急性缺血性脑卒中的再灌注治疗

引言 — 对缺血性脑卒中患者的治疗包括几个阶段。初期治疗的目标包括:

●确保病情稳定

●迅速逆转任何促进症状的情况

●确定急性缺血性脑卒中患者是否适合溶栓治疗(表 1)

●揭示神经系统症状的病理生理学基础

这些问题将会单独详细讨论。 (参见“急性脑卒中的初步评估及处理”)

采用溶栓治疗及时恢复脑血流量是挽救尚未梗死的缺血脑组织最有效的方法。可以实现这个目的的窗口期很窄，因为溶栓治疗的收益会随着时间的流逝而下降。因此，脑卒中超急性期的评估和治疗的一个重要方面就是迅速确定患者是否适合溶栓治疗(表 1)。除静脉溶栓治疗外，早期使用第二代机械取栓设备进行动脉内治疗也可安全有效地治疗近心端前循环大动脉闭塞引起的缺血性脑卒中。 (参见下文‘机械取栓’)

静脉溶栓治疗 — 在缺血性脑卒中发作后4.5小时以内静脉给予阿替普酶(重组组织型纤溶酶原激活剂，即tPA)可改善患者在3-6个月时的功能结局[1-5]。

随机试验的meta分析[1,3,4]和一项注册研究表明，从症状发作开始，急性缺血性脑卒中患者从静脉溶栓治疗的获益随着时间的推移而持续下降；其中这项注册研究分析了超过58,000例在缺血性脑卒中症状出现后4.5小时内接受tPA的患者数据[2]。在该注册研究中，启动tPA治疗的时间每缩短15分钟，出院时独立行走的几率和出院回家而不是留在健康机构的几率就会分别增加3%和4%；另外，启动tPA治疗的时间每缩短15分钟，出院前死亡的几率和梗死转化为症状性出血的几率也会分别下降4%[2]。

因此，对于急性缺血性脑卒中患者，必须尽快给予静脉tPA治疗，不应延迟到“窗口期”结束。

3小时以内的治疗 — NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)脑卒中试验仅纳入了可在症状发作后3小时内接受静脉阿替普酶治疗的急性缺血性脑卒中患者(一半的患者被要求在90分钟内进行治疗)[6]。624例患者被随机分配到安慰剂组或静脉给予阿替普酶治疗组(0.9mg/kg，最多达90mg；10%的剂量以单次快速静脉推注给予，剩余剂量通过60分钟的输注给予)。

下面是所报道的观察结果[6]：

●在3个月时，阿替普酶组患者出现完全或接近完全恢复的比例显著高于安慰剂组(38% vs 21%)[6]。

●阿替普酶组和安慰剂组在3个月时的死亡率差异无统计学意义(17% vs 21%)，但阿替普酶组症状性脑内出血的患者为安慰剂组的10倍(6.4% vs 0.6%)[6]。

●发生严重全身性出血的患者不足1%。

随访1年时，3小时内给予静脉溶栓治疗的获益仍然得到维持[7,8]。症状发作后90分钟内接受治疗的患者结局比发作后90-180分钟接受治疗的患者更好[9]。

3-4.5小时间的治疗 — ECASS 3试验确定了超出最初3小时治疗窗口期才给予静脉阿替普酶治疗的获益，该试验将821例急性缺血性脑卒中患者(18-80岁)随机分配至静脉阿替普酶治疗组或安慰剂组[10,11]。除了0-3小时治疗的标准的排除标准外，ECASS 3还增加了其他排除标准以符合欧洲监管机构对安全问题的规定，这些排除标准为：80岁以上的患者、美国国立卫生研究院脑卒中量表评分(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)大于25分的患者、既往发生过脑卒中的糖尿病患者，以及正在使用抗凝药的患者[无论其国际标准化比值(Intenational Normalized Ratio, INR)如何](表 1)。治疗在脑卒中发作后3-4.5小时进行(中位时间为4小时)。主要结局是3个月时的残疾程度，通过改良Rankin量表(modified Rankin scale, mRS)评分来评估(表 2)，分为良好(0或1分)或不良(2-6分)。

以下为ECASS 3的主要结果[10]：

●阿替普酶组中获得良好结局的患者比例显著多于安慰剂组(52% vs 45%，OR 1.34，95%CI 1.02-1.76)。为达到1例良好结局，需治疗的人数(number needed to treat, NNT)为14例。

●阿替普酶组和安慰剂组之间的死亡率没有差异(7.7%和8.4%)。

●阿替普酶组出现症状性颅内出血的可能性显著高于安慰剂组(2.2% vs 0.2%)。如果采用NINDS试验对症状性颅内出血的定义，ECASS 3中阿替普酶组和安慰剂组的颅内出血比例分别为7.9%和3.5%。

这些结果显示，缺血性脑卒中发作后3-4.5小时开始静脉阿替普酶治疗可使3个月时的结局轻微改善，症状性颅内出血的发生率与3小时内开始接受治疗的患者相近。相比于NINDS试验，ECASS 3试验中的初始脑卒中的严重程度更轻，该因素可能解释了为什么ECASS 3试验中治疗组和安慰剂组的总体结局都要比NINDS试验好[10]。相比于ECASS 3试验，更早期的静脉溶栓治疗随机试验并未显示超过脑卒中发作后3小时的治疗使患者明确获益[12-14]。然而，这些早期试验的治疗窗口期长达6小时，并且仅有少数患者在3-4.5小时接受治疗。

进一步的证据显示在临床实践中静脉阿替普酶可在发病起3小时以上安全地使用，该证据来自于国际脑卒中溶栓注册研究的溶栓安全执行(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register, SITS-ISTR)，这是一项关于急性缺血性脑卒中静脉阿替普酶治疗的观察性研究[15,16]。在未经校正的分析中，与3小时以内进行治疗的患者(n=21,566)相比，那些在3-4.5小时接受治疗的患者(n=2376)在3个月随访时有相近的生活自理率和死亡率。与主要的随机对照试验所报道的3小时内接受治疗的患者相比，SITS-ISTR研究中3-4.5小时接受治疗的患者的未经校正的结局相近或甚至更好。在对基线不平衡进行校正后，研究者发现了以下观察结果[16]：

●在3-4.5小时治疗的患者比3小时内治疗的患者症状性颅内出血率更高；如果采用ECASS 2对症状性脑内出血的定义，则差异具有统计学意义(OR1.27，95%CI 1.03-1.55]，但是如果采用NINDS的定义，则结果刚好不具有统计学意义(OR 1.18，95%CI 0.99-1.41)

●和3小时内接受治疗的患者相比，在3-4.5小时接受治疗的患者3个月时的功能独立率更低(OR 0.84，95%CI 0.75–0.95)，而死亡率更高(OR 1.26，95%CI 1.07-1.49)

综合分析，观察性SITS-ISTR研究的结果提示，3个小时后使用阿替普酶治疗会使获益轻度减少而风险升高。该发现和那些主要的随机试验的结果是一致的，这些随机试验也显示越早开始静脉阿替普酶治疗，则越可能有所获益。

6小时内的治疗 — 从现有的数据来看，在脑卒中发作后4.5-6小时给予静脉阿替普酶的有效性既未被肯定，也没有被否定。

●最大的单项试验经验来自于开放性第三次国际脑卒中试验(the third international stroke trial, IST-3)，该试验纳入了脑卒中发作后6小时以内的3035例成人[17]。在第6个月时的全面分析中，静脉阿替普酶组与对照组相比，有获得良好结局(定义为存活且能生活自理)的趋势，但是该趋势无统计学意义(37% vs 35%，校正后的OR 1.13，95%CI 0.95-1.35)。在被随机化分组的1007例患者(4.5-6小时内接受治疗)组成的亚组中，有获得良好结局的趋势，但是该趋势并无统计学意义(47% vs 43%，校正后的OR 1.31，95%CI 0.89-1.93)。虽然IST-3是最大的急性缺血性脑卒中溶栓治疗试验，但是它纳入的患者数只是稍多于计划纳入人数的一半，且效能不足，无法可靠地发现亚组效果[17,18]。

●2012年的一项meta分析纳入了12项试验(共计7012例患者，其中包括开放性IST-3试验的3035例患者)，分析发现6小时内静脉阿替普酶治疗使得随访结束时存活并恢复生活自理能力(即，良好的结局)的患者比例显著增加(46% vs 42%，OR 1.17，95%CI 1.06-1.29)[3]。然而，阿替普酶治疗脑卒中的获益主要还是源于发作3小时内接受治疗的患者。在3-6小时接受治疗的4971例患者中，有获得良好结局的趋势，但是该趋势并无统计学意义(47% vs 46%，OR 1.07，95%CI 0.96-1.20)。没有针对4.5-6小时接受治疗的患者的亚组分析。

