亚莫利?更适合中国T2DM患者的初始降糖药物双重作用机制促泌增敏强效降糖全面降糖对体重影响小低血糖风险小不影响IP一天一次，24h控糖剂量优化，4mg/天疗效与安全性统一亚莫利?简明处方资料【通用名称】格列美脲片【性状】格列美脲2mg规格为绿色异形片【适应症】适用于食物、运动疗法及减轻体重均不能满意控制血糖的2型糖尿病。【用法用量】起始剂量为每日1mg，以后应根据血糖控制情况酌情增加剂量，每隔1－2个星期，逐步增加至每日2mg、3mg、4mg，最大推荐剂量为每日6mg。【包装】铝塑包装，15片/盒。各位老师好，亚莫利作为第三代磺脲类药物在临床上的应用越来越广，其独特的作用机制、全面且强效的降糖效应及突出的安全优势也越来越受到肯定，下面我将为在座的老师介绍一下亚莫利在新诊断2型糖尿病患者中的应用及优势。据IDF估计，我国每年有新发糖尿病患者101万，即每天有新发糖尿病患者2767人，或每小时有新发糖尿病患者115人。更令人担忧的是，尚有60.7%的患者不知道自己患了糖尿病而没有得到相应的治疗。此外，2010年IDF最新估计中国归咎于糖尿病及其相关疾病的死亡人数高达57.5万人，其中男性32.5万人，女性25万人。由此可见，我们不能忽视糖尿病患者的早期诊断、早期治疗。为了了解中国新诊断2型糖尿病患者胰岛素分泌功能(IS)及胰岛素抵抗(IR)状况。2007年进行的一项调查中对全国9个城市21家医院的405例新诊断2型糖尿病患者和40名糖耐量正常者(对照组)测量身高、体重；行口服葡萄糖耐量试验(OGTI)及胰岛素释放试验。按空腹血糖(FPG)水平分为4组，与对照组比较。结果显示，随着FPG水平的升高，糖尿病各组IR、IS逐级恶化,在FPG≥9.7mmol/L（175mg/dL）组，胰岛素敏感性为正常组的31％，IS仅为正常组的5.4％。此外，在各组中胰岛素分泌缺陷均更为严重。由此提示，对于新诊断T2DM的中国患者，虽然同时存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，但胰岛素分泌缺陷更为重要。因此，对于中国新诊断T2DM患者应优选胰岛素促泌剂。促泌剂治疗贯穿T2DM治疗的始终目前常用的口服降糖药物降低A1c的强度不一，在ADA/EASD共识中明确指出，磺脲类和二甲双胍可降低A1c1-2%，强于其他口服降糖药物，而同样是促泌剂的格列奈类，仅可降低1-1.5%的A1c。由此可见，对于中国新诊断的T2DM患者而言，磺脲类药物不但针对主要的病理生理缺陷，且更好的帮助HbA1c达标，是我国新诊断T2DM患者的理想初始降糖药物。亚莫利?作为第三代的磺脲类药物，与传统磺脲类相比，具有双重的作用机制，生理性促进胰岛素分泌和更强的胰外作用，可同时有效针对2型糖尿病的两个主要病理生理异常——胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗。当磺脲类药物与磺酰脲受体结合后，可阻滞ATP敏感的钾通道而阻止钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，促进胞外钙内流，胞内游离钙浓度增加后，促使胰岛素的释放。与传统磺脲类作用于β细胞膜上的磺酰脲受体140kDa亚单位不同，亚莫利?与分子量更小的65kDa亚单位相结合。由于结合位点不同，因此亚莫利?与受体结合与解离的速度也比传统磺脲类药更快，因而起效更迅速，且低血糖风险更小。亚莫利?的生理性胰岛素分泌依赖于剂量和血糖浓度。DelGuerra等进行了一项体外实验，评估亚莫利?对人体胰岛细胞的作用。该实验将分离的胰岛细胞放入不同浓度的亚莫利?和葡萄糖中培养。在每一葡萄糖浓度下，评估0、1、10、100μmol/L亚莫利?对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和亚莫利?的反应。同时亚莫利?剂量依赖性促胰岛素分泌：如在10mmol/L的固定的高血糖浓度下，随着亚莫利?剂量增加，胰岛素分泌量显著增加。亚莫利?血糖依赖性促胰岛素分泌：在每一固定的亚莫利?浓度下，随着葡萄糖浓度的增加，胰岛素分泌量亦增加。而当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着亚莫利?浓度的增加而显著增加。可见，亚莫利?促胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓度，更具生理性，这也就可以解释为什么亚莫利?较其他磺脲类药物较少发生低血糖反应。亚莫利与低分子的磺酰脲类受体亚单位结合，导致其与受体结合与解离的速度和传统磺酰脲类不同。下图为一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞瘤RINm5F的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列苯脲与结合受体结合和解离动力学的不同。橙色曲线代表亚莫利?，蓝色曲线则代表格列苯脲。结果显示：亚莫利与受体的结合与解离速度均显著快于格列苯脲。与受体结合快，使得亚莫利可以快速地释放胰岛素，降低餐后血糖；与受体解离快，则使亚莫利与受体刺激胰腺β细胞释放胰岛素的时间缩短了，这样就减少了胰岛素的释放，大大降低了临床上低血糖事件发生的危险。研究入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，此前曾使用磺脲类药物治疗者需先停药2周，入选者在用格列美脲治疗（2～16mg/天）前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验。结果显示，亚莫利可使第一相胰岛素对葡萄糖的反应从19±8pmol/L提高至32±11pmol/L，P=0.04，从而证明格列美脲可有效提高第一相胰岛素分泌，从而达到降低餐后血糖目的。