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支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，而近年来研究结果显示，神经内分泌免疫网络系统（neuroendocrine-immunenetwork，NEI）是机体重要的炎症调节系统，在哮喘的发病机制中发挥重要作用。下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPAA）不仅是机体应激反应时的主要整合中枢，也是NEI调节炎症反应的主要途径，其控制着内源性糖皮质激素（GC）的释放，对变应性炎症具有重要的调节作用…。HPAA功能紊乱也是哮喘发病的重要因素。现将HPAA的功能、哮喘患者HPAA功能的变化及其机制和影响，并就补肾中药的干预作用综述如下。
一、HPAA的功能简介 HPAA相关的内分泌激素主要包括：下丘脑室旁核神经元分泌的促肾上腺皮质素释放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）、垂体来源的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）以及肾上腺分泌的GC。下丘脑CRH控制着垂体ACTH的释放，而ACTH又可促进GC的分泌，三者间构成人体重要的内分泌调节轴，并对于维持机体的内环境稳定发挥着重要作用。应激刺激，如低血糖、失血、剧痛以及精神紧张等，可激活HPAA，促进内源性GC分泌，而后者又可反馈调节应激反应，使机体内环境恢复平衡。此外，在正常情况下体内的促炎因素和抑炎因素保持着动态平衡，HPAA对维持这种平衡具有重要意义，发生炎症反应时炎性因子IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α等可激活HPAA.从而促进GC的释放，使炎症反应保持在一种适度的水平。 二、哮喘HPAA功能的改变及机制 哮喘患者往往存在HPAA功能的紊乱，一方面是内源性GC的分泌相对或绝对不足，另一方面是激素分泌的昼夜节律紊乱。初期的研究主要是针对长期使用GC的哮喘患者，Paton等收集了194例接受激素治疗的哮喘患者（氟替卡松吸人，≥500mg/d），对其进行小剂量促皮质激素试验，结果显示至少46qo的患者的肾上腺功能受到抑制，表现为GC的昼夜峰值≤500nmol/L。Eid等研究发现，使用较低剂量GC治疗（氟替卡松吸入，176mg/d）的哮喘患者中，17%的患者晨起血清皮质醇水平下降。未使用GC的哮喘患者也存在HPAA功能的下降，表现为基础水平的肾上腺皮质激素分泌减少。正常的HPAA昼夜节律对于控制炎症反应亦至关重要，皮质醇昼夜变化可反映HPAA节律。正常人皮质醇水平通常呈“V”字型节律变化：晨起最高，下午逐渐降低，至夜间降到最低，次日早晨又升至最高。Fei等研究发现，慢性哮喘患者的唾液皮质醇昼夜节律发生改变，24h平均唾液皮质醇水平下降，而且峰值显著延迟。 在哮喘的发病初期HPAA功能可能并未下降，相反，具有过敏性疾病倾向的新生儿（双亲中有哮喘病史）应激后HPAA功能反应亢进，表现为唾液皮质醇水平异常显著升高。应激后皮质醇水平升高的同时伴随着血清IgE水平显著升高，血清IgE水平的升高可提高哮喘发生的风险，说明应激后HPAA功能亢进也是罹患哮喘等过敏性疾病的危险因素。动物实验结果显示，短期的哮喘模型（卵清白蛋白共激发2周，中间休息1周）血浆皮质酮水平和下丘脑CRHmRNA水平显著升高，而较长时间的模型（卵清白蛋白连续激发3周）血浆皮质酮和下丘脑CRHmRNA水平显著下降，说明哮喘HPAA功能与造模时间长短相关，可能存在一个从增强到减弱的转变过程。 哮喘发病早期HPAA功能亢进，其机制可能与气道炎症相关。如前所述，炎症反应时炎症细胞因子可兴奋HPAA，促进GC的释放，从而抑制炎症反应。研究结果表明，反复的应激刺激可加重气道变应性炎症，这似乎和应激引起内源性GC升高相矛盾，因为以往认为GC主要是抑制炎症反应。