汇总数据 — 2014年的一项meta分析评估了来自6756例受试者(其中80岁以上者超过1700例)的个体患者资料，这些受试者来自NINDS、ATLANTIS、ECASS(1、2和3)、EPITHET和IST-3试验，在急性缺血性脑卒中发作后3-6小时被分至静脉阿替普酶组或对照组[4]。主要结局测量指标是在3个月或6个月时达到脑卒中良好结局的患者比例，良好结局定义为mRS评分(表 2)为0或1分(即，无严重残疾)。下面是所报道的观察结果：

●对于脑卒中发作后3小时以内接受治疗的患者，阿替普酶组获得良好结局的患者占33%，而对照组为23%(OR 1.75，95%CI 1.35-2.27)。

●对于3-4.5小时接受治疗的患者，阿替普酶组和对照组中获得良好结局的患者比例分别为35%和30%(OR 1.26，95%CI 1.05-1.51)。

●对于4.5小时以后接受治疗的患者，阿替普酶组和对照组中获得良好结局的患者比例分别为33%和31%(OR 1.15，95%CI 0.95-1.40)。

●无论患者的年龄和脑卒中严重程度如何，阿替普酶治疗的效益都相似。

●与对照组相比，阿替普酶治疗增加了症状性颅内出血的风险(6.8% vs 1.3%，OR 5.55，95%CI 4.01-7.70)和7日内致死性颅内出血的风险(2.7% vs 0.4%，OR 7.14，95%CI 3.98-12.79)；无论患者的年龄、脑卒中严重程度或治疗延迟时间如何，该风险都相近。阿替普酶治疗对其他早期或晚期死因无显著影响。

●阿替普酶组的90日死亡率稍高于对照组(17.9% vs 16.5%，HR 1.11，95%CI 0.99-1.25)，该结果刚好未达到统计学意义。

与其他meta分析一致[1,3]，这些观察结果证实，越早开始静脉阿替普酶治疗，获益的可能性越大，且只要在脑卒中发作后4.5小时以内开始治疗均可获益[4]。此外，这些结果还表明，无论患者的年龄、脑卒中严重程度或阿替普酶治疗后头几日发生症状性或致死性颅内出血的风险增加程度如何，阿替普酶均有益。3个月时良好结局的几率会随脑卒中发作到开始阿替普酶治疗时间间隔的延长而降低(图 1)[1]。若超过4.5小时才治疗，则可能弊大于利。

静脉阿替普酶的实际应用 — 成功的急性缺血性脑卒中的溶栓治疗最重要的因素是早期治疗。然而，选择适合溶栓治疗的患者需要进行神经系统评估、神经影像检查以及根据入选标准和排除标准决定是否合适(表 1)。这些问题以及阿替普酶治疗性应用的相关推荐都将会单独详细讨论。 (参见“急性缺血性脑卒中静脉纤维蛋白溶解(溶栓)疗法：治疗性应用”)

在美国，约22%的缺血性脑卒中患者在3个小时内被送至急诊科，但是仅有约8%的患者还符合适宜行阿替普酶治疗的其他所有标准[19]。

血管再通 — 血凝块溶解而使血管再通和脑血流量恢复是希望立即获得的溶栓治疗结果；而缺血脑组织的抢救和临床结局的改善是希望得到的最终结果。

血管再通与急性缺血性脑卒中的结局改善和死亡率降低有关。NINDS和其他静脉溶栓治疗的临床试验没有监测动脉闭塞和血管再通。然而，一项meta分析纳入了截至2002年底发表的53项评估血管再通的研究，这些研究共计纳入2066例急性缺血性脑卒中患者，该meta分析的结果支持了血管再通的益处[20]。以下是主要的发现[20]：

●相比于血管未再通，血管再通与3个月时良好的功能结局有关(OR 4.43，95%CI 3.32-5.91)

●血管再通和3个月时的死亡率下降有关(OR 0.24，95%CI 0.16-0.35)

●血管再通的症状性颅内出血转化率和血管未再通的相近(OR 1.11，95%CI 0.71-1.74)

●血管再通率随干预措施的不同而异：

·自发性溶栓：24.1%

·静脉溶栓治疗：46.2%

·动脉内溶栓治疗：63.2%

·静脉和动脉联合溶栓治疗：67.5%

·机械溶栓治疗：83.6%

其他研究已经发现，急性脑卒中发作后24小时内全部或部分性血管再通比溶栓治疗后持续闭塞有更良好的结局[21-24]。另外，对于起始时症状轻微或正在缓解，并且未接受溶栓治疗的患者，大血管的持续闭塞与早期神经系统症状恶化和/或功能性结局较差有关[25-27]。

溶栓治疗获得早期再通(early recanalization, ER)可使得一些(但不是所有)患者出现显著的早期临床恢复[28]；其他一些血管再通的患者可能出现延迟的恢复。研究者对120例急性脑卒中患者进行了血管再通的研究，这些患者在静脉给予tPA前通过经颅多普勒超声(transcranial doppler, TCD)被证实有大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)闭塞[29]。早期再通被定义为给予tPA治疗2小时以内的血管完全或部分再通。虽然73例早期再通的患者中有27例(37%)缺乏早期临床改善，但是这27例患者中有10例在3个月时获得了良好的结局。本专题作者提示，脑组织的缺血性顿抑(类似于已被描述的心肌顿抑)也许可以解释延迟恢复的原因。

影响再通的因素 — 很多因素可能会影响溶栓治疗的效果，包括闭塞位于动脉树的位置、侧枝血液供应的可用性和血凝块特异性因素，例如大小、组成和来源。

此外，升高的血细胞比容可能与急性缺血性脑卒中后减少的再灌注和扩大的梗死灶有关[30]。关于血细胞比容增加的这种有害影响，生物学上似乎是可以解释的，因为血细胞比容是全血黏度的主要决定因素，而且血细胞比容与脑血流量呈负相关[31,32]。

血凝块的大小和位置 — 下面是有关血栓栓塞性血凝块大小和位置的观察结果[33-41]：

●越大的血凝块对溶栓治疗抵抗性越强[33]。

●在脑血管的动脉树中，越靠近心端位置的闭塞比越远离心端位置的闭塞对溶栓治疗抵抗性越强。例如，对于静脉tPA治疗，颈内动脉闭塞要比MCA闭塞抵抗性更强。其部分原因可能是停留在较大血管中的血凝块体积较大[22,34-38,40,41]。

●堵塞在颈内动脉颈段(颅外段)的血凝块可能会促进临近血栓形成，并一直延伸到颈内动脉颅内段，从而导致一个很长的血栓，这种血栓不太可能经单独的静脉tPA而溶解。

●在大血管中，与来自于心脏富含纤维蛋白的栓塞性闭塞相比，动脉粥样硬化性损伤相关的原位血栓对血管再通抵抗性更强。例如，在一项研究中，与大血管来源或不明来源的血凝块栓塞相比，心源性栓塞经tPA治疗后MCA近心端闭塞出现早期再通的可能性更大[39]。

血凝块的新旧和组成 — 血栓栓子材料的新旧和组成可能会影响它对溶栓治疗的反应[42,43]。在试验性栓塞性脑卒中中，血管再通的能力与栓子中红细胞的数量相关，并且与栓子的体积、纤维蛋白的含量以及血凝块的密度呈负相关[44]。溶栓药不太可能瓦解其他类型的栓塞材料，例如钙化斑块和脂肪。

人们认为，溶栓药物治疗新近的血栓栓子可能更有效，而机械瓦解对于治疗形成时间较久的血栓栓子更有效[42]。数个月后，血栓的纤维蛋白和纤溶酶原成分逐渐被降解或取代，因而不易溶解[45]。然而，超急性期的血栓栓子可能富含血小板，因而溶栓药也对此不易起效[42]。不幸的是，当须作出急性治疗决策时，血栓栓子材料的新旧和组成通常是难以确定的。

特定的动脉 — 急性脑卒中静脉溶栓治疗对特定动脉位置的实际血管再通率尚不完全清楚，因为现存的包含血管再通数据的研究很少，且存在患者数量少、使用了不同的神经血管影像学检查技术和结果常相互矛盾的局限性。

颈内动脉颅外段闭塞 — 在一项前瞻性病例系列研究中，静脉溶栓治疗使得16例颈内动脉颅外段闭塞患者中的10例(63%)患者获得部分性或完全性血管再通，但是这些人中的大部分仍然存在高度的血管狭窄[46]。

颈动脉T闭塞 — 一些小型研究评估了颈内动脉颅内段分叉处的急性闭塞(颈动脉T闭塞)，结果发现静脉tPA治疗使得40%-67%的患者在24-36小时之内获得完全性或部分性血管再通[46-48]。