首先，亚莫利?插入脂肪和肌细胞上的DIGs区，从而激活GPI-PLC，GPI-PLC通过脂解作用GPI蛋白释放；从而使DIGs区的成分重新分布，non-RTK分离出来并迁移至非DIGs区，从而激活胰岛素受体后途径，发挥类似胰岛素的生物学效应。备注：GPI蛋白：糖基磷脂酰基醇锚定蛋白；GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3?：糖原合成激酶3?；GLUT4：葡萄糖转运体4；non-RTK：非受体酪氨酸激酶那么亚莫利的胰外作用又是如何改善胰岛素抵抗的呢？我们知道，2型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中的葡萄糖转运系统对胰岛素往往失敏，导致葡萄糖利用率降低。在肌肉、脂肪对葡萄糖的利用过程中，葡萄糖转运子GLUT4的移位是其重要步骤。GLUT4能否从脂肪细胞内的低密度微粒体转移到浆膜上要决定于其磷酸化状态。GLUT4的磷酸化可以使它转移到胞内。在胰岛素抵抗的情况下，GLUT4的磷酸化明显增多，其向胞膜表面的移位也降低了。亚莫利可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。这是一项多中心、随机、对照临床研究中。172例原先服用第二代磺脲类药物（格列齐特或格列苯脲），但血糖控制不佳（HbA1C≥7.0%）的患者，被随机分为2组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗6月。结果显示，格列美脲组治疗后，胰岛抵抗指数（HOMA-IR)下降超过10%（p<0.015），具有显著差异。而原药治疗组治疗前后无明显差异（p=0.52）。由此证明亚莫利较格列齐特、格列苯脲更有效改善胰岛素抵抗。（2组治疗前后HbA1c均无显著差异）这是另一项随机双盲的对照研究，比较了亚莫利和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平。1044例既往用格列苯脲治疗、但空腹血糖（FPG）≤13.9mmol/L的２型糖尿病患者，随机服用1mg亚莫利?或2.5mg格列苯脲每天一次，逐步加大剂量以维持FPG≤150mg/dl，共治疗1年。在治疗12个月后发现，在相同的降糖作用下，格列苯脲的胰岛素水平增加了14.2%，亚莫利组的胰岛素水平仅增加了8.3%。可见，在同样的降糖作用下，由于更强的胰外作用，亚莫利治疗的胰岛素分泌较少，节省了41％的胰岛素分泌。GREAT研究是一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估格列美脲作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性。研究纳入了391例T2DM患者，受试者给予格列美脲1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，若FBG>7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周。结果显示，在195例新诊断的T2DM患者中，亚莫利治疗16周后显著降低HbA1c达2.5%，此外，也显著降低空腹血糖和餐后血糖。由此证明，亚莫利不但强效降糖，且全面降糖。另一项针对新诊断T2DM患者的随机、对照研究种，入选的565例新诊断2型糖尿病患者随机接受格列美脲1-2mg/天，或格列苯脲2.5mg，一天1次或2次，治疗12周，观察治疗对血糖、血脂和血纤维蛋白溶酶活性的影响。结果显示，格列美脲组和格列苯脲组患者的血糖指标均较基线全面显著下降，但两组间则无显著差异。而在相似的降糖下，格列美脲组的低血糖发生率为0.3%，低于格列苯脲组的1.7%。由此证明，亚莫利不但可全面改善新诊断T2DM患者的血糖指标，且降糖疗效与格列苯脲相似。改善胰岛素抵抗，节约内源性胰岛素可给患者带来更多获益，减小低血糖风险就是其中之一。在一项短期随机双盲、平行对照、多中心的研究中，纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗１年。结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，降糖疗效相似，而低血糖发生率上，两组分别为1.7%和5.0%，格列美脲的低血糖发生率仅为格列苯脲的1/3。而另一项长达4年的前瞻性、人群研究中，格列美脲的严重低血糖发生率为0.86/1000人-年，仅为格列苯脲的1/7。由此证明，无论是短期还是长期治疗中，亚莫利的低血糖风险均显著低于格列苯脲。体重增加是磺脲类药物常见的不良效应,那么亚莫利的安全性又如何呢？一项多中心、对照、回顾性观察研究，纳入766例之前未接受过药物治疗的2型糖尿病患者，受试者在入组期间接受初始剂量的格列美脲或格列苯脲治疗，观察受试者治疗12个月后体重和BMI的变化。结果显示，亚莫利不但不增加体重，对于超重和肥胖的患者甚至可以降低体重，而格列苯脲对于正常体重或超重的患者有增加体重的不良效应。由此可见，在体重方面，亚莫利与传统磺脲类药物相比对体重影响小。这是唯一在人体中进行的双盲、安慰剂对照研究，纳入了45例冠状动脉严重狭窄患者，比较格列美脲和格列苯脲对IP影响研究中对冠脉严重狭窄患者进行球囊扩张血管术，并随机分组给予格列美脲、格列苯脲或安慰剂治疗，通过记录冠脉内ECG来评估血管阻塞期间ST段的变化情况，ST段降低代表存在心肌缺血。研究结果显示，亚莫利组与安慰剂组都可减少ST段的下降，出现典型的缺血预适应现象，而格列苯脲组无此现象。结论：第三代磺脲类药物亚莫利不影响心肌缺血预适应。备注：在心肌缺血时，ST段会发生改变，ST的改变可作为评估心肌缺血的指标。