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【脑血管病】静脉溶栓对急性脑梗死患者氧化应激及神经功能的影响

 湘南沉石斋 2016-05-26


作者:胡晓 李玫 瞿浩 李世容 刘蕊 王建怡


急性脑梗死是脑血管病中最常见的类型,占60%~80%,病死率为10%~15%,较高的致残率严重影响着患者及其家庭生活质量,静脉溶栓是急性脑梗死最重要且有效的治疗手段,脑血管病多项防治指南均推荐发病4.5 h内应用阿替普酶即重组组织型纤溶酶原激活剂(rt–PA)来治疗急性脑梗死[1,2]。氧化应激是体内活性氧簇的产生及抗氧化防御体系间的失衡,从而导致组织损伤的状态。发生缺血性脑卒中时,体内大量自由基和炎性因子等有害物质释放聚集,造成线粒体功能障碍,导致神经元过氧化损伤和炎性反应,目前认为活性氧簇是脑卒中时脑损伤的基本机制之一[3]。在血管内皮发生损伤后,血管壁通透性增高,低密度脂蛋白被氧化为氧化型低密度脂蛋白(ox–LDL),巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞,成为动脉粥样硬化(AS)的核心环节[4]。发生脑梗死后,ox–LDL水平持续升高,可能继续加重AS,引起脑梗死的复发[5]。与之相反,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH–Px)是生物体内重要的抗氧化酶,有保护细胞膜结构和功能完整的作用,可反映自由基对脑组织的损伤情况[6]。通过对ox–LDL及GSH–Px的浓度进行测定可反映机体的抗氧化能力,了解脑梗死患者的脑损伤程度。因此,我们观察急性脑梗死患者静脉溶栓前后的神经功能缺损评分及预后,检测其氧化应激指标(ox–LDL及GSH–Px)水平,分析静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的可能作用机制,以期对临床治疗提供指导。


资料和方法

一、研究对象

连续性收集2013年5月至2014年6月于贵州省人民医院神经重症监护病房(ICU)治疗的60例急性脑梗死患者,其中男性34例,女性26例,年龄48~75(58.06±9.62)岁,发病至静脉溶栓时间为(3.25±0.93)h。入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为(12.58±7.26)分。溶栓的适应证及禁忌证参照2007年美国成人缺血性脑卒中急性期处理指南及2008年欧洲协作性急性卒中研究Ⅲ制定的标准[7,8]


本研究通过贵州省人民医院伦理委员会批准(批号:2014029),所有患者及家属均签署知情同意书,自愿参与本研究。


二、研究方法

1.分组:

按照是否接受溶栓治疗将收集的60例急性脑梗死患者分为对照组与溶栓组各30例。对照组为发病在4.5 h以内的急性脑梗死患者,因患者家属拒绝静脉溶栓治疗或患者存在溶栓相对禁忌证未行静脉溶栓治疗;溶栓组为发病4.5 h以内进行静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者。两组患者均完善了血常规、生化、凝血功能等检查,监护其生命体征,控制血压、血糖、体温,并监测患者的神经功能缺损情况。对照组患者常规给予抗血小板聚集、抗自由基等治疗;溶栓组患者入住神经ICU,在常规治疗的基础上,在起病4.5 h内给予静脉溶栓治疗,应用rt–PA,按照0.9 mg/kg、最大剂量90 mg的剂量规格,1 min内先行静脉注射10%,余量在1 h内连续静脉滴注。24 h后复查患者的凝血功能,并行头颅CT检查,排除出血后,给予拜阿司匹林300 mg/d口服,连续7 d,然后改为100 mg/d出院前口服。


2.样本收集与检测:

血液标本为患者的外周静脉血2 ml,以3 500 r / min离心5 min。收集血清置于–80℃保存。在对照组患者发病4.5 h内采集其血液标本。溶栓组以开始溶栓时间作为起点计时,溶栓前采集溶栓组患者的血液标本,在两组患者发病后24 h、3 d分别再次采集血液标本。


3.ox–LDL及GSH–Px水平测定:

采用双盲编号的方法对所有指标进行统一测定,采用酶标双抗体夹心法检测两组患者ox–LDL、GSH–px水平。试验试剂盒为昆明腾科科技有限公司生产。按照试剂盒说明书配制各种试剂,配置及测定步骤严格按照操作流程进行,在英诺华D360全自动生化分析仪上定量检测并记录患者血清ox–LDL、GSH–px的浓度。


4.神经功能缺损评分:

分别记录对照组患者发病4.5 h内、溶栓组患者行溶栓治疗前半小时以及两组患者在发病24 h、3 d、7 d的NIHSS评分,同时记录两组患者3个月后的改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)评分。


5.疗效评估:

两组患者在治疗后14 d按照1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的脑卒中NIHSS评分标准对患者进行疗效评估。基本治愈:NIHSS评分降低91%~100%;显著进步:NIHSS评分降低46%~90%;有效:NIHSS评分降低18%~45%;无效:NIHSS评分降低17%以下。总有效率=(基本治愈+显著进步+有效)/总例数×100%。


6.安全性评价:

记录溶栓组患者在溶栓过程中及溶栓后60 d内患者出现颅内出血、颅外出血情况。颅内出血的发生及严重性根据欧洲急性卒中研究协会的标准来确定。我们将颅内出血分为症状性颅内出血和非症状性颅内出血。其中症状性颅内出血为溶栓后36 h内引起的NIHSS评分增加大于4分或死亡的颅内出血。


三、统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件,使用K–S检验对样本数据进行正态分析,并进行方差齐性检验。符合正态分布的计量资料采用±s表示,应用两独立样本t检验进行比较;计数资料用构成比表示,采用χ2检验进行比较。组内两两比较采用LSD多重比较的方法,两组(时间水平)之间对应时间点的变化采用t检验。不同时间因素以及时间与组别的交互作用采用Mauchly球形检验方法,以P<0.05为差异有统计学意义。


结果

一、两组患者入院时的基线资料比较

溶栓组和对照组患者的性别、年龄、入院时NIHSS评分以及危险因素(高血压、糖尿病、心房颤动)之间的比较差异无统计学意义(表1)。



二、两组患者NIHSS、mRS评分及并发症结果比较

溶栓组患者各时间点的NIHSS评分较溶栓前均有所降低,差异有统计学意义(P<0.05),对照组各时间点的NIHSS评分较治疗前对比差异无统计学意义(P>0.05);溶栓组溶栓治疗后24 h、3 d、7 d的NIHSS评分低于同时间点的对照组评分(P<0.05);溶栓组患者在溶栓后3个月的mRS评分低于同时间点的对照组评分(P<0.05; 表2)。治疗14 d后,观察溶栓组与对照组的治疗有效率分别为80%(24/30)、57%(17/30; 表3)。溶栓组进行溶栓治疗后有2例出现非症状性脑出血,2例出现牙龈出血,但均未造成严重不良后果。



三、两组患者各时间点血清ox–LDL浓度比较

入院时两组患者的血清ox–LDL浓度比较差异无统计学意义(P>0.05),溶栓组于溶栓24 h后ox–LDL浓度开始出现下降,对照组的ox–LDL浓度逐渐升高,差异具有统计学意义。溶栓组在溶栓后24 h、3 d ox–LDL浓度均低于同时间点对照组,差异有统计学意义(表4)。对照组的ox–LDL浓度随病程延长而升高,溶栓组随病程延长而下降,差异均具有统计学意义(P<0.001)。


四、两组患者各时间点血清GSH–Px浓度的比较

入院时两组患者的血清GSH–Px浓度比较差异无统计学意义(P>0.05),对照组入院后监测时间点的血清GSH–Px浓度均较入院时降低,溶栓组监测时间点的血清GSH–Px浓度较入院时升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。溶栓组在溶栓治疗后24 h、3 d的血清GSH–Px浓度均高于同时间点对照组,差异有统计学意义(P<0.01;表5)。对照组患者GSH–Px水平随其入院时间延长而缓慢降低,而溶栓组患者GSH–Px水平则随入院时间延长而升高,差异均具有统计学意义(P<0.001)。