MCA闭塞 — 一项纳入104例接受静脉tPA治疗的患者的回顾性研究显示，39%的孤立性MCA闭塞患者在2小时内实现了的完全性再通，而仅9%的颈内动脉串联性狭窄(血液动力学影响显著)的患者在2小时内实现了完全性再通[49]。来自CLOTBUST[50]和DEFUSE[51]试验的证据提示，有稍多于20%的患者在静脉tPA治疗后MCA近心端的闭塞出现了再通，而一项前瞻性病例系列研究报道，在静脉溶栓治疗后24小时，53%-68%的患者实现了完全性MCA再通[46]。

非增强计算机断层扫描(computerized tomography, CT)中的MCA高密度是MCA闭塞的征象，该征象特异性极高，但敏感性较低。在NINDS试验数据的事后分析中，动脉高密度征与90日时的良好结局率较低有关，但是与静脉tPA治疗获益降低无关[52]。这个发现提示，即便总体预后较差，但是有MCA高密度征的患者仍可能从静脉tPA治疗中获益，并且该发现也符合其他数据的显示结果，即脑梗死的早期CT征象似乎并不改变静脉tPA治疗的获益。 (参见下文‘早期CT改变’)

相似地，高敏感性磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)序列检查(即，梯度回波或T2*加权成像)也许能够显示出提示MCA急性血栓形成和闭塞的低信号，这一发现被称为MCA磁敏感征。这个征象常伴随颈内动脉闭塞，并与急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗后的血管再通失败有关[53,54]。

基底动脉闭塞 — 有关急性基底动脉闭塞的血管再通治疗的数据有限[55]。在一项早期的单中心病例系列研究中，有后循环缺血和基底动脉闭塞临床特征的50例患者应用了静脉阿替普酶治疗[56]。阿替普酶的治疗被允许在传统的3小时治疗窗口期之后进行，并且对于突然起病和逐渐起病的患者，从发病到治疗的平均时间分别为9小时和17.5小时。43例患者复查了血管造影，其中26例(52%)实现了基底动脉再通。在第3个月时，12例(24%)患者获得了日常活动的自理能力，20例(40%)患者死亡。这些静脉溶栓治疗后的血管再通、生活自理能力和生存率结局与基底动脉闭塞的动脉内溶栓治疗的结局相当[57]。作者总结道，没有令人信服的理由支持以不同于前循环缺血性脑卒中的方式治疗基底动脉闭塞，因为静脉溶栓治疗对两种情况都可能有效[56]。

一项系统评价进一步地支持了该结论，它分析了因基底动脉闭塞而给予患者静脉和动脉内溶栓治疗的病例系列研究，研究涉及了总共420例患者，其中76例接受了静脉溶栓治疗，344例接受了动脉内溶栓治疗[58]。动脉内溶栓治疗比静脉溶栓治疗实现血管再通的频率更高(65% vs 53%)，但是死亡或生活不能自理(分别为78%和76%)及生存率(分别为50%和45%)的差异没有统计学意义。

在后来报道的一项纳入184例基底动脉闭塞患者的病例系列研究中，绝大多数(95%)患者在缺血性脑卒中发作后最多48小时内接受了静脉阿替普酶治疗[59]。这项研究中多于半数的患者超过6小时才接受治疗，而开始治疗的时间和结局无关。年龄较大、NIHSS基线值较高、血管再通失败、心房颤动史和症状性颅内出血都独立地与不良结局有关。在有血管再通数据的患者中，33例在基线CT扫描时有广泛的缺血；在这组人群中，不论血管是否再通，结局良好的比例仅为6%或更少。另外112例患者在基线CT上没有广泛缺血；在这组人群中，基底动脉血管再通患者的良好结局比例是50%，没有再通的患者的良好结局比例大约是23%。这些数据提示，对于基线神经影像学检查显示无广泛性缺血的基底动脉闭塞患者，在脑卒中发作后超过6小时静脉给予阿替普酶可能是有效的。

其他影响结局的变量 — 虽然早期再通可能是溶栓治疗后良好结局的最重要决定因素，但是很多其他变量也可以发挥作用。这些变量包括脑卒中的严重程度、年龄较大、收缩期高血压和血清葡萄糖水平[60]。

德国一项大型前瞻性队列研究的观察性数据分析了使用tPA的住院死亡率的预测因素，该研究纳入了225个社区医院和教学医院的1685例因缺血性脑卒中而接受tPA治疗的患者[61]。总体上，10%的患者在住院时死亡，这与NINDS试验的结果相近[6]。年龄增加和意识水平下降与死亡率增加独立相关[61]。在单个医院，应用tPA的经验(即，在特定的医院应用tPA治疗的患者数量)与住院死亡率呈负相关。

研究者在STARS试验中检验了与30日时结局相关的变量。这项研究分析了临床实践中静脉阿替普酶的应用，并且纳入了389例患者；研究显示下列因素为30日时良好结局的预测因子[62]：

●85岁或以下

●基线时脑卒中较轻微，NIHSS小于等于10分(表 3)

●基线平均动脉压较低

●基线CT扫描中无特定的异常(MCA消失或低密度区大于33%，或高密度MCA)

应用tPA后的短期结局可能预示长期的结局。在一项前瞻性队列研究中，216例患者接受了阿替普酶治疗，结果有111例(51%)患者在24小时缺乏改善，并且这与3个月时的不良结局和死亡有关[63]。血糖水平升高、启动溶栓治疗的时间长度、第24小时颅脑影像学检查中有大脑皮层的受累都和早期缺乏改善有关。

在对这一队列研究的后续分析中，61例(28%)患者在24小时时被发现有较大的神经系统改善，并且这一改善和3个月时的良好结局有关[64]。血糖水平低于144mg/dL(8mmol/L)、第24小时的CT扫描未显示皮层受累以及性别为女性都和早期较大的神经系统改善有关。

年龄 — 80岁或以上的患者似乎可以从急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗中获益，尽管与较年轻的患者相比有着更高的死亡率。对年龄较大的患者采用tPA治疗时，症状性脑出血的风险也可能会增加，不过相关证据存在冲突。 (参见下文‘与脑内出血相关的情况’)

●在NINDS研究队列中，年龄和神经系统缺陷的相互作用与结局有关，但是这种相互作用没有影响到tPA治疗取得良好反应的可能性[65-67]。

●2012年，一项关于检验静脉溶栓治疗的对照试验的meta分析纳入了1711例大于80岁的受试者和5174例小于或等于80岁的受试者[3]。对于在脑卒中发作后3小时内的溶栓治疗，两个年龄组在随访结束时良好结局的OR是相近的(>80岁，OR 1.68，95%CI 1.20-2.34；≤80岁，OR 1.51，95%CI 1.18-1.93)。对于脑卒中发作后6小时以内的溶栓治疗，两个年龄组的获益虽然下降，但是仍然是相近的(>80岁，OR 1.22，95%CI 0.98-1.53；≤80岁，OR 1.16，95%CI 1.04-1.29)。

●其中一项最大的非随机研究比较了因急性脑卒中而接受静脉溶栓治疗的患者(n=23,062)和对照患者(n=6166)，他们分别来自SITS-ISTR注册研究和VISTA注册研究的神经保护试验[68]。总共有3439例超过80岁(平均年龄85岁)的受试者和210例超过90岁的受试者。大于80岁组(OR 1.4，95%CI 1.3-1.6)和小于或等于80岁组(OR 1.6，95%CI 1.5-1.7)相比，溶栓治疗后90日时的改善情况的OR相近。

●在加拿大的一项前瞻性多中心队列研究中，研究者将tPA治疗的80岁及以上的患者(n=270)与更年轻的患者(n=1135)进行了比较[69]。第3个月时，与较年轻的患者相比，较年长患者的死亡率显著更高(18% vs 35%)，并且良好结局的发生率显著更低(40% vs 26%)。80岁或以上年龄的患者的基线脑卒中严重程度明显更高。另外，高龄和脑卒中严重程度是结局的独立预测因素。因为这项研究并非随机研究且缺乏对照组，因此选择性偏倚的可能性不能被完全排除。

基于这些数据，没有令人信服的理由将年龄较大的患者从急性缺血性脑卒中的静脉溶栓治疗中排除。

性别 — 关于不同性别从急性缺血性脑卒中的早期静脉溶栓治疗中获益是否不同，相关数据仍存在冲突。

●一项研究将来自NINDS、ATLANTIS和ECASS 2试验中1190例男性和988例女性的联合数据库进行分析后发现，症状发作后6小时内给予tPA治疗的女性比男性获益的可能性明显更大，这可能是因为在安慰剂治疗组，女性比男性有着显著更差的90日结局[70]。

●2009年的一项纳入16项观察性研究的系统评价发现，没有静脉溶栓治疗获益因性别而不同的证据[71]。校正了混杂因素后，所包括的研究中没有一项报道了静脉tPA治疗后的良好结局存在显著的性别差异。