在临床上，我们应优化亚莫利治疗以达到最大获益。对于新诊断的2型糖尿病患者，亚莫利?的起始剂量为1mg，每天一次，其后根据血糖监测结果，逐渐调整剂量，优化剂量为4mg/天，最大日治疗剂量可达到6mg。上图是一项为期15周的交叉研究，入选的161例NIDDM患者随机分2组，前4周组1接受格列美脲3mgbid治疗，组2接受格列美脲6mgqd治疗；3周安慰剂洗脱期后两组交叉继续第二个4周的治疗期。该研究评价了亚莫利?对空腹和餐后胰岛素分泌影响及24小时血浆葡萄糖水平的变化。与安慰剂相比，每天一次亚莫利?就可以模拟正常生理状态下的胰岛素反应，显著增加空腹和餐后胰岛素的水平，控制空腹和餐后血糖。亚莫利服药24小时内，亚莫利的血药浓度能够维持在最小有效血药浓度(6～10ng/ml)之上。此外，亚莫利比其它磺脲类药物有更强的胰外作用，除了能刺激胰岛素分泌外，亚莫利还有模拟或增强胰岛素的作用，这也是亚莫利作用能维持24小时的因素。因此，每天一次亚莫利治疗可以持续控制24小时血糖。1为了评估不同剂量亚莫利治疗的疗效与安全性，进行了这项剂量依赖研究该研究是一项为期14周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究，在21天安慰剂治疗的洗脱期后，纳入的304例NIDDM患者随机接受安慰剂或格列美脲1、4、8mg每天1次治疗，在洗脱期以及14周的研究期内测定空腹血糖、2小时餐后血糖和HbA1c。结果显示，与安慰剂组相比，亚莫利?治疗组（1、4和8mg）显著降低FPG和HbA1c（Ｐ＜0.01）。而3组亚莫利组中，4mg/d的降低FPG和HbA1c显著优于1mg，有显著统计学意义（Ｐ＜0.05），而与8mg/d无明显差异。本研究提示：亚莫利4mg/天，疗效与剂量效应最大化一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估亚莫利?作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性。研究纳入了391例新诊断或者既往不规则用药T2DM患者，受试者给予亚莫利?1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，若FBG>7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周。结果显示，优化亚莫利?剂量至4mg/天，不但降糖疗效佳，可使更多患者的HbA1c<7%，且不增加低血糖风险。由此证明，优化剂量，可使亚莫利?达到疗效与安全的统一。根据亚莫利的剂量效应研究中的疗效与安全性结果发现，亚莫利的降糖效应与剂量相关，随剂量增加而增加，4mg/天时接近最大效应，而且不良反应，如低血糖则与剂量无明显关系，剂量增加，而低血糖发生率无明显提高。由此可见，在治疗中采用较高剂量4mg/天的格列美脲治疗，可达到疗效与安全的统一。综上所述，基于亚莫利的下述优势，应被视为新诊断T2DM患者的理想初始降糖药物：具有促泌增敏的双重作用机制，全面覆盖T2DM的两个核心病理生理缺陷全面、强效降低血糖，是降糖疗效最强的OAD之一安全性佳，无传统磺脲类药物常见的不良效应，或不良效应较小，如低血糖风险小，不影响心脏的缺血预适应，体重增加影响小。药代动力学研究证明，一天一次即可维持24小时有效降糖，而且通过剂量优化，可在较好的安全性和依从性下达到更佳的降糖疗效。以上是亚莫利的简明处方资料。双管齐下更早获益更适合中国T2DM患者的初始降糖药物中国每年新诊断T2DM患者达到101万中华医学会糖尿病分会.中华内分泌代谢杂志.2008;24(2):2a1-22.YangW,etal.NEnglJMed.2010;362(12):1090-101.http://www.diabetesatlas.org/content/western-pacific-0新诊断糖尿病患者1患者不知道自己患了糖尿病2在中国，每年高达57.5万人死于糖尿病及其相关疾病3中国新诊断T2DM患者胰岛素分泌缺陷更为严重入选了全国9个城市21家医院的405例新诊断T2DM患者安雅莉等.中华内分泌代谢杂志.2008;24(6):256-9.Sen：胰岛素敏感性指数；△I30/△G30：胰岛素早相分泌功能指数；-100-61-42-33-31100-150-100-50050100150正常组DM1DM2DM3DM4Sen△I30/△G30与正常对照组相比的百分比根据空腹血糖分组：DM1:100mg/dL≤FPG<125mg/dLDM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dLDM3:150mg/dL≤FPG<175mg/dLDM4:175mg/dL≤FPG<200mg/dL26.716.4105.4对于中国新诊断T2DM患者促泌剂尤为重要2010年中国2型糖尿病防治指南磺脲类是新诊断T2DM患者的初始选择2010年中国2型糖尿病防治指南或或生活方式干预生活方式干预一线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂二线药物治疗胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂三线药物治疗基础胰岛素或预混胰岛素GLP-1受体激动剂α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径在口服降糖药物中磺脲类降糖效力最强NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.降低HbA1c的最大效应（%）亚莫利?第三代磺脲类药物双重作用机制亚莫利?