甲真菌病的治疗现状及研究进展
Currentstatusandprogressofonychomycosistreatment
于培综述,尤德渊审校
YUPei,YOUDe-yuan
(哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科,黑龙江哈尔滨150086)
【摘要】甲真菌病是一种常见的感染性疾病,难以彻底治愈。常规治疗方法主要有局部用药、系统用药、拔甲及联合治
疗。目前已研制出特比萘芬新的剂型,三唑类药物有数种新药在研发,苯硼酸半酯开始应用于甲真菌病的治疗,电离子、激
光、光动力、超声等借助设备的治疗方法正在兴起。本文对近年来有关甲真菌病治疗的研究报道进行综述,以便更好地指导
临床治疗。
【关键词】甲真菌病;治疗;抗真菌药物;设备
【中图分类号】R756【文献标志码】B【文章编号】1672-6170(2013)04-0211-04
甲真菌病(onychomycosis)是由皮肤癣菌、酵母
菌或霉菌引起的甲感染性疾病,是甲最常患的疾病,
全球患病率约10%~30%。其中仅由皮肤癣菌感
染引起者称为甲癣。指、趾甲均可发病,趾甲更易罹
患。由于甲板的结构致密,一般药物很难渗入,导致
甲真菌病治疗起来十分棘手,而且需要很长的疗程。
目前治疗甲真菌病的主要方法仍是药物治疗,其他
有利的治疗也正在兴起,以下进行综述。
1外用药
局部外用抗真菌药物治疗安全,无全身不良反
应,费用低,患者易接受。适合病甲数少、未累及甲
根、高龄、甲板生长过慢或有服药禁忌证者。但此方
法渗透性差,需将病甲处理后外用,并且外涂药需要
一定技术性,疗程较长,适用范围窄,总体疗效不太
理想,多作为系统治疗的辅助治疗。目前认为8%
环吡酮甲涂剂和5%阿莫罗芬甲搽剂疗效较好
[1]
。
8%环吡酮甲涂剂为人工合成的羟基吡啶类抗真菌
药。它通过耦合三价阳离子,抑制金属依赖酶的活
性,进而影响真菌细胞内能量合成过程以及毒性代
谢产物的降解,干扰生物代谢,致真菌死亡,有广谱
杀真菌作用。该药穿透性较好,作用时间长而且系
统毒性很小。5%阿莫罗芬甲搽剂为苯丙吗啉衍生
物,主要抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成,改变细
胞膜通透性导致真菌死亡,对常见的致病真菌均有
效。5%阿莫罗芬甲搽剂拥有透甲药物传递系统,使
用24h内即可穿透甲板扩散至甲床,甲下药物浓度
高于多种致病菌的最低抑菌浓度(MIC)值,常可在
甲板内达到数倍至数百倍于MIC的药物浓度。5%
阿莫罗芬甲搽剂还可在甲板表面形成无色防水薄
膜,促进药物向甲板弥散,长时间发挥作用从而杀灭
真菌。外用后系统吸收少,无系统不良反应。据报
道两种药物相比5%阿莫罗芬效果更好,费用更低,
效价比更高
[2]
。
特比萘芬甲涂膜剂(terbinafinenaillacquer,
TNL)用10%的特比萘芬和渗透增强剂配制而成。
其在动物实验有效
[3]
的基础上进行的临床试验结
果表明,与赋形剂和阿莫罗芬相比使用特比萘芬甲
涂膜剂48周治疗治愈率最高。其常见不良反应为
头痛、鼻咽炎、流感和背痛
[4]
。目前正在研发中的
有TDT-067(terbinafineinTransfersome)
[5]
和NB-
002
[6]
。TDT-067是一种含特比萘芬传递体颗粒的
外用制剂,为囊泡形式,内含脂质。其表面有亲水
性,可增加药物吸收。其开放性试验显示治疗效果
良好,临床试验正在进行中。NB-002是一种特比萘
芬的纳米乳剂,其MIC值在体外与环吡酮、特比萘
芬、伊曲康唑的比较中为最低,并表现出广谱的杀菌
作用。
三唑类药物中efinaconazole是第一个被开发用
于治疗远端侧位甲下型甲癣(distalandlateralsub-
ungualonychomycosis,DLSO)的。最近报道的10%
efinaconazole的III期临床研究结果
[7]
表明其治愈
率远高于赋形剂,不良事件一般都是轻微和短暂的,
并且发生率与赋形剂相似,有可能成为DLSO局部
治疗的首选,并有可能替代口服治疗。在欧洲和日