高血糖 — 急性缺血性脑卒中患者再灌注之前的高血糖与神经功能改善的减弱、脑梗死面积更大和静脉tPA治疗后3个月时的临床结局更差有关[72,73]。另外，急性(不是慢性)高血糖似乎是静脉tPA治疗不能使血管再通的独立危险因素[74]，并且相比于延迟再灌注后或不进行再灌注，急性高血糖在早期再灌注后的危害更大[75]。尽管这些发现提示，在溶栓治疗前进行超早期血糖控制可能会改善结局，但是尚无临床试验证据证实这一假设。 (参见“急性脑卒中的初步评估及处理”，关于‘高血糖’一节)

再闭塞 — NINDS试验没有系统地研究动脉再闭塞的发病率。然而，13%的患者在最初的改善后出现临床恶化；其中的一些恶化可能归咎于再闭塞[76]。据报道，采用静脉tPA治疗MCA闭塞后的2小时内，在起初有过任何程度的血管再通的患者中，高达34%的患者发生经TCD所证实的再闭塞[77]。

虽然数据有限，但是脑卒中初始严重度较高和同侧颈动脉重度病变似乎与静脉tPA治疗后早期MCA再闭塞的风险增高有关。一项纳入了142例患者的病例系列研究数据支持这一观察结果，这些患者通过TCD证实存在MCA闭塞，并在脑卒中发病后3小时内接受了静脉tPA治疗[78]。有84例(61%)患者经TCD检查发现MCA部分或完全性再通；在这些患者中，有21例(25%)患者在最初的改善后发生了临床恶化。早期再闭塞见于17例(这个病例系列研究的12%)患者，包括在最初缓解后加重的21例患者中的15例(71%)和血管再通后无临床改善的10例患者中的2例(20%)。早期再闭塞的独立预测因素有：基线时NIHSS评分大于16(表 3)(OR 7.1，95%CI 1.3-32)，以及严重的同侧颈动脉狭窄(≥70%)或闭塞(OR 13.3，95%CI 3.2-54)。

关于再闭塞的预防措施尚未深入研究。在一项小型治疗性初步研究中，溶栓治疗后立即出现血栓性再闭塞的4例患者接受了静脉给予的阿昔单抗，该药是一种血小板糖蛋白(glycoprotein, GP)Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，结果全部4例患者的血流量均成功地恢复[79]。

早期复发性缺血性脑卒中 — 在一项回顾性分析中，纳入了瑞士8家中心根据NINDS方案进行静脉溶栓治疗的341例患者的前瞻性收集数据；正如这项分析所示，复发性缺血性脑卒中似乎是静脉溶栓治疗后最初24小时内早期神经系统症状恶化的罕见原因[80]。有2例患者被诊断为早期复发性缺血性脑卒中(0.59%，95%CI 0.07%-2.10%)，并且均是在开始给予tPA后40-50分钟内发生的。相比之下，在开始tPA治疗后2-22小时，15例(4.4%)患者出现了症状性脑内出血。 (参见下文‘与脑内出血相关的情况’和“急性缺血性脑卒中静脉纤维蛋白溶解(溶栓)疗法：治疗性应用”，关于‘脑内出血’一节)

虽然依据的事件不多，但是这些数据提示神经系统症状恶化(特别是在最初的1个小时内)可能是缺血性因素所导致的。一例患者的复发性缺血病灶累及了多个脑血管区域，而另一例患者的复发性缺血病灶累及了双侧MCA区域和双侧肾脏，这提示其发病机制是心脏或主动脉血栓瓦解和播散[80]。

机械取栓 — 对于近心端前循环大动脉闭塞导致的缺血性脑卒中患者，如果存在以下情况，则无论患者是否接受过静脉tPA治疗，我们都推荐早期使用第二代支架型取栓装置进行动脉内机械取栓治疗：

●神经影像(如非增强CT)与小梗死核心一致(即早期缺血性改变征象很细微或没有)，并可排除出血

●血管造影(如CT血管造影)证实近心端前循环大动脉闭塞

●在有使用支架取栓器适当专业技术的脑卒中中心进行取栓

●在脑卒中症状出现6小时内尽可能迅速地开始动脉内取栓治疗

5项多中心开放性随机对照试验(MR CLEAN[81]、ESCAPE[82]、SWIFT PRIME[83]、EXTEND-IA[84]和REVASCAT[85])显示,对于已证实的近心端前循环大动脉闭塞所致缺血性脑卒中，使用第二代机械取栓设备进行早期动脉内治疗优于单独给予静脉溶栓的标准治疗。在一项纳入了这些试验的meta分析中，介入组的功能独立率(界定为90日mRS评分0-2分)比常规治疗组的显著更高(43% vs 26%，OR 2.43，95%CI 1.9-3.1)[86]。两组在症状性颅内出血率和90日死亡率上的差异无统计学意义。

2014年末MR CLEAN试验公布阳性结果时，其余试验依据中期疗效分析阳性结果提前停止。所有这些试验纳入了重叠但并非完全相同的患者群体，获得了基本相似的结果：

●MR CLEAN开放性试验为5项试验中最大型、纳入人数最多的试验，共纳入了500例经血管造影确诊的前循环近心端动脉闭塞成人患者(年龄介于23-96岁，平均65岁)，将其随机分为症状发作6小时内动脉内治疗组或常规治疗组[81]。动脉内治疗的方法由当地介入科医师自行决定，但82%的患者接受了使用机械取栓联合可回收支架的治疗。两组中均有约90%的患者在随机分组前接受了静脉内溶栓(开始治疗的中位时间：80分钟)。评估遵循盲法原则，对数据采取意向治疗分析。

下面是观察到的结果[81]：

·与常规治疗组相比，动脉内治疗组的90日结局显著改善，界定标准是mRS(表 2)评分更低(校正后共同OR 1.67，95%CI 1.21-2.30)。  

·动脉内治疗组的90日功能独立(即，mRS评分0-2分)率显著高于常规治疗组(32.6% vs 19.1%，绝对危险度差值13.5%，95%CI 5.9-21.2)。增加1例获得功能独立的患者的NNT为7.4。

·动脉内治疗组在所有次要结局上均显示出获益。

·两组在症状性颅内出血率或死亡率上的差异无统计学意义，但动脉内治疗组在治疗后90日内出现另一血管分布区域新发缺血性脑卒中的临床征象的比例更大(5.6% vs 0.4%)。

●ESCAPE试验纳入了316例颅内前循环大动脉近心端闭塞导致的致残性缺血性脑卒中成人患者(无年龄上限)，纳入的时间最晚为症状发作后12小时。受试者被随机分配至标准治疗加使用取栓设备的血管内治疗组或单独标准治疗组[82]。未纳入CT扫描显示大梗死核或CT血管造影显示侧支循环不良的患者。两组中均有约75%的受试者接受静脉给予阿替普酶治疗。对于分配至取栓组的患者，症状发作至最初再灌注间隔的中位时间为241分钟。治疗后90日时，出现以下结果：

·取栓组功能独立(定义为mRS评分在0-2分)率较对照组明显更高(53% vs 29%)且死亡率明显较低(10% vs 19%)。增加1例达到功能独立的患者的NNT为4.2。

·取栓组明显更可能获得较低的mRS评分(共同OR 2.6，95%CI 1.7-3.8)。

·干预组和对照组的症状性颅内出血率分别为3.6%和3.7%。

·取栓似乎对所有预先设定的亚组都有益处，包括年龄大于80岁和小于等于80岁个体、男性和女性、中度脑卒中受试者、重度脑卒中受试者，以及接受或未接受静脉给予阿替普酶治疗的个体。

●SWIFT PRIME试验纳入了196例18-80岁的急性缺血性脑卒中成人患者，已证实这些患者有前循环大动脉闭塞，可在症状发作6小时内接受机械取栓治疗[83]。受试者被随机分配至接受Solitaire FR取栓设备治疗或不取栓。两个治疗组内的所有患者均在脑卒中发作后4.5小时内接受了静脉tPA治疗。未纳入先进的神经影像学图像显示有大面积梗死的患者。观察到以下结果：

·90日时发现，取栓可降低mRS残疾水平并显著升高功能独立(定义为：mRS评分0-2分)率(60% vs 35%)。增加1例达到功能独立的患者的NNT为4。

·取栓组和不取栓组在90日时的死亡率(9% vs 12%)和在27小时时的症状性颅内出血率(0 vs 3%)差异无统计学意义。

●EXTEND-IA试验将70例正在接受静脉阿替普酶的缺血性脑卒中患者随机分配至2组，一组接受Solitaire FR取栓设备的动脉内治疗，另一组继续单独使用阿替普酶[84]。未纳入无证据表明存在可挽救脑组织或核心梗死体积大于等于70mL的患者。接受取栓治疗患者的脑卒中发作至再灌注之间的中位时间是248分钟。90日时，报道了以下结果：