双重作用机制——生理性促泌KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41独特的结合位点，快速起效、低血糖风险小生理性促胰岛素分泌，低血糖风险小亚莫利?与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，快速结合，迅速解离一项体外实验，研究亚莫利?对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的亚莫利?和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、1、10、100μmol/L亚莫利?对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和亚莫利?的反应亚莫利亚莫利?浓度亚莫利?具有优秀药代动力学快速结合，迅速解离一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞瘤RINm5F的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列苯脲与结合受体结合和解离动力学的不同迅速解离、低血糖少0102030405060708090分钟亚莫利?格列苯脲10080604020结合的3H磺脲类(%)3H磺脲类与β细胞的解离动力学结合的3H磺脲类(最大%)亚莫利?格列苯脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β细胞的结合动力学快速结合、快速起效MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77.亚莫利?与结合受体的解离速度比格列苯脲快8-9倍亚莫利?与受体的结合速度比格列苯脲快2.5-3倍亚莫利?同时改善第一相和第二相胰岛素分泌一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验180200220240260280300时间（min）5004003002001000血浆胰岛素水平（pmol/L）高糖钳夹试验对照组治疗中治疗前11例2型糖尿病患者和7例正常人对照格列美脲：2～16mg/天KorytkowskiM,etal.DiabetesCare.2002;25:1607-11亚莫利?胰外作用旁路激活胰岛素受体后途径格列美脲通过旁路激活胰岛素受体后途径,发挥胰外作用,改善胰岛素抵抗MüellerＧ,etal.MolecularMedicine2000;6(11):907-33.亚莫利?独特的胰外作用改善胰岛素抵抗亚莫利?通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗MüellerＧ,etal.MolecularMedicine2000;6(11):907-33.亚莫利?较格列齐特、格列苯脲更有效改善胰岛素抵抗一项多中心、随机、对照临床研究纳入172例原先服用第二代磺脲类药物(格列齐特或格列苯脲)，但血糖控制不佳患者随机分为2组，分别给予格列美脲（平均3.21mg/天），或维持原药物不变，治疗6月InukaiK,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice,2005;68:250–257.3.393.213.033.462.82.93.03.13.23.33.43.5HOMA-IRP=0.015P=0.52治疗前治疗后格列齐特/格列苯脲（n=52）治疗前治疗后亚莫利（n=120）10%亚莫利?较格列苯脲节约内源性胰岛素前瞻性、双盲、对照研究，比较格列美脲和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平纳入的1044例既往用格列苯脲治疗的2型糖尿病患者（FPG≤13.9mmol/Ｌ），随机接受格列美脲1mg/天或格列苯脲2.5mg/天治疗，并逐步加大剂量以维持FPG≤8.3mmol/L，共治疗1年DraegerKE,etal.HormMetabRes1996;28(9):419-2503６９121514.2%亚莫利?（n=524）格列苯脲（n=520）8.3%节约41%胰岛素分泌(%)达到相同的降糖作用下血清胰岛素水平的增加P=0.041研究终点时的HbA1c(%)8.4%8.3%0456789格列苯脲（n=520）亚莫利?（n=524）231P=NS亚莫利?强效降糖，降低新诊断T2DM患者的HbA1C达2.5%一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估格列美脲作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性。研究纳入了391例T2DM患者，受试者给予格列美脲1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，若FBG>7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周。结果显示，格列美脲起始治疗，可全面降低新诊断2型糖尿病患者的血糖指标，其中HbA1C降幅高达2.5％IDFPoster,Dec.2011亚莫利?全面降糖疗效与格列苯脲相似一项随机、对照研究，探讨格列美脲治疗新诊断T2DM患者对血糖、血脂和血纤维蛋白溶解酶活性的影响入选的565例新诊断T2DM患者（HbA1c为8.6±3.1%；BMI为21.2±2.31kg/m2）随机接受格列美脲1-2mg/天，或格列苯脲2.5mg，一天1次或2次，治疗12周。结果显示，格列美脲组的低血糖发生率为0.3%（1例轻度低血糖），而格列苯脲组为1.7%（3例轻度和1例重度低血糖）XuDY,etal.DiabetesResClinPract.2010;88(1):71-5.