本,联苯苄唑和卢立康唑的外用制剂已分别被批准
用于局部治疗甲真菌病
[8]
。
苯硼酸半酯(benzoxaboroles)是最新一类的抗
真菌药物。其作用机制是抑制真菌的亮氨酰-tRNA
合成酶,导致细胞tRNA储备失衡,进而阻碍真菌体
内蛋白质的合成
[9]
,从而杀灭真菌。目前正在研发
的有Tavaborole(原AN-2690)和AN-2718。Tavabo-
role局部应用可渗入甲板的腹侧和中间层,甲板的
Tavaborole载药量高
[10]
,副作用小,疗效明显
[11]
。
AN-2718是另一种外用苯硼酸半酯化合物,甲渗透
率较高
[10]
,已有研究表明其对红色毛癣菌和须癣毛
癣菌比tavaborole更有效
[12]
。
112实用医院临床杂志2013年7月第10卷第4期
2拔甲
外科拔甲损伤大,目前已少用,而常用角质剥脱
剂进行化学拔甲。化学拔甲损伤小,痛苦小,不易损
伤甲母质,新甲恢复较好且复发率较低。但化学拔
甲效果较慢,一般仅适用于轻中度患者,亦多作为系
统治疗的辅助。常用的化学拔甲剂有水杨酸苯甲
酸、40%尿素软膏或霜剂或硬膏等。
3口服药的应用
以往的治疗经验显示,甲根部受累面积>30%
或病甲数量>3个的甲真菌病均应选择口服药物系
统治疗。但一般的抗真菌口服药由于系统性用药副
作用大和药物间相互作用,应用一直受到一定局限。
灰黄霉素最早用于甲真菌病的系统治疗,但仅对皮
肤癣菌感染有效,且治愈率低(≤30%),不良反应
大。酮康唑抗菌谱较广,对皮肤癣菌和酵母菌都有
效,但不良反应大,严重者引起肝坏死,目前已很少
用于治疗甲真菌病。氟康唑为念珠菌感染的首选药
物,但抗皮肤癣菌活性低,剂量和疗程仍不明。
目前最常用的抗真菌药是伊曲康唑和特比萘
芬,相对来说广谱、高效、安全。伊曲康唑是一种合
成的广谱抗真菌药,为三氮唑衍生物,作用于真菌的
细胞色素酶系统,阻碍真菌代谢而使真菌细胞死亡,
常用治疗方案为每天200mg,持续3个月为1疗程,
治疗指甲持续2个疗程,治疗趾甲持续3个疗程。
特比萘芬是新一代的丙烯胺类抗真菌药,主要通过
抑制真菌细胞中的角鲨烯环氧化酶,使细胞内角鲨
烯大量聚积,从而使细胞壁破裂而杀菌,常用治疗方
案为每天250mg,治疗指甲持续1个半月,治疗趾
甲持续3个月。伊曲康唑与真菌细胞色素P450酶
结合但不与人的色素P450酶结合,而特比萘芬缺
乏对P450酶的亲和力,因此这两种药物不良反应
通常为缓和的、短期和可逆的,最常见胃肠道反应,
其次为口干,乏力等。伊曲康唑还有导致一过性蛋
白尿的报道
[13]
。目前认为伊曲康唑间歇冲击疗法
治疗甲真菌病与特比萘酚连续治疗疗效相当,副作
用小,安全性好,耐受性高,复发率低。其常用治疗
方案为每天200mg,分2次口服,服用1周,停3周。
指甲真菌病需2个疗程,趾甲真菌病需3个疗程。
据其药代动力学特点分析:伊曲康唑起效较快;有良
好的药物“后效应”,治愈率随时间推移逐渐提高,
停药后6个月达到最高治愈率。短程间歇冲击疗法
使药物在血浆中有一个无药间歇期,增加了安全性,
患者依从性高,费用也大大降低。到目前为止,尚无
特比萘芬间歇冲击疗法的可行性和疗效的明确报道。
目前有许多新一代的唑类抗真菌药物正在研发
当中。2006年美国FPA批准泊沙康唑用于治疗霉
菌的系统感染。其口服混悬剂目前认为可有效治疗
曲霉菌和念珠菌感染。其II期临床试验
(NCT00491764)显示各剂量疗效均优于安慰剂。
200mg/d,持续24周是最有效的方案,完全治愈率
优于特比萘芬,真菌学治愈率与特比萘芬相当。试
验中最常见的不良反应为腹泻、恶心和疲劳,并且发
生率与特比萘芬组相似
[14]
。另一种三唑类抗真菌
药是雷夫康唑,初步研究结果显示200mg/d雷夫康
唑治疗最有效,真菌治愈率达59%,完全治愈率达
46%;不良反应率为21%,常见不良反应为头痛,腹
痛
[15]
。
有许多其他作为口服制剂的唑类药物也正处在
不同的开发阶段。阿巴康唑、依柏康唑和普拉康唑
的抗菌谱研究和临床试验都在进行中。但新的唑类
药物有与其他唑类药物相互作用的麻烦。
4联合用药