·取栓组的功能独立率显著高于对照组(71% vs 40%)。增加1例达到功能独立的患者的NNT为3.2。

·两组在症状性颅内出血率和死亡率上的差异无统计学意义。

●REVASCAT试验将206例急性缺血性脑卒中患者随机分配至2个组，一组接受内科治疗加Solitaire支架取栓器动脉内治疗，另一组接受单独内科治疗[85]。2个治疗组内的大多数患者都接受了静脉阿替普酶，该研究的纳入资格包括给予阿替普酶后30分钟存在近心端前循环闭塞。取栓可提高90日时功能独立率(44% vs 28%，NNT 6.3)并减轻mRS方面的残疾(mRS评分改善1分的调整OR 1.7，95%CI 1.05-2.8)。两组在症状性颅内出血率和死亡率上的差异无统计学意义。

综合来讲，这些试验提供的有力证据表明，使用第二代支架取栓设备进行早期快速取栓术治疗近心端前循环大动脉闭塞导致的脑卒中患者时，可安全、有效地减少残疾的发生[86-92]。这些试验中，增加1例达到功能独立的患者的NNT范围为大约3-7.5。MR CLEAN试验是5项试验中最大型且纳入标准限制最少的。

较早的开放性随机对照试验发现，对急性缺血性脑卒中进行动脉内治疗并无获益，这些试验包括SYNTHESIS扩展试验[93](参见下文‘动脉内溶栓治疗’)、IMS Ⅲ期试验[94](参见下文‘静脉和动脉内联合溶栓治疗’)和MR RESCUE试验[95](参见下文‘借助先进神经影像学的治疗’)。尽管MR CLEAN之前的试验中动脉内治疗失败的确切原因并不明确，但有几种可能的解释[96]。一种解释是，之前的试验使用的老式机械取栓设备与MR CLEAN及之后试验中使用的新一代的设备相比，实现再通的可能性较低，再通定义为达到脑梗死溶栓分级系统(Thrombolysis in Cerebral Infarction, TICI)灌注分级2b或3级(表 4)。另一种解释是，MR CLEAN、ESCAPE、SWIFT PRIME和EXTEND-IA都要求患者具有血管造影(主要是CT血管造影)确诊的颅内大动脉闭塞才能被纳入试验。而SYNTHESIS扩展试验并未将血管闭塞作为研究入组的条件[93]，IMS Ⅲ期试验开始时CT血管造影并未广泛普及，其结果是近半数入组患者的大动脉闭塞并未经影像学确诊[94]。如果不存在大动脉闭塞，则动脉内治疗不会获益。

在美国和欧洲，很多机械性取栓装置已被批准用于适宜患者急性脑卒中症状发作后8小时内的血凝块去除。包括第一代的Merci取栓器、Penumbra系统装置和第二代的Solitaire血流恢复装置和Trevo取栓器。对于经过仔细甄选的患者，第一代的Merci和Penumbra装置可增加血管再通率，但是它们对改善脑卒中结局的临床效用尚未得到证实[97-99]。与小型随机试验中的MERCI取栓器直接比较，第二代的Solitaire和Trevo神经取栓装置获得的颅内大动脉再通率显著更高，患者结局显著更好[100,101]。依据这些数据和上文讨论的优先使用第二代设备的阳性取栓试验结果[81-85]，仅第二代设备可用于治疗急性缺血性脑卒中患者。

选择机械取栓的患者 — 如果近心端前循环大动脉闭塞引起的缺血性脑卒中患者就诊于或可被转诊至有使用第二代支架取栓器治疗急性缺血性脑卒中专业技术的脑卒中中心，则这些患者适合接受动脉内机械取栓治疗。对于很多(如果不是大多数)患者，可在静脉tPA(阿替普酶)治疗基础上采用动脉内机械取栓。应尽可能快地开始机械取栓治疗，不能为了评估患者对静脉tPA的反应而延迟。

我们建议使用以下改良自MR CLEAN试验的机械取栓标准[81]：

●纳入标准

·临床诊断为急性脑卒中，NIHSS测量的神经缺陷(表 3)大于等于2分(计算器 1)，并且非增强脑部CT表明Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score, ASPECTS)大于等于6分

·脑CT或MRI扫描排除了颅内出血

·CT血管造影、MR血管造影或数字减影血管造影显示颈内动脉颅内段远端、MCA(M1/M2)或大脑前动脉(A1/A2)有颅内动脉闭塞

·有充足的时间(即在脑卒中发作6小时内)开始血管内取栓(即腹股沟穿刺)

·签署知情同意书

·年龄大于等于18岁

●排除标准

·动脉血压大于185/110mmHg

·血糖低于2.7mmol/L或高于22.2mmol/L

·静脉给予大于0.9mg/kg或90mg的阿替普酶溶栓治疗

·实验室检查结果显示凝血异常[例如，血小板计数<40,000/μL(40x10⁹/L)或INR>3.0]

我们同意美国心脏协会/美国脑卒中协会(American Heart Association/American Stroke Association, AHA/ASA)的指南，即符合条件的患者应接受静脉tPA治疗(不得延迟)，即便在考虑血管内治疗(如，机械取栓)时也是如此[89]。此外，我们还同意AHA/ASA的以下指南：如果根据上文列出的标准在其他方面符合条件，则不适合进行静脉tPA治疗的前循环大动脉闭塞患者仍可以接受机械取栓治疗。这种情况下机械取栓的最初目标是尽可能早并且在脑卒中发作6小时内实现再通，再通定义为TICI灌注分级为2b或3级(表 4)[89]。

其他有关机械取栓治疗急性前循环大动脉脑卒中的阳性试验使用的标准略有不同且更有选择性。例如，ESCAPE和EXTEND-IA试验都将纳入资格限定为脑卒中发作前功能独立的患者[82,84]。AHA/ASA的指南将纳入资格限定为脑卒中前没有严重残疾且NIHSS评分大于等于6分的患者[89]。ESCAPE的窗口期为距脑卒中发作不超过12小时，但纳入的超过6小时的患者较少[82]。ESCAPE试验要求梗死核心小，定义为ASPECTS分值为6-10分(图 2)；正常CT扫描结果的ASPECTS评分为10分，而整个MCA弥漫性缺血改变的ASPECTS评分为0分(参见“急性缺血性脑卒中的神经影像学”，关于‘评估缺血改变的ASPECTS方法’一节)[82]。ESCAPE还要求有侧支循环中等或良好的证据，表现为CT血管造影上MCA供血区软脑膜循环充盈大于等于50%。EXTEND-IA要求有可挽救脑组织的证据，CT灌注成像上缺血性核心病灶体积小于70mL[84]。

有两个问题可能限制了动脉内机械取栓的广泛临床应用。一个问题是，仅有估计10%的急性缺血性脑卒中患者有近心端前循环大动脉闭塞，且能及时就诊进行机械取栓[87,102,103]。另一个问题是，仅有少数的脑卒中中心有足够的资源和专业技术进行该项治疗。然而，符合条件的患者如就诊于无取栓条件的医院，则可接受标准的静脉tPA治疗，符合前循环脑卒中的患者可随后转诊至能进行动脉内取栓的三级脑卒中中心，称作“治疗-转运(drip and ship)”策略[104]。

研究性方法 — 急性缺血性脑卒中再灌注治疗的研究性方法包括：其他纤维蛋白溶解剂(例如，替奈普酶)[105]、动脉灌注溶栓药物、血管成形术和支架植入术、静脉和动脉内联合溶栓，以及联合使用纤溶剂与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。

对于急性缺血性脑卒中患者，除临床试验以外，我们推荐不要使用下列治疗[106]：

●静脉给予安克洛酶、去氨普酶、尿激酶或除tPA外的任何溶栓剂

●静脉给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂

●联合应用不同干预措施(除静脉tPA和动脉内取栓外)以恢复灌注

急性脑卒中的血管内治疗尚未获得监管部门的批准，并且对于在其他方面适合静脉tPA治疗的患者，则不应该进行血管内治疗而不使用静脉tPA的治疗。然而，目前的指南指出，对于有静脉溶栓治疗禁忌证(例如，近期行外科手术)的患者，动脉内溶栓治疗是一项合理的选择[106,107]。

动脉内溶栓治疗 — 对于急性缺血性脑卒中患者，动脉溶栓治疗已显示出具有较好前景，但是这仍未得到证实[108-110]。因为操作过程是在直视下完成的，所以可以将溶栓药的剂量限制在血管再通所需的剂量。动脉内溶栓治疗的药物总剂量大约是静脉溶栓时的1/3。如上文所述，对于有静脉溶栓治疗禁忌证的急性缺血性脑卒中患者，动脉内溶栓治疗是一项合理的治疗选择[106,107]。