与基线比较：P<0.01；P<0.001两组间均：P>0.05治疗12周后自基线的变化（mmol/L）亚莫利?低血糖风险小于传统SUDillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-9症状性低血糖发生率(％)3倍n=289格列美脲1~16mg/天格列苯脲1.25~20mg/天n=288短期治疗（治疗第1个月）1.75.0P=0.0140123456在中国，亚莫利说明书的最大推荐剂量是6mg/天7倍长期治疗（4年）严重低血糖发生率（次/1000人年）0.865.60123456格列苯脲n=1721格列美脲n=1768HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-73.随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗１年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者严重低血糖：血糖<2.8mmol/L，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲亚莫利?对患者增加体重影响小多中心、对照、回顾性观察研究，纳入766例之前未接受过药物治疗的2型糖尿病患者受试者在入组期间接受初始剂量的格列美脲或格列苯脲治疗主要终点：观察受试者治疗12个月后体重和BMI的变化结果显示，在初始治疗后达到相等的降糖疗效下，格列美脲控制体重和BMI的作用强于格列苯脲MartinS,etal.Diabetologia.2003;46(12):1611-7.-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.200.2符合方案人群分析（n=520）总体全部数据分析（n=766）首次随访时的BMI（kg/m2）<2727-2828-3030-32>32kg/m2格列美脲（n=251）格列苯脲（n=269）与基线比较：p<0.001;?与格列苯脲比较：p<0.001?平均BMI变化（Kg/m2）亚莫利?不抑制心肌缺血预适应优于传统SU一项在人体中进行的双盲、安慰剂对照研究研究纳入了45例冠状动脉严重狭窄患者，比较格列美脲和格列苯脲对IP影响患者随机分组，分别给予格列美脲、格列苯脲和安慰剂治疗以冠状动脉内心电图（ECG）记录的ST段变化来反映心肌缺血的程度KlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439-46.平均ST段变化（%）50100安慰剂组(n=15)格列美脲(n=15)格列苯脲(n=15)P=0.01P=NS0治疗前治疗后P=0.049起始剂量1-2周1-2周1-2周1-2周可根据血糖监测结果调整剂量最大日治疗剂量为6mg优化剂量为4mg/天亚莫利?——新诊断T2DM病人的优化治疗方案亚莫利?每天一次可持续控制24小时血糖为期15周的交叉研究，入选的161例NIDDM患者随机分2组，前4周组1接受格列美脲3mgbid治疗，组2接受格列美脲6mgqd治疗；3周安慰剂洗脱期后两组交叉继续第二个4周的治疗期在每次安慰剂或有效治疗期结束时记录患者24小时内20个时间点的血糖浓度和16个时间点的胰岛素水平SonnenbergGE,etal.Ann.Pharmacother.1997;31:671-76100200300血糖(mg/dL)安慰剂6mg格列美脲一天一次亚莫利02040胰岛素(mcU/mL)2型糖尿病患者0123456789101112131415161718192021222324小时08:0012:0018:00亚莫利?4mg/天降糖疗效显著一项为期14周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究304例患者随机接受安慰剂或格列美脲1、4、8mg每天1次治疗，在洗脱期以及14周的研究期内测定空腹血糖、2小时餐后血糖和HbA1cGoldbergRB,etal.DiabetesCare.1996;19(8):849-856.在中国，亚莫利说明书的最大推荐剂量是6mg/天安慰剂格列美脲：1mg4mg8mgn=74n=78n=76n=76FPG的平均变化(mmol/l)＊与安慰剂相比：P<0.001?与１mg相比：P<0.0510-1-2-3-4??-5HbA1C的平均变化（%）??1.510.50-0.5-1亚莫利优化剂量至4mg/d，降糖达标率高且不增加低血糖风险IDFPoster.Dec.2011.GREAT研究10864202.516.61mg3.52.81-2mg1-4mg低血糖发生率（%）1008060402002.5120.11mg36.157.91-2mg1-4mgHbA1c<7％的患者比例%）目标剂量4mg/天，降糖达标率高目标剂量4mg/天，不增加低血糖风险一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估亚莫利?作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性研究纳入了391例新诊断或者既往不规则用药T2DM患者，受试者给予亚莫利?1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，若FBG>7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周结果显示，亚莫利?作为新诊患者的起始治疗，可全面降低2型糖尿病患者的血糖指标，其中HbA1C降幅高达2.5％MATTHEWC.RIDDLE.DiabetesCare.2008;31(2):S125-130.