但是近年来研究结果表明GC的作用并非完全是免疫抑制性的，在某些情况下GC可抑制IL-12的释放，增加IL-4和IL-10分泌，从而促进Th2型炎症反应。GC也可促进外周血单个核细胞分泌IgE，其机制可能是GC上调辅助性T细胞CD40L表达，依赖CD40/CD40L信号促进B细胞激活和IgE分泌。研究者推测，在哮喘发病早期，HPAA兴奋导致GC升高，进一步促进气道炎症向Th2型免疫反应发展。 哮喘发病后期HPAA功能下降的原因目前尚未阐明，可能与以下几方面相关。首先，炎性因子如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α等短期内虽可激活HPAA，但在长期作用下却抑制HPAA功能，其调节过程可能是HPAA激活后使内源性GC升高，而GC可抑制下丘脑CRH及垂体ACTH的释放，长期作用可导致HPAA功能抑制。Mastorakos等研究发现，IL-6短期内使血浆ACTH及皮质醇水平迅速升高，但是IL-6连续使用1周却使ACTH及皮质醇水平显著低下。其次，急性应激和慢性应激对HPAA作用截然相反，前者产生兴奋作用，后者却是抑制性的。Eriksen等研究发现，给予小鼠短暂的应激刺激后皮质醇水平迅速增高，然而连续给予应激刺激29d后皮质醇反应明显低下。此外，应激可导致下丘脑CRH过度释放，长期作用引起腺垂体CRH受体表达的下降，从而使ACTH及皮质醇分泌减少。 目前关于HPAA功能转变过程的阐述大多建立在动物模型上，有些因素是推测性的，故仍需改进研究方法进一步证实。 三、HPAA功能改变对哮喘的影响 HPAA功能改变可对哮喘患者产生重要影响，主要是应激时机体内源性GC分泌相对不足，这也是哮喘发生的危险因素。哮喘患者通常存在社交应激的问题，社会经济地位低下、居住环境差以及哮喘反复发作均是引起患者发生社交应激的重要原因。应激反应可兴奋交感神经系统，同时激活HPAA，后者可增加内源性GC的分泌，减少交感神经系统兴奋对机体的不良影响。然而哮喘患者应激后皮质醇水平升高程度明显低于正常人群，反映出应激后HPAA激活程度相对不足。长期反复应激可抑制HPAA功能，导致内源性GC分泌相对不足，可使气道高反应性和气道炎症进一步加重。然而哮喘患者在反复的应激过程中，内源性GC水平在相当长时间内仍处于正常水平以上，但长期高水平的GC可导致GC受体表达下降或功能受损，使哮喘患者产生GC抵抗，从而加重气道炎症。当HPAA功能进一步紊乱时，下丘脑CRH分泌可出现下降，进一步加重气道炎症。Silverman等研究发现采用同一方法制备哮喘模型，CRH基因敲除组小鼠气道炎症和气道高反应性均显著加重，而血皮质酮水平明显下降，证实CRH的不足可导致内源性GC的下降，从而加重气道炎症。 HPAA昼夜节律功能变化和肺功能、气道炎症程度密切相关。哮喘患者的肺功能亦存在明显的昼夜节律：一般凌晨4点左右最差，而中午12点至下午4点之间肺功能相对较好，这可能与皮质醇的昼夜节律变化相关（两者尽管在时间相上存在差异）。哮喘患者嗜酸粒细胞水平通常在夜间达到高峰，与此时的皮质醇水平处于昼夜节律的低位相关。Fujitaka等研究发现哮喘患者不论处于缓解期或发作期，下午血清皮质醇水平反而较上午升高，这与正常的节律相反，而白昼皮质醇水平波动越大，哮喘患者病情程度越重。另一项调查结果显示如果母亲有哮喘病史，其婴儿皮质醇昼夜节律发生改变的比例显著升高，相应地，发生过敏性疾病的机会也显著增加。以上研究结果表明，HPAA昼夜节律的变化可能也是哮喘发生的危险因素。 四、吸人性GC对HPAA的影响 众所周知，长期口服GC有明显的不良反应，故而目前开发出吸人性GC来治疗哮喘，其本身的目的是提高靶器官激素浓度和减少不良反应。但对于长期使用吸入性GC治疗的安全性如何，尤其对儿童来说目前仍有较大争议。不少研究结果显示，长期低剂量的GC吸入治疗并不会影响HPAA功能，相反还可有改善作用。然而较大剂量的吸入治疗（氟替卡松吸入，＞500mg/d）仍可引起肾上腺皮质功能的抑制。