研究血管内治疗的最大型试验之一(SYNTHESIS扩展试验)发现，血管内治疗与静脉tPA治疗相比并没有获益[93]。这一应用了盲法评价的开放性试验将362例急性缺血性脑卒中患者随机分配了治疗方法：一种是在症状出现4.5小时内接受静脉tPA治疗；一种是在症状出现6小时内接受血管内治疗(tPA动脉内溶栓治疗、机械性血凝块瓦解，或联合应用这些方法)。在第3个月时，血管内治疗并不比静脉tPA治疗在无残疾生存率这一结局方面更好(30% vs 35%，校正后OR 0.71，95%CI 0.44-1.14)。相似地，在所有次要结局指标方面，两组间的差异没有统计学意义。

一项2010年的meta分析纳入了5项随机对照试验、共计395例受试者，这些试验对大动脉闭塞(主要是MCA)导致的急性脑卒中患者进行了动脉内溶栓治疗和对照治疗(通常是静脉肝素治疗)的比较。这项meta分析的结果说明了动脉内溶栓治疗的潜在获益[111]。报道的结果如下：

●动脉内溶栓治疗使良好结局和极好结局的可能性显著增加；良好结局定义为mRS(表 2)评分在0-2分(43% vs 28%，OR 2.1)，极好结局定义为mRS评分在0-1分(31% vs 18%，OR 2.1)

●动脉内溶栓治疗也使部分或完全性血管再通率显著更高(65% vs 18%，OR 6.4)

●动脉内溶栓治疗的症状性脑内出血风险增加(9% vs 2%，OR 2.9)。但是，动脉内溶栓治疗的死亡率没有增加(21% vs 24%，OR 0.8，95%CI 0.5-1.4)

meta分析中最大型的单项试验是PROACT Ⅱ期试验，这是唯一正式获得阳性结果且完全双盲的研究[112]。在PROACT Ⅱ期试验中，180例急性MCA闭塞患者在症状发作6小时内(中位时间为5.3小时)被随机分配到接受动脉给予9mg重组尿激酶原(recombinant prourokinase, r-proUK)加肝素治疗或仅肝素治疗[112]。该研究设计不允许进行机械瓦解血凝块。接受r-proUK的患者更可能发生血管再通(66% vs 18%)，并且更可能在90日时获得功能性独立(40% vs 25%)。虽然r-proUK治疗组在24小时内症状性颅内出血的发病率明显更高(10.9% vs 3.1%)，但是两组的死亡率是相近的(25% vs 27%)[113]。

在PROACT Ⅱ期试验中观察到的颅内出血率比静脉溶栓治疗试验中观察到的要高[114]。其部分原因可能是，相比于其他这些研究，PROACT Ⅱ期试验中脑卒中的基线严重程度更高(NIHSS(表 3)评分的中位数在PROACT是17，在NINDS是14，在ECASS 2是11)。

基底动脉闭塞 — 对于疑似或确诊为基底动脉闭塞的不能静脉给予阿替普酶治疗的患者，仍可以考虑在专门中心进行动脉内阿替普酶治疗[115]。

对于存在以下情况的不适合静脉溶栓治疗的患者，我们建议在有适当专业技术的中心进行动脉内阿替普酶溶栓治疗：有经血管造影证实的急性基底动脉闭塞和相应的脑卒中症状，但基线CT或MRI扫描上无大面积梗死的征象。基底动脉闭塞的患者常有进展性或波动性症状，但是相比于其他缺血性脑卒中亚型，这种脑卒中亚型从初始症状发作到成功再通之间可能有更长的治疗时限[116]。虽然有报道显示，脑卒中发作后超过6小时进行溶栓治疗仍可有良好的临床结果，但是基底动脉闭塞的动脉内溶栓治疗窗口期尚不确定，而且它很可能是因人而异的[55]。

超声增强溶栓治疗 — 超声能量可能有促进纤维蛋白溶解剂活性的生物学作用[117]。这种作用已被用于增强急性脑卒中患者的静脉tPA治疗的溶栓效果[50]。这种方法联合了静脉tPA治疗和高频超声[TCD或经颅彩色编码多普勒(transcranial color-coded Doppler, TCCD)]或低频超声。另一种方法变异型联合了静脉tPA和微泡增强超声，这些微泡是充斥着空气或气体的小微球，其常被用作超声造影剂[118]。

●一项2010年的急性脑卒中超声增强溶栓治疗的meta分析确定了224例患者参与的6项随机试验和192例患者参与的3项非随机研究[119]。得出了下述观察结果：

·患者接受tPA加TCD、tPA加TCCD和单独的tPA治疗而出现症状性颅内出血的比例分别是4%、11%和3%。高频超声溶栓治疗的症状性颅内出血率没有显著增加(汇总OR 1.3，95%CI 0.4-3.6)。在唯一一项使用低频超声的试验中，14例患者中有5例(36%)发生了症状性颅内出血，导致该试验提前终止[120]。该研究使用的超声频率偏低(组织穿透性更强)、经颅超声探头偏大，可能促成了出血率偏高。

·患者接受tPA加TCD、tPA加TCCD和tPA单独治疗的完全性血管再通率分别是37%、27%和17%。来自8项研究的数据显示，无论是否使用微球，采用TCD或TCCD的高频超声均使血管完全再通的可能性显著增加(OR 3.0，95%CI 1.7-5.3)。低频超声试验中没有获得血管完全再通率。

·一项汇总分析显示，相比于单独的静脉tPA治疗，高频溶栓治疗与3个月时功能独立的可能性显著增加有关(OR 2.1，95%CI 1.2-3.7)。

●一项2012年的meta分析确定了共有233例患者参加的5项随机试验，这些试验评估了超声增强溶栓治疗相比于静脉tPA或传统治疗的情况[121]。虽然超声增强溶栓治疗组的血管再通可能性显著更大，但是第3个月时的死亡或残疾(OR 0.80，95%CI 0.45-1.44)或死亡率等主要结局的差异没有统计学意义。超声增强溶栓治疗组的脑出血率更高，但是这一差异没有统计学意义。当分析仅局限于接受了tPA治疗的患者时，结果是相近的。

2010和2012年的meta分析中最大的一项试验都是CLOTBUST试验，它纳入了126例MCA闭塞导致的急性脑卒中患者，并将他们随机分配至接受持续的2 MHz TCD超声和tPA治疗，或接受安慰剂和tPA治疗[50]。相比于安慰剂组，治疗组在第2小时的持续完全性血管再通率显著增加(38% vs 13%)。第3个月时，治疗组良好临床结局率有增加的趋势，但是该趋势无统计学意义。

总而言之，超声增强溶栓治疗对于改善急性缺血性脑卒中血管再通率和结局具有一定前景。然而，相关技术仍在研究中，并且还存在对症状性出血风险的担忧，特别是使用低频超声时[122-124]。

静脉和动脉内联合溶栓治疗 — 静脉和动脉内联合溶栓治疗有时被称为桥接治疗，它的原理是结合两种治疗各自的优点：早期快速静脉溶栓治疗的广泛可用性和动脉内溶栓治疗可能更高的血管再通率及因此获得的更好的结局。然而，IMS Ⅲ期试验发现，相比于单独静脉溶栓治疗，这种联合方法并没有产生额外的获益[94]。IMS Ⅲ期试验将有中至重度神经系统缺陷的急性缺血性脑卒中患者随机分配至接受以下两种治疗：一种是接受单独给予的静脉tPA治疗(n=222)；一种是联合给予静脉tPA和动脉内治疗(n=434)，其将tPA直接应用于血凝块的部位，或应用装置去除血凝块。治疗在脑卒中发病3小时内开始。IMS Ⅲ期试验原计划纳入900例受试者，但在纳入656例受试者并随机分组后，由于该试验无意义而提前终止了患者纳入。对于功能独立性这一主要结局，联合治疗组和静脉tPA组之间的差异没有统计学意义(41% vs 39%，校正后绝对差为1.5个百分点，95%CI -6.1到9.1)。相似地，所有预先确定的次级亚组分析在功能独立率方面的差异无统计学意义。没有发现安全性问题。

IMS Ⅲ期试验的发现提示，从静脉tPA到开始动脉内治疗的时间是影响治疗的重要因素。虽然在IMS Ⅲ期试验中，从到达医院到开始静脉tPA治疗的时间比更早的IMS Ⅰ期开放性研究更短，但是IMS Ⅲ期试验开始动脉内治疗的时间延迟，因此从到达医院到开始动脉内tPA治疗的时间比IMS Ⅰ期试验长32分钟[94,125]。这一时间延迟可能是导致试验结果中立的因素之一。

影响血管内治疗后结局的因素 — 从脑卒中发作到经血管造影显示再灌注的时间似乎是急性缺血性脑卒中血管内治疗后的重要预后因素。侧支循环和高血糖也可能会影响结局。

在一项关于7项急性缺血性脑卒中血管内治疗研究(共计480例颈内动脉或MCA闭塞患者)的汇总分析中，血管造影显示再灌注的时间推迟与死亡率、脑内出血率的增加和良好结局率的降低有关(图 3)[126]。