达到疗效与安全的统一亚莫利?优化剂量4mg/天达到疗效与安全的统一100500248HbA1C降低最大效应的比例（%）低血糖剂量（mg/天）各位老师好，亚莫利作为第三代磺脲类药物在临床上的应用越来越广，其独特的作用机制、全面且强效的降糖效应及突出的安全优势也越来越受到肯定，下面我将为在座的老师介绍一下亚莫利在新诊断2型糖尿病患者中的应用及优势。据IDF估计，我国每年有新发糖尿病患者101万，即每天有新发糖尿病患者2767人，或每小时有新发糖尿病患者115人。更令人担忧的是，尚有60.7%的患者不知道自己患了糖尿病而没有得到相应的治疗。此外，2010年IDF最新估计中国归咎于糖尿病及其相关疾病的死亡人数高达57.5万人，其中男性32.5万人，女性25万人。由此可见，我们不能忽视糖尿病患者的早期诊断、早期治疗。为了了解中国新诊断2型糖尿病患者胰岛素分泌功能(IS)及胰岛素抵抗(IR)状况。2007年进行的一项调查中对全国9个城市21家医院的405例新诊断2型糖尿病患者和40名糖耐量正常者(对照组)测量身高、体重；行口服葡萄糖耐量试验(OGTI)及胰岛素释放试验。按空腹血糖(FPG)水平分为4组，与对照组比较。结果显示，随着FPG水平的升高，糖尿病各组IR、IS逐级恶化,在FPG≥9.7mmol/L（175mg/dL）组，胰岛素敏感性为正常组的31％，IS仅为正常组的5.4％。此外，在各组中胰岛素分泌缺陷均更为严重。由此提示，对于新诊断T2DM的中国患者，虽然同时存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，但胰岛素分泌缺陷更为重要。因此，对于中国新诊断T2DM患者应优选胰岛素促泌剂。促泌剂治疗贯穿T2DM治疗的始终目前常用的口服降糖药物降低A1c的强度不一，在ADA/EASD共识中明确指出，磺脲类和二甲双胍可降低A1c1-2%，强于其他口服降糖药物，而同样是促泌剂的格列奈类，仅可降低1-1.5%的A1c。由此可见，对于中国新诊断的T2DM患者而言，磺脲类药物不但针对主要的病理生理缺陷，且更好的帮助HbA1c达标，是我国新诊断T2DM患者的理想初始降糖药物。亚莫利?作为第三代的磺脲类药物，与传统磺脲类相比，具有双重的作用机制，生理性促进胰岛素分泌和更强的胰外作用，可同时有效针对2型糖尿病的两个主要病理生理异常——胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗。当磺脲类药物与磺酰脲受体结合后，可阻滞ATP敏感的钾通道而阻止钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，促进胞外钙内流，胞内游离钙浓度增加后，促使胰岛素的释放。与传统磺脲类作用于β细胞膜上的磺酰脲受体140kDa亚单位不同，亚莫利?与分子量更小的65kDa亚单位相结合。由于结合位点不同，因此亚莫利?与受体结合与解离的速度也比传统磺脲类药更快，因而起效更迅速，且低血糖风险更小。亚莫利?的生理性胰岛素分泌依赖于剂量和血糖浓度。DelGuerra等进行了一项体外实验，评估亚莫利?对人体胰岛细胞的作用。该实验将分离的胰岛细胞放入不同浓度的亚莫利?和葡萄糖中培养。在每一葡萄糖浓度下，评估0、1、10、100μmol/L亚莫利?对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和亚莫利?的反应。同时亚莫利?剂量依赖性促胰岛素分泌：如在10mmol/L的固定的高血糖浓度下，随着亚莫利?剂量增加，胰岛素分泌量显著增加。亚莫利?血糖依赖性促胰岛素分泌：在每一固定的亚莫利?浓度下，随着葡萄糖浓度的增加，胰岛素分泌量亦增加。而当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着亚莫利?浓度的增加而显著增加。可见，亚莫利?促胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓度，更具生理性，这也就可以解释为什么亚莫利?较其他磺脲类药物较少发生低血糖反应。亚莫利与低分子的磺酰脲类受体亚单位结合，导致其与受体结合与解离的速度和传统磺酰脲类不同。下图为一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞瘤RINm5F的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列苯脲与结合受体结合和解离动力学的不同。橙色曲线代表亚莫利?，蓝色曲线则代表格列苯脲。结果显示：亚莫利与受体的结合与解离速度均显著快于格列苯脲。与受体结合快，使得亚莫利可以快速地释放胰岛素，降低餐后血糖；与受体解离快，则使亚莫利与受体刺激胰腺β细胞释放胰岛素的时间缩短了，这样就减少了胰岛素的释放，大大降低了临床上低血糖事件发生的危险。研究入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，此前曾使用磺脲类药物治疗者需先停药2周，入选者在用格列美脲治疗（2～16mg/天）前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验。结果显示，亚莫利可使第一相胰岛素对葡萄糖的反应从19±8pmol/L提高至32±11pmol/L，P=0.04，从而证明格列美脲可有效提高第一相胰岛素分泌，从而达到降低餐后血糖目的。首先，亚莫利?插入脂肪和肌细胞上的DIGs区，从而激活GPI-PLC，GPI-PLC通过脂解作用GPI蛋白释放；从而使DIGs区的成分重新分布，non-RTK分离出来并迁移至非DIGs区，从而激活胰岛素受体后途径，发挥类似胰岛素的生物学效应。