联合用药治疗甲真菌病可以弥补单一用药的不
足,起到药物协同作用,起效更快,减少用药总量,提
高治愈率,降低失败率与复发率,提高患者的依从性
和耐受性,被认为是今后甲真菌病治疗的新方向。
一般情况下联合治疗包括以下方案。
4.1口服药与外用药联合口服抗真菌药渗透指
甲的速度比局部药物慢,但在甲板中保留时间长,联
合局部治疗药物,效果较理想。口服抗真菌药联合
5%阿莫罗芬搽剂治疗甲真菌病,可同时从不同位点
抑制和杀灭真菌,增强疗效,缩短疗程并且耐受性
好,对于受累病甲数量较多、累及甲根部以及趾甲生
长速度较慢者尤其适合。另有报道显示5%阿莫罗
芬搽剂联合复方丹参滴丸治疗甲真菌病安全有效,
尤其适用于中老年合并有心肺疾病的患者。原因可
能为活血化瘀类药物改善甲皱襞微循环,从而提高
甲的生长速度,增强治疗作用,缩短疗程,减少费
用
[16]
。
4.2口服药联合目前认为伊曲康唑和特比萘芬
二者联合使用对多种真菌感染具有协同作用,两药
可从不同途径抗真菌。宋韬等
[17]
报道伊曲康唑及
特比萘芬平行冲击(伊曲康唑200mg加特比萘芬
250mg每日口服,连用7天,停药21天为1个疗程,
连用3个疗程)治疗甲真菌病疗效确切,安全性好,
复发率低,较单一口服药物治疗有更好的效价比,值
得临床推广。叶伟等
[18]
报道伊曲康唑与特比萘芬
序贯疗法(伊曲康唑每天200mg,分2次口服,连服
7天,停21天为1个疗程;接着用特比萘芬每天250
mg,分2次口服,连服7天,停21为1个疗程。指甲
真菌病2个疗程,趾甲真菌病3个疗程)治疗甲真菌
病效优于单独应用伊曲康唑,依从性好,不良反应
212实用医院临床杂志2013年7月第10卷第4期
少,复发率低。
4.3化学拔甲、外用药和口服药联合口服药联合
化学拔甲及外用抗真菌药物疗法可以提高治疗效果
并且安全有效,不失为治疗甲真菌病的好方法。邵
拓
[19]
报道伊曲康唑联合化学拔甲及外用抗真菌药
物治疗甲真菌病安全有效。吴冰月等
[20]
报道非手
术拔甲加中药醋热泡加口服伊曲康唑。醋有杀菌作
用,与中药一起加热后可以改善局部血液循环,利于
药物渗透和吸收,增强药物疗效。中药醋热泡对甲
床残余真菌有抑制作用,并改善了潮湿环境,剥离甲
床表面病变组织并且不留瘢痕。特别适用于甲根、
甲床皮肤真菌不易清除干净的近端甲癣。此方法弥
补了各单一疗法的不足,提高了近端甲癣的治愈率,
是一种治疗甲癣疑难杂证的好方法。
5物理疗法
5.1电离子导入疗法离子导入疗法是一种用电
流来提高外用药物递送的技术。目前正在开发中的
两种离子导入装置都是为改善外用特比萘芬的递送
而设计的。PowerPaper离子导入设备的初步临床
试验
[21]
显示离子电渗传送方法的真菌学治愈率比
被动药物输送特比萘芬补片法高1倍。清洁指甲生
长长度远远高于对照组。不良反应为刺痛感和局部
刺激性。一氧化氮生物离子导入设备在红色毛癣菌
的体外实验中显示了杀真菌作用。它靶向作用于甲
板或其周围的皮肤。如果离子导入法能够在人体内
进行,它或许是能够把生物技术和药理学结合起来
的一个很有效的治疗策略。
5.2激光治疗激光治疗甲真菌病在迅速兴起。
目前已有数种市售的激光设备。激光系统由它们的
增益介质和脉冲格式而分类。已用于甲癣研究的增
益介质包括CO
2
激光、Nd:YAG激光、钛蓝宝石和二
极管激光。激光与药物制剂相比更安全。目前需要
确定哪一种波长、脉冲格式和治疗方案最有效。但
激光治疗的疗效与现行的药物治疗标准很难比较。
所以需要更多证据支持激光的疗效。
5.3光动力治疗光动力疗法(PDT)
[8]
通过特定
波长的激光照射激发组织吸收的光敏剂,生成活性
单态氧,单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应,
产生细胞毒性作用,杀死真菌细胞。市售的光敏化
剂有5-氨基乙酰丙酸(ALA)和甲基氨基乙酰丙酸
(MAL),它们是血红素的生物中间体。但目前还没
有显示出好的疗效。另一个光敏剂SylsensB是卟
啉,但不是血红素生物合成途径的中间产物。据研
究,SylsensB在体外对红色毛癣菌有效
[7]
而这种光