讨论

急性脑梗死是最常见的脑血管疾病,严重危及患者的生命,影响患者的生活质量。静脉溶栓是目前公认的治疗急性脑梗死最有效的方法,可迅速恢复梗死区的脑血流量,使局部脑缺血造成的神经功能缺损症状和体征得以缓解。食品药品监督管理局及国内外缺血性脑卒中指南均推荐应用rt–PA进行静脉溶栓治疗。多项临床试验结果证实了缺血性脑卒中发病后4.5 h内给予rt–PA静脉溶栓安全可行并可以改善患者的预后[9,10]。在本研究中,溶栓组患者采用rt–PA静脉溶栓后,各时间点NIHSS评分较溶栓前降低。与对照组相比,溶栓后的NIHSS评分、mRS评分也明显下降,在其行溶栓治疗后14 d评估疗效,治疗有效率达80.00%,高于对照组(56.67%),证明rt–PA静脉溶栓可减轻缺血性脑卒中患者的神经功能缺损,改善患者的预后。溶栓组患者进行溶栓治疗后,虽有2例出现非症状性脑出血,2例出现牙龈出血,但均未造成严重的不良后果,提示在严格掌握静脉溶栓禁忌证及适应证的前提下,开展该项治疗是安全可行的,提高了对缺血性脑卒中患者的疗效,降低其致残率及病死率。


氧化应激是机体在遭受各种有害刺激时,细胞内的活性氧产生与抗氧化之间失衡,导致一系列生物反应的过程。大量研究证实脑血管病的高危因素如高血压、糖尿病、高脂血症均可激活氧化应激,参与动脉粥样硬化的形成[11,12,13],氧化应激是缺血性脑卒中重要的病理机制[14]。缺血性脑卒中发生后,缺血区细胞生物氧化功能异常,产生大量自由基,造成细胞自伤和组织损伤[15],另外,氧化应激能够抑制脑组织内缺血区侧支循环的形成与建立,导致脑损伤加重[16]。Ox–LDL是脂质过氧化反应的产物,被证实与AS关系密切,可通过调控T细胞凋亡及Th17细胞增殖,刺激核转录因子kappa B等多种炎性因子,加速脑梗死后氧化应激反应[17,18,19,20]。GSH–Px是清除氧自由基的抗氧化酶,有研究发现,在过表达GSH–Px的小鼠或行GSH–Px治疗的实验动物中,短暂性或永久性脑缺血的梗死灶体积显著缩小,神经功能缺损显著减轻[21],GSH–Px具有抗氧化作用,可减缓脑梗死的氧化过程[22,23]。我们通过检测脑梗死患者血清中的ox–LDL、GSH–Px浓度,分析脑梗死后体内的氧化应激过程,发现对照组脑梗死患者随着病情的进展,神经功能缺损有加重的趋势,ox–LDL随之增高,GSH–Px水平降低,提示氧化应激的启动参与了脑梗死的病理过程,是脑梗死后神经细胞损伤、神经功能缺损的机制之一。Basili等[24]通过对溶栓后的急性心肌梗死患者进行观察后发现,溶栓治疗可以使患者的氧化应激反应减轻,改善患者的预后。Pluta等[25]以脑梗死大鼠模型作为实验对象,发现给予大鼠rt–PA静脉溶栓,可通过调控氧化应激反应来减少脑梗死的面积。我们通过观察行静脉溶栓治疗的脑梗死患者发现,溶栓组患者行溶栓治疗后,ox–LDL逐渐降低,GSH–Px浓度逐渐升高,与对照组同时间点相比,Ox–LDL水平降低,GSH–Px水平增高,提示静脉溶栓可减轻脑梗死患者的氧化应激反应,使患者的神经功能缺损得到改善。


总之,氧化应激在急性脑梗死中起着重要的作用,大量的氧自由基在缺血/再灌注期间生成,早期采取rt–PA静脉溶栓能挽救缺血半暗带,缩小梗死面积,从而减轻氧化应激导致的细胞损伤,动态监测ox–LDL及GSH–Px等氧化应激指标可能对临床判断疾病的严重程度及预后有一定的临床意义。


参考文献略



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