备注：GPI蛋白：糖基磷脂酰基醇锚定蛋白；GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3?：糖原合成激酶3?；GLUT4：葡萄糖转运体4；non-RTK：非受体酪氨酸激酶那么亚莫利的胰外作用又是如何改善胰岛素抵抗的呢？我们知道，2型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中的葡萄糖转运系统对胰岛素往往失敏，导致葡萄糖利用率降低。在肌肉、脂肪对葡萄糖的利用过程中，葡萄糖转运子GLUT4的移位是其重要步骤。GLUT4能否从脂肪细胞内的低密度微粒体转移到浆膜上要决定于其磷酸化状态。GLUT4的磷酸化可以使它转移到胞内。在胰岛素抵抗的情况下，GLUT4的磷酸化明显增多，其向胞膜表面的移位也降低了。亚莫利可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。这是一项多中心、随机、对照临床研究中。172例原先服用第二代磺脲类药物（格列齐特或格列苯脲），但血糖控制不佳（HbA1C≥7.0%）的患者，被随机分为2组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗6月。结果显示，格列美脲组治疗后，胰岛抵抗指数（HOMA-IR)下降超过10%（p<0.015），具有显著差异。而原药治疗组治疗前后无明显差异（p=0.52）。由此证明亚莫利较格列齐特、格列苯脲更有效改善胰岛素抵抗。（2组治疗前后HbA1c均无显著差异）这是另一项随机双盲的对照研究，比较了亚莫利和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平。1044例既往用格列苯脲治疗、但空腹血糖（FPG）≤13.9mmol/L的２型糖尿病患者，随机服用1mg亚莫利?或2.5mg格列苯脲每天一次，逐步加大剂量以维持FPG≤150mg/dl，共治疗1年。在治疗12个月后发现，在相同的降糖作用下，格列苯脲的胰岛素水平增加了14.2%，亚莫利组的胰岛素水平仅增加了8.3%。可见，在同样的降糖作用下，由于更强的胰外作用，亚莫利治疗的胰岛素分泌较少，节省了41％的胰岛素分泌。GREAT研究是一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估格列美脲作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性。研究纳入了391例T2DM患者，受试者给予格列美脲1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，若FBG>7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周。结果显示，在195例新诊断的T2DM患者中，亚莫利治疗16周后显著降低HbA1c达2.5%，此外，也显著降低空腹血糖和餐后血糖。由此证明，亚莫利不但强效降糖，且全面降糖。另一项针对新诊断T2DM患者的随机、对照研究种，入选的565例新诊断2型糖尿病患者随机接受格列美脲1-2mg/天，或格列苯脲2.5mg，一天1次或2次，治疗12周，观察治疗对血糖、血脂和血纤维蛋白溶酶活性的影响。结果显示，格列美脲组和格列苯脲组患者的血糖指标均较基线全面显著下降，但两组间则无显著差异。而在相似的降糖下，格列美脲组的低血糖发生率为0.3%，低于格列苯脲组的1.7%。由此证明，亚莫利不但可全面改善新诊断T2DM患者的血糖指标，且降糖疗效与格列苯脲相似。改善胰岛素抵抗，节约内源性胰岛素可给患者带来更多获益，减小低血糖风险就是其中之一。在一项短期随机双盲、平行对照、多中心的研究中，纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗１年。结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，降糖疗效相似，而低血糖发生率上，两组分别为1.7%和5.0%，格列美脲的低血糖发生率仅为格列苯脲的1/3。而另一项长达4年的前瞻性、人群研究中，格列美脲的严重低血糖发生率为0.86/1000人-年，仅为格列苯脲的1/7。由此证明，无论是短期还是长期治疗中，亚莫利的低血糖风险均显著低于格列苯脲。体重增加是磺脲类药物常见的不良效应,那么亚莫利的安全性又如何呢？一项多中心、对照、回顾性观察研究，纳入766例之前未接受过药物治疗的2型糖尿病患者，受试者在入组期间接受初始剂量的格列美脲或格列苯脲治疗，观察受试者治疗12个月后体重和BMI的变化。结果显示，亚莫利不但不增加体重，对于超重和肥胖的患者甚至可以降低体重，而格列苯脲对于正常体重或超重的患者有增加体重的不良效应。由此可见，在体重方面，亚莫利与传统磺脲类药物相比对体重影响小。这是唯一在人体中进行的双盲、安慰剂对照研究，纳入了45例冠状动脉严重狭窄患者，比较格列美脲和格列苯脲对IP影响研究中对冠脉严重狭窄患者进行球囊扩张血管术，并随机分组给予格列美脲、格列苯脲或安慰剂治疗，通过记录冠脉内ECG来评估血管阻塞期间ST段的变化情况，ST段降低代表存在心肌缺血。研究结果显示，亚莫利组与安慰剂组都可减少ST段的下降，出现典型的缺血预适应现象，而格列苯脲组无此现象。结论：第三代磺脲类药物亚莫利不影响心肌缺血预适应。备注：在心肌缺血时，ST段会发生改变，ST的改变可作为评估心肌缺血的指标。在临床上，我们应优化亚莫利治疗以达到最大获益。对于新诊断的2型糖尿病患者，亚莫利?的起始剂量为1mg，每天一次，其后根据血糖监测结果，逐渐调整剂量，优化剂量为4mg/天，最大日治疗剂量可达到6mg。上图是一项为期15周的交叉研究，入选的161例NIDDM患者随机分2组，前4周组1接受格列美脲3mgbid治疗，组2接受格列美脲6mgqd治疗；3周安慰剂洗脱期后两组交叉继续第二个4周的治疗期。