敏剂在体内是否成功还有待观察。
5.4超声治疗最近出现了治疗甲真菌病的超声
介导的药物输送设备
[21]
。该设备在动物甲模型上
做了测试,结果显示1.5W/cm
2
,120秒内最有效。
但此方法需要进一步的研究以确定该技术是否适用
于现有的抗真菌药物。
6小结
甲真菌病是一种难治性疾病,虽很少致命,但对
患者身心健康都有很大影响。其治疗过程较复杂,
治疗效果受很多因素影响。目前的治疗药物和方法
使甲真菌病的治愈率明显提高,副作用大大减小,方
便程度也有所改善,但仍需提高。局部用药不良反
应少,可增强联合用药的疗效。局部用药目前最常
用的是5%阿莫罗芬甲搽剂。新的局部药物都着力
于提高渗透率,但它们很难与系统治疗的疗效相媲
美。系统用药多用于病情较重者,相对局部用药副
作用较大,常用的是伊曲康唑和特比萘芬。新的系
统用药的试验成果显著,但临床研究还有待进一步
证实。借助设备的疗法是甲真菌病的治疗中发展最
迅速的领域。它们包括不同类别,可以单用亦可结
合外用药物治疗。这些疗法有减少麻烦,提高患者
依从性的潜能。目前医者可根据实际医疗条件和患
者的具体情况酌情选择合理的个性化的治疗方案。
治疗甲真菌病在过去十年中一直缺乏新药的审
批,临床试验和后续监管机构批准过程具有长期性。
我们希望目前的临床试验产生强劲的成果,以扩大
治疗的选择。人们期待快速、高效、价廉、安全的药
物和方法的问世。
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(收稿日期:2013-01-09;修回日期:2013-03-22)
慢性胰腺炎与胰腺癌相互关系的研究进展
Researchprogressoftherelationshipbetweenchronicpancreatitisandpancreaticcarcinoma
张立华
ZHANGLi-hua
(四川省凉山州第一人民医院,四川西昌615000)
【摘要】研究发现慢性胰腺炎与胰腺癌的关系密切,国内外学者从发病机制、影像学表现以及肿瘤分子标记物等多方面
对两者之间的关系进行了大量的实验与临床研究,发现胰腺炎患者发生胰腺癌的危险性增加,但两者的因果关系尚有争议。
本文从两者的病因、病理、临床表现、影像学检查、分子生物学方面做一综述。
【关键词】慢性胰腺炎;胰腺癌;相互关系
【中图分类号】R576;R735.9【文献标志码】B【文章编号】1672-6170(2013)04-0214-03
慢性胰腺炎是胰腺内外分泌腺体发生进行性和
不可逆性损害、胰腺实质被纤维组织取代的炎症过
程,并最终导致胰腺发生各种形态和功能的改变,引
发一系列临床症状的炎症。胰腺癌主要是指起源于
胰腺导管上皮细胞的恶性肿瘤,属于胰腺的外分泌
肿瘤,据报道,它占全部恶性肿瘤的2%,其具有恶
性度高、早期诊断率低、疗效欠佳、预后差等特点,病
死率接近100%,总体5年生存率低于5%
[1,2]
。胰
腺癌全球发病率呈上升趋势。国内资料也表明,胰
腺癌发病率也有明显增加,上海市1963年为1.16/
10万,1977年为3.8/10万,1982年为6.92/10万,
1995年男性为9.6/10万,女性为9.2/10万
[3]
。
慢性胰腺炎病变中有时可有胰腺癌病灶,因此,
有学者提出慢性胰腺炎可能是胰腺癌的癌前病变。
1993年Lowenfels等开展的一项涉及6个国家共
1552例慢性胰腺炎患者的国际性大样本队列研究
结果表明,慢性胰腺炎诊断后10年和20年,患者发
生胰腺癌的累积风险分别为1.8%和4.0%
[4]
。Ek-
bom等在一项共有7956例急慢性及未明确类型的
胰腺炎患者参与的研究中发现,慢性胰腺炎发生胰
腺癌的标化发病比(SIR)为3.8
[5]
。Talamini等对
715例慢性胰腺炎患者平均随访10年,发现其发生
胰腺癌的危险性明显增加(SIR为18.5)
[6]
。也有
学者认为胰腺癌多有导管上皮化生,癌肿超越一定
412实用医院临床杂志2013年7月第10卷第4期
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