另一项报告发现，软脑膜侧支循环良好可预示动脉内溶栓治疗后获得临床改善[127]。

一项针对在急性脑卒中发作6小时内进行动脉内溶栓治疗(72%)或静脉溶栓治疗(28%)的201例患者的回顾性研究发现，高血糖、血管再通失败和脑内出血是临床恶化的独立预测因素[128]。高血糖(血糖浓度≥150mg/dL)在血管虽然再通但临床症状仍恶化的患者中明显更为常见。

借助先进神经影像学的治疗 — 现代影像学技术为识别可挽救的缺血脑组织和导致缺血的血管病变(溶栓治疗的靶点)提供了可能性。在这个方面，几项试验(DIAS 1和2[129,130]、DEDAS[131]和MR RESCUE[95])已根据弥散/灌注MRI或多模式CT确定有可存活的缺血脑组织(即，缺血半暗带)，应用筛选标准挑选溶栓或机械取栓治疗患者的。 (参见“急性缺血性脑卒中的神经影像学”，关于‘识别可逆性脑缺血’一节)

使用神经影像学发现的半暗带挑选溶栓治疗或取栓的患者的较早期试验(DIAS 1和2[129,130]、DEDAS[131]和MR RESCUE[95])显示，治疗并未始终改善临床结局。例如，采用评估者盲法的MR RESCUE开放性试验中，研究者将118例急性前循环大血管缺血性脑卒中患者分配接受以下两种治疗：在脑卒中发作8小时内进行标准治疗或机械性取栓治疗[95]。接受了静脉tPA治疗而未成功取得血管再通的患者，如果目标血管持续闭塞，则也是试验的合适人选。基于患者是否存在有利的缺血半暗带表现形式(在多模式的神经影像上特征性地表现为广泛的缺血半暗带和小梗死核心)或不利的缺血半暗带表现形式(特征性地表现为大梗死核心或没有缺血半暗带)，研究者进行了随机化分层。第90日时，无论是具备有利还是不利缺血半暗带表现形式的患者，取栓术都不比标准治疗更佳，并且治疗前的影像学表现形式和治疗分配之间没有相互作用。缺乏获益的一种可能解释是该试验中取栓术的总体血管再通率较低(试验应用了第一代装置)。

后来的有关近心端前循环大动脉闭塞所致缺血性脑卒中行机械取栓的阳性结果试验(包括ESCAPE和EXTEND-IA)中，使用了CT血管造影或CT灌注成像来选择被认为再灌注最可能有效的核心梗死灶小且侧支循环未受损的患者[82,84]。这些试验证实机械取栓患者的结局有显著改善，可能主要是由于所用第二代支架取栓器达到的再通率高(参见上文‘机械取栓’和‘选择机械取栓的患者’)。然而，结果也提示先进的神经影像学选择标准对阳性结果有促进作用。

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂 — 人们对改善早期再灌注和降低血管再闭塞率的关注使得出现了许多关于糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂(有时联合静脉溶栓)治疗急性脑卒中的初步研究[132-138]。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂替罗非班已被用于许多这类研究，部分原因为是它具有半衰期相对较短(1.6小时)的优势，这可能会减少症状性颅内出血的风险。静脉依替巴肽联合静脉tPA[139]和动脉内tPA治疗[132]也已为人们所采用。

对于已报道的关于替罗非班联合tPA的有前景的研究结果，还需要一些前瞻性、随机对照试验的进一步验证。

与脑内出血相关的情况 — 若干变量可能和溶栓治疗后脑内出血的风险有关[140-142]。静脉和动脉内溶栓治疗时的这些变量将单独讨论。

静脉溶栓治疗

早期CT改变 — 在NINDS试验中，治疗前CT扫描上的脑水肿或占位效应是与静脉阿替普酶治疗患者的脑内出血风险增加相关的两个主要变量之一(OR 7.8，95%CI 2.2-27.1)[65]。随后的一项迄今为止经验最丰富的研究，即多中心tPA脑卒中调查，评价了常规临床实践中使用静脉阿替普酶治疗的1205例患者的数据，发现CT早期缺血性改变(特别是超过MCA区域的33%的改变)也与症状性脑内出血的风险增加有关[143]。

除了这些研究，其他研究也提示，早期CT征象的存在会增加溶栓治疗的出血风险[144,145]。但是，即使是在有经验的临床医生中，早期CT改变的识别和量化也是有分歧的[146]。另外，来自NINDS试验的一项分析发现，虽然早期缺血性改变和脑卒中的严重程度相关，但是它们与阿替普酶治疗后的不良结局风险增加并不独立相关，并且无论是否有早期CT征象，经阿替普酶治疗的患者均情况更好[147]。

因此，CT扫描上早期缺血性改变的存在与否不能用于挑选在传统3小时治疗窗口期内进行溶栓治疗的患者[148]。在有关脑卒中发作6小时内治疗的患者的ECASS 1研究中，CT改变范围超过1/3的MCA区域与47%的出血风险有关[145]。

脑卒中的严重程度 — 在NINDS试验中，除CT改变之外，通过NIHSS(表 3)测量的神经缺陷严重程度是另一个与脑内出血有关的主要变量(OR 1.8；95%CI 1.2-2.9)[65]。然而，单独的脑卒中严重程度不能被用于挑选或排除静脉溶栓治疗的患者。NINDS试验表明，就死亡和残疾这一联合终点而言，如果对严重脑卒中患者给予阿替普酶治疗，尽管出血风险增加，但是相对获益会更大(阿替普酶与安慰剂比较，校正后的OR 4.3；95%CI 1.6-11.9)[65]。

年龄 — 年龄较大的患者使用tPA治疗出现脑内出血的风险可能增加，但是相关证据存在冲突[61,65,66,69,143,149,150]。在NINDS患者队列中，年龄不是颅内出血的一个独立的危险因素[65,66]。此外，加拿大一项前瞻性多中心队列研究发现，270例80岁或以上tPA治疗的患者相比于1135例较年轻的患者，症状性颅内出血率是相近的(4.4% vs 4.6%)[69]。

然而，德国一项纳入1658例接受tPA治疗的患者的前瞻性队列研究发现，颅内出血的风险和年龄的增加有关，并且75岁以上患者(n=396)的风险是55岁以下患者风险的两倍(10.3% vs 4.9%)[61]。

其他临床和实验室因素 — 除了CT表现、脑卒中严重程度和年龄较大，下面这些变量也与急性缺血性脑卒中静脉或动脉内溶栓治疗后的症状性脑出血风险增高相关[140,141,143,151-165]：

●缺血性心脏病

●心力衰竭

●心房颤动

●高血糖、血红蛋白A1C升高和糖尿病

●肾功能受损

●脑卒中发作后头24小时期间的高血压

●之前的抗血小板治疗

●在溶栓治疗前，进行过未达治疗性INR的华法林治疗

●血小板计数处于边界值或低于正常

●存在脑白质疏松症

●在MR弥散加权成像上急性脑卒中病灶的大小

●在tPA输注结束时持续存在的脑动脉闭塞

抗血小板药物 — 之前的抗血小板治疗不是急性缺血性脑卒中溶栓治疗的禁忌证。但是，给予阿替普酶后的最初24小时内不应该使用抗血小板药物。

在静脉tPA治疗的患者中，抗血小板治疗导致的绝对过多的症状性脑内出血似乎为少量，并且不会加重结局。这个结论来自于一项研究，它分析了前瞻性SITS-ISTR注册研究的急性缺血性脑卒中溶栓治疗的数据[159]。下面是所报道的观察结果：

●在基线时给予抗血小板药的患者出现症状性脑内出血(根据NINDS的定义)的比例比未给予抗血小板药的患者高(8.8% vs 6.5%)。

●抗血小板治疗的患者比那些未使用抗血小板药物的患者年龄平均大5岁，并且有更多的血管危险因素。

●在多变量分析中，抗血小板治疗与症状性脑内出血风险、死亡率和不良功能结局的风险显著增加无关。

因此，之前的抗血小板治疗不应该被视为急性缺血性脑卒中溶栓治疗的相对禁忌证。但是，开放性ARTIS试验结果提示，静脉溶栓治疗的同时给予阿司匹林是有害的。在ARTIS试验中，642例急性缺血性脑卒中的成人被随机分配至两种治疗：一种是在应用阿替普酶后90分钟内开始静脉给予阿司匹林(300mg)，另一种是单独应用阿替普酶；两组均在应用阿替普酶后24小时接受口服抗血小板药物治疗[166]。因为静脉给予阿司匹林组出现了过多的症状性颅内出血，所以该试验提前终止，这可能会导致对治疗效果的低估或高估。在3个月时，阿司匹林组和无阿司匹林组良好结局的比例相近(54% vs 57%)，差异无统计学意义。