该研究评价了亚莫利?对空腹和餐后胰岛素分泌影响及24小时血浆葡萄糖水平的变化。与安慰剂相比，每天一次亚莫利?就可以模拟正常生理状态下的胰岛素反应，显著增加空腹和餐后胰岛素的水平，控制空腹和餐后血糖。亚莫利服药24小时内，亚莫利的血药浓度能够维持在最小有效血药浓度(6～10ng/ml)之上。此外，亚莫利比其它磺脲类药物有更强的胰外作用，除了能刺激胰岛素分泌外，亚莫利还有模拟或增强胰岛素的作用，这也是亚莫利作用能维持24小时的因素。因此，每天一次亚莫利治疗可以持续控制24小时血糖。1为了评估不同剂量亚莫利治疗的疗效与安全性，进行了这项剂量依赖研究该研究是一项为期14周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究，在21天安慰剂治疗的洗脱期后，纳入的304例NIDDM患者随机接受安慰剂或格列美脲1、4、8mg每天1次治疗，在洗脱期以及14周的研究期内测定空腹血糖、2小时餐后血糖和HbA1c。结果显示，与安慰剂组相比，亚莫利?治疗组（1、4和8mg）显著降低FPG和HbA1c（Ｐ＜0.01）。而3组亚莫利组中，4mg/d的降低FPG和HbA1c显著优于1mg，有显著统计学意义（Ｐ＜0.05），而与8mg/d无明显差异。本研究提示：亚莫利4mg/天，疗效与剂量效应最大化一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估亚莫利?作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性。研究纳入了391例新诊断或者既往不规则用药T2DM患者，受试者给予亚莫利?1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，若FBG>7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周。结果显示，优化亚莫利?剂量至4mg/天，不但降糖疗效佳，可使更多患者的HbA1c<7%，且不增加低血糖风险。由此证明，优化剂量，可使亚莫利?达到疗效与安全的统一。根据亚莫利的剂量效应研究中的疗效与安全性结果发现，亚莫利的降糖效应与剂量相关，随剂量增加而增加，4mg/天时接近最大效应，而且不良反应，如低血糖则与剂量无明显关系，剂量增加，而低血糖发生率无明显提高。由此可见，在治疗中采用较高剂量4mg/天的格列美脲治疗，可达到疗效与安全的统一。综上所述，基于亚莫利的下述优势，应被视为新诊断T2DM患者的理想初始降糖药物：具有促泌增敏的双重作用机制，全面覆盖T2DM的两个核心病理生理缺陷全面、强效降低血糖，是降糖疗效最强的OAD之一安全性佳，无传统磺脲类药物常见的不良效应，或不良效应较小，如低血糖风险小，不影响心脏的缺血预适应，体重增加影响小。药代动力学研究证明，一天一次即可维持24小时有效降糖，而且通过剂量优化，可在较好的安全性和依从性下达到更佳的降糖疗效。以上是亚莫利的简明处方资料。Sheet1
Chart1
系列1
系列2
系列3
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磺脲类
二甲双胍
噻唑烷二酮类
格列奈类
α-糖苷酶抑制剂
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系列1
口服降糖药物降糖作用比较——ADA/EASD共识
磺脲类
二甲双胍
噻唑烷二酮类
格列奈类
α-糖苷酶抑制剂
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Sheet1
Chart1
系列3
类别3
类别4
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第一相
第二相
基线
治疗后
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.00
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P=0.04
P=0.02
基线
治疗后
血浆胰岛素水平(pmol/L)
第一相
第一相
第二相
第二相
0.00
0.00
0.00
0.00
Sheet1
Chart1
系列3
若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。
FBG
PPG
HbA1c
格列美脲
格列苯脲
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.00
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-.00
格列美脲
格列苯脲
治疗12周后HbA1c自基线
的变化（%）
HbA1c
HbA1c
-.00
-.00
Sheet1
Chart1
若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。
FBG
PPG
格列苯脲
格列美脲22
格列美脲
-.00
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.00
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(n=333)(n=232)
格列苯脲
格列美脲
FBG
FBG
PPG
PPG
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-.00
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