 mg/kg/day)和兔(直至180
mg/kg/day)，还在怀孕第6天至哺乳/产后第20天至大鼠(口服剂量直至100
mg/kg/day)。在最高测试剂量未观察到对胚胎胎畜(大鼠和兔)或围产期(大鼠)发育显著影响。在大鼠和兔中，暴露至雷迪帕韦在RHD时人暴露AUC分别≥4
(大鼠)和2(兔)倍。
索非布韦：索非布韦分别在怀孕第6至18和6至19天被口服给予妊娠大鼠(直至500 mg/kg/day)和兔(直至300
mg/kg/day)，和还在怀孕第6至哺乳/产后第20天给予大鼠(口服剂量至500
mg/kg/day)。在最高测试剂量未观察到对胚胎-胎畜(大鼠和兔)或围产期(大鼠)发育显著影响。对索非布韦的主要循环代谢物(GS-331007)全身暴露(AUC)为在人中在RHD时暴露≥3(大鼠)和7(兔)倍，在大鼠和兔中，在跨越妊娠过程暴露至主要循环代谢物GS-331007在推荐临床剂量时在人暴露的AUC增加分别约3-至6-倍和7-至17-倍。
8.3 哺乳母亲
风险总结
不知道HARVONI及其代谢物是否存在于人乳汁中，影响人乳汁生产或对哺乳喂养婴儿有影响。当给予哺乳大鼠，在哺乳幼崽血浆中检测到雷迪帕韦可能由于在乳汁中雷迪帕韦的存在，对哺乳幼崽无明确影响[见数据中(8.2)]。索非布韦的主要循环代谢物(GS-331007)是在哺乳大鼠乳汁中观察到主要组分，对哺乳幼崽无影响。
哺乳喂养对发育和健康的获益应与母亲对HARVONI的临床需求和哺乳喂养婴儿来自HARVONI或来自母体情况的任何潜在不良影响一并考虑。
如HARVONI与利巴韦林给药，哺乳母亲对利巴韦林的信息也应用至这个组合方案。对哺乳期间使用的更多信息参考利巴韦林处方资料。
数据
雷迪帕韦：在最高测试剂量在哺乳幼崽中未观察到雷迪帕韦对生长和产后发育的影响[见数据中(8.1)]。对雷迪帕韦母体全身暴露(AUC)是在人中在RHD时暴露的约5倍。尽管没有直接地测量，雷迪帕韦是可能存在于哺乳大鼠的乳汁中，因为观察到在哺乳第10天哺乳幼崽中对雷迪帕韦全身暴露(AUC)约母体暴露的25%。
索非布韦：在最高测试剂量未观察到索非布韦对哺乳幼崽生长和产后发育的影响[见数据中
(8.1)]。对索非布韦主要循环代谢物(GS-331007)母体全身暴露(AUC)是在人中RHD时暴露约7倍，在哺乳第10天在哺乳幼崽中约观察到母体暴露的2%。在一项哺乳研究中，在哺乳第2天次口服剂量索非布韦(20
mg/kg)后索非布韦代谢物(主要GS-331007)被排泄至哺乳大鼠的乳汁，有乳汁浓度接近给药后1小时观察到母体血浆浓度的10%。
8.3 生殖潜能的女性和男性
如HARVONI与利巴韦林给药，对利巴韦林有关妊娠测试，避孕，和不育信息也应用至这个组合。对另外信息参考利巴韦林处方资料。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定HARVONI的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
HARVONI的临床试验包括225例年龄65和以上受试者(在临床研究中受试者总数的9%)。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别，和其他报道的临床经验没有确定老年和较年轻患者间反应中差异，单不能除外有限老年个体更大敏感性。老年患者不值得剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
8.6 肾受损
对轻或中度肾受损患者无需HARVONI的剂量调整。未确定有严重肾受损(eGFR <30
mL/min/1.73m2)或ESRD需要血液透析患者HARVONI的疗效和安全性。对有严重肾受损或ESRD患者不能给出剂量建议[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。有关在有肾受损患者使用参考利巴韦林处方资料。
8.7 肝受损
对轻，中度，或严重肝受损(Child-Pugh类别A，B，或C)患者无需HARVONI的剂量调整。[见剂量和给药方法(2.1)，临床药理学(12.3)和临床研究(14.5)]。
当临床上指示，建议对有失代偿硬化患者接受用HARVON和利巴韦林治疗监视临床和肝实验室监视[见不良反应(6.1)]。
10 药物过量
对用HARVONI过量不能得到特异性抗毒物。如发生过量患者必须被监视毒性证据。用HARVONI过量的治疗一般支持措施组成包括监视生命征象以及患者临床状态的观察。血液透析不可能导致显著去除雷迪帕韦因为雷迪帕韦与血浆蛋白高度结合。血液透析可能有效地去除索非布韦的主要循环代谢物，GS-331007，有提取比值53%。
11 一般描述
HARVONI是一种固定剂量组合片含为口服给予的雷迪帕韦和索非布韦。雷迪帕韦是一种 HCV NS5A抑制剂和索非布韦是一种HCV
NS5B聚合酶的核苷酸类似物抑制剂。
每片含90 mg 雷迪帕韦和400
mg索非布韦。片包括以下无活性成分：胶体二氧化硅，共聚维酮，羧甲基纤维素钠，一水乳糖，硬脂酸镁，和微晶纤维素。片被薄膜包衣有涂层材料含以下无活性成分：FD&C黄#6/日落黄FCF铝湖蓝，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，和二氧化钛。
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