抗凝剂 — 在美国，急性缺血性脑卒中的静脉溶栓治疗的排除标准之一是在华法林治疗的情况下INR大于1.7。而在欧洲，无论INR值如何，正在进行的抗凝剂治疗即是一条排除标准。但是，对于进行未达治疗性INR(即，INR≤1.7)的华法林治疗者，溶栓治疗导致出血的风险的数据存在冲突：一些研究显示症状性颅内出血的风险增加[160,161,167,168]，而另一些显示风险没有增加[169-175]。相关发现的范围在以下报告中得以说明：

●2012年的一项meta分析表明，对于未达治疗性INR的华法林使用者，溶栓治疗的症状性颅内出血风险增加(OR 2.6，95%CI 1.1-5.9)[161]。2012年的另一项meta分析也报道了相似的结果[160]。但是，所纳入研究的回顾性方法学和异质性限制了这些meta分析的强度。

●最丰富的经验来自于随后的一项回顾性观察研究(未被纳入于上述两项meta分析)，它分析了一项美国脑卒中注册研究的23,437例INR小于或等于1.7且接受了静脉tPA治疗的患者的数据，包括1802例之前使用了华法林的患者和21,635例之前未使用华法林的患者[175]。结果显示，之前使用了华法林的患者比那些没接受华法林治疗的患者出现症状性颅内出血的比例显著增加(5.7% vs 4.6%)。然而，在对基线的临床因素(年龄、性别、人种/族群、NIHSS基线值、收缩期血压和血糖水平)进行校正后，两组间症状性颅内出血的风险没有差异(校正后OR 1.01，95%CI 0.82-1.25)。

对于接受直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulant, DOAC，例如，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)的患者，有限的数据表明，急性缺血性脑卒中溶栓治疗无颅内或全身性出血的超额风险。例如，一项回顾性观察性研究评估了在25家脑卒中中心通过静脉内或动脉内溶栓进行治疗的患者的结局。研究队列由78例使用DOAC的患者、441例使用维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist, VKA)的患者及8938例未使用口服抗凝剂的患者构成[176]。DOAC组、VKA组及未使用抗凝剂组的症状性颅内出血(根据NINDS试验的标准来界定)率(分别为3.9%、9.3%和7.2%)差异无统计学意义。此外，在3个月时，DOAC组、VKA组及未使用抗凝剂组的死亡率(分别为23%、27%和14%)差异无统计学意义。然而，对于使用DOAC的患者(这些患者通过溶栓来治疗缺血性脑卒中)，需要更大型的前瞻性研究来阐明出血和死亡的估计风险。

低脑血流量 — 影像学检查中观察到脑血流量极低且同时有严重缺血性损伤可能会识别出溶栓治疗后脑出血风险增加的患者。

正电子发射计算机断层扫描术(positron emission tomography, PET)很可能是最可靠的量化脑血流量的方法，但是在紧急情况下通常不可用。弥散加权磁共振成像(diffusion-weighted magnetic resonance imaging, DWI)和灌注加权磁共振成像(perfusion-weighted magnetic resonance imaging, PWI)[177-180]、CT灌注成像(perfusion computed tomography, CTP)、单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT)和氙CT是更容易利用的技术，并且可能有助于将坏死组织和缺血但仍然可以挽救的组织区分开来[181]。还需要进行更大型研究以确定这些方法能够可靠地预测哪些患者在缺血性脑卒中溶栓治疗后有脑内出血的风险。

风险 vs 获益 — 虽然上面提到的因素也许有助于评估急性脑卒中溶栓治疗的出血风险，但它们并非一定能预测哪些患者会或不会从静脉给予阿替普酶治疗中获益[143]。唯一已知能独立改变静脉tPA治疗效果的因素是开始治疗的时间[1,9]。

我们强烈提倡，只要有可能，在开始治疗前，应同患者和/或家属客观地讨论溶栓治疗潜在的风险和获益。 (参见“急性缺血性脑卒中静脉纤维蛋白溶解(溶栓)疗法：治疗性应用”，关于‘知情同意’一节)

动脉内溶栓治疗 — 对于动脉内溶栓治疗，脑内出血风险相关的因素似乎和报道的静脉溶栓治疗中的因素相似。在一项研究中，通过多变量分析发现了出血性转化的下述独立预测因子[152]：

●基线NIHSS评分较高(表 3)

●血糖水平较高

●血管再通所用时间较长

●血小板计数较低

另外一项研究发现，动脉内溶栓治疗期间，微导管对比剂注射与出血性脑卒中风险增高有关[182]。

在动脉内再灌注期间或之后立即看到的放射学征象可能也是症状性出血的标志，包括：

●CT扫描发现对比剂外渗[183]，提示血脑屏障受到破坏[184]

●在动脉内再灌注期间，血管造影发现早期出现的静脉充盈[185]

脑微出血 — 脑微出血是少量的慢性出血，它们在磁敏感加权MRI序列上看得最清。 (参见“自发性脑出血：发病机制、临床特征和诊断”，关于‘微出血’一节)

基于微出血可能会增加症状性脑内出血风险，一些研究者已提出疑问：是否应将其作为溶栓治疗的禁忌证。然而，现有的证据存在冲突且受限于存在方法学问题[186-188]。

当前的美国心脏协会指南称，存在少数微出血点(<5个)不是静脉阿替普酶治疗的禁忌证[189]。尚缺乏充足的数据以确定大于或等于5个微出血点的患者的风险。

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“患者教育：脑卒中(基础篇)”)

●高级篇(参见“Patient information: Stroke symptoms and diagnosis (Beyond the Basics)”和“Patient information: Ischemic stroke treatment (Beyond the Basics)”)

总结与推荐

●随机对照试验显示，静脉阿替普酶(重组组织型纤溶酶原激活剂，即tPA)可以改善缺血性脑卒中的功能结局，并且对于症状发作4.5小时以内(或者，当发病时间不明时，从患者最后一次被看到仍正常时起的4.5小时内)接受治疗的患者，其获益要超出风险。从症状发作时起，静脉溶栓治疗的获益随着时间的推移而持续降低。因此，必须尽快给予治疗，而不是在窗口期即将结束时才进行。 (参见上文‘静脉溶栓治疗’和‘3小时以内的治疗’和‘3-4.5小时间的治疗’和‘汇总数据’)

●急性缺血性脑卒中溶栓治疗成功的最重要因素是早期治疗。但是，选择适合行溶栓治疗的恰当患者(表 1)需要进行神经系统评估和神经影像学检查。对于符合条件的急性缺血性脑卒中患者，我们推荐静脉阿替普酶治疗，条件是在明确界定的症状发作后3小时内开始治疗(Grade 1A)。对于不能在3小时内接受治疗的患者，我们建议静脉阿替普酶治疗，条件是要在明确界定的症状发作后3-4.5小时内开始治疗(Grade 2A)。有关静脉阿替普酶应用的推荐将单独讨论。 (参见“急性缺血性脑卒中静脉纤维蛋白溶解(溶栓)疗法：治疗性应用”)

●血管再通一般与急性缺血性脑卒中结局的改善和死亡率的降低有关。若干因素可能影响溶栓治疗效果，包括闭塞位于动脉树的位置、侧枝血液供应的可用性和血凝块的具体特征，例如大小、组成和来源。 (参见上文‘血管再通’和‘影响再通的因素’)

●对于近心端前循环大动脉闭塞所致脑卒中患者，如果符合以下条件，则无论患者是否曾接受静脉tPA治疗，我们都推荐早期使用第二代支架取栓设备进行动脉内机械取栓治疗(Grade 1A)(参见上文‘机械取栓’和‘选择机械取栓的患者’)：

·神经影像学检查(如非增强CT)结果与小梗死核心一致(即，早期缺血性改变极小或没有)，并排除出血

·血管造影(如CT血管造影)证实近心端前循环大动脉闭塞

·在有使用支架取栓器专业技术的脑卒中中心进行取栓

·在脑卒中症状发作6小时内开始动脉内取栓

●急性缺血性脑卒中再灌注治疗的研究性方法包括：动脉内溶栓治疗、血管成形术和支架植入术、静脉和动脉内联合溶栓，以及联合应用纤溶剂和糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。 (参见上文‘研究性方法’和‘动脉内溶栓治疗’和‘超声增强溶栓治疗’和‘静脉和动脉内联合溶栓治疗’和‘糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂’)

●对于存在以下情况的不适合静脉溶栓治疗的患者，我们建议在具有适当专业技术的中心进行动脉内阿替普酶溶栓治疗：有经血管造影证实的急性基底动脉闭塞和相应的脑卒中症状，但基线CT或MRI扫描上没有大面积梗死的征象(Grade 2C)。虽然有报道显示，在脑卒中发作超过6小时进行溶栓治疗仍获得了良好的临床结果，但是基底动脉闭塞患者的溶栓治疗窗口期的时长仍未确定。 (参见上文‘动脉内溶栓治疗’和‘基底动脉闭塞’)