肾上腺皮质轴抑制程度显然和吸入激素存在量效关系。不少研究中采用晨起血浆或尿游离皮质醇来评估HPAA功能是否抑制，这些方法的敏感性较差，结果往往存在假阴性。故而在长期使用激素治疗时，往往仍需考虑激素对HPAA功能的影响。现代医学目前尚缺乏对HPAA起改善或保护作用的药物，而在传统医学中许多“补肾”类中药可改善HPAA功能，所以从祖国传统医药中开发新的药物显得意义重大。 五、补肾中药对HPAA的干预作用 哮喘在祖国医学中属于“哮症”，古人很早就意识到肾虚是哮症的重要病机。《类证治裁》日：“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和。若出入升降失常，斯喘作焉。”肾无生气之根则肺难为气之主，肺肾又为子母关系，子病日久可及于母，故肾虚日久必累及于肺。另外，诸如“在肺为实，在肾为虚”，“发时治肺，缓时治肾”，以及“久病及肾”等中医理论都阐释了古代医家在治疗疾病中对肾虚病机的重视。 复旦大学附属华山医院中西医结合研究所对肾本质的探索已有半个多世纪，长期的研究结果表明，肾虚作为哮喘的重要病机有现代医学的物质基础。早在20世纪50年代沈自尹院士通过反复测定后发现，肾阳虚患者尿17-羟皮质类固醇（17-OH）平均值为2-3mg，显著低于健康人的6-9mg，这说明肾阳虚患者的肾上腺皮质功能往往低下。研究结果证实，哮喘患者不论辨证属肾阳虚或无肾虚者，其尿17-OH水平均表现低下，表明哮喘患者通常有轻微或潜在性的肾上腺皮质功能低下；肾阳虚型哮喘患者静脉滴注ACTH24h后，其24h尿17-OH水平较基础值升高小于10mg，而第2天反应正常，说明肾阳虚型哮喘患者ACTH兴奋试验呈延迟反应；部分肾阳虚型患者还出现血浆ACTH水平低下，以及皮质醇昼夜节律呈M型或L型的异常表现；而无肾虚组则血浆皮质醇昼夜节律呈正常V型或U型，这说明哮喘患者无肾虚见证时，肾上腺皮质功能已有轻微的或潜在性的不足，而发展至肾阳虚时，不仅肾上腺皮质功能下降，而且垂体或下丘脑功能也可能改变。 在中医药治疗哮喘的研究中，温补肾阳的方法被证实对哮喘有很好的干预作用，并与改善HPAA功能相关。有报道对284例哮喘患者采用中药预防哮喘的季节性发作，结果表明补肾中药温阳片治疗哮喘的有效率为63.4%-75.0%，而对照组（采用小青龙汤温化寒饮的方法）显效率仅为19.5%-22.2%，两组间疗效有显著差异。进一步研究发现，补肾法可以使哮喘患者ACTH兴奋试验恢复正常，且血浆ACTH、皮质醇水平也恢复至正常范围内。许多使用GC治疗的患者也可出现类似肾阳虚型哮喘的表现，如尿17-OH值下降，ACTH反应低下等，而使用大剂量吸人GC加服补肾中药可有效撤减口服GC。研究结果显示，补肾中药淫羊藿不仅可改善哮喘Th1/Th2细胞失衡，还可增加下丘脑CRHmRNA，从而改善哮喘HPAA功能。补肾中药在改善HPAA功能的同时，对HPAA相关的炎性因子IL-6水平无明显干预作用，故推测补肾中药主要是调节神经内分泌轴，其作用靶点可能是下丘脑。海马为HPAA功能调节的重要组成部分，不仅参与调节HPAA昼夜节律，而且参与了HPAA应激反应的负反馈调节。Liu等研究发现淫羊藿苷对皮质酮诱导的海马神经元损伤有保护作用，说明补肾中药不仅对HPAA有改善作用，而且对其更高位调节系统海马也有调节作用。 六、结语 HPAA功能对调节哮喘患者肾上腺皮质激素的水平及昼夜节律至关重要。早在1977年Besedovsky和Sorkin[39i就提出“神经内分泌免疫网络”学说，而随着哮喘HPAA功能紊乱研究的深入，该学说在哮喘发病机制中的作用也日益受到重视，但现代医学目前缺乏针对该网络的治疗手段，这给中西医结合提供了较大的空间。补肾法对HPAA功能具有良好的调节作用，且在治疗哮喘领域已取得一些可喜的成就，相信随着研究的深入，必有更新的突破。 (实习编辑：潘炽彬)
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