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肺癌是当今全球范围内最具危害性的疾病之一，具有高发病率和高致死率。据悉我国每年大约有40万人死于肺癌，其发病率仍呈现出逐年增高的趋势。肺癌从病理上分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占85%。非小细胞肺癌又可细分为鳞癌，腺癌和大细胞癌。近些年来对肺癌分子机制的研究推动了肺癌个体化治疗的发展。研究已发现了肺癌的一系列驱动基因的改变，如表皮生长因子(EGFR)的突变。在北美和西欧的肺腺癌患者中，EGFR的突变率为10%左右，而在东亚为30~50%。尤其在亚洲女性非吸烟肺腺癌的患者中，EGFR突变率甚至高达70~80%。近年来肺癌患者疗效的改善和生存率的提高，很大程度上得益于EGFR抑制剂的临床应用。然而并非所有的EGFR突变患者都对EGFR抑制剂的治疗有反应，并且几乎所有患者在使用EGFR抑制剂半年到一年后都会发生耐药，肿瘤又会复发。是什么原因导致了耐药呢？——突变位点是关键。 EGFR最常见的突变是19 号外显子缺失和21号外显子上的L858R，分别占到EGFR突变的45%和40%，这两种突变对第一代EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼非常敏感。吉非替尼、厄洛替尼对一些发生频率较低的突变也有一定的抑制作用，比如G719X，L861X等。但对20号外显子插入，T790M等突变则完全无效。首次发现携带EGFR突变的患者应根据突变是否对EGFR抑制剂敏感确定是否采用EGFR抑制剂治疗。 虽然EGFR抑制剂对携带19号外显子缺失或L858R突变的患者疗效喜人，但几乎所有病人在治疗不到一年就会产生耐药，导致疾病复发。这种经EGFR抑制剂治疗之后产生的耐药被称为获得性耐药，原因包括T790M，HER2扩增、MET扩增等等。T790M是第一代EGFR抑制剂耐药最常见的原因，约55%的耐药是由于T790M引起的。 第二代EGFR抑制剂Afatinib在设计之初是为了克服T790M突变引起的耐药，由于对T790M的抑制作用需要大剂量药物的维持，严重的副作用是病人所不能承受的。目前Afatinib主要用于19号外显子缺失或L858R突变的治疗,没能实现克服T790M的耐药。 以AZD9291为代表的第三代EGFR抑制剂在临床研究中被证实可以逆转T790M突变引起的第一代EGFR抑制剂耐药。但是，和一代EGFR抑制剂类似，在AZD9291治疗一段时间后耐药会再次发生。2015年5月Thress KS等在《自然·医学》（Nature Medicine）上发文指出EGFR C797S突变是导致AZD9291耐药的机制之一。第四代EGFR抑制剂的研发将会着眼于克服C797S的耐药。 进行EGFR靶向治疗给肺腺癌的病人带来了极大的希望，但是获得性耐药是目前的一大挑战。科研人员对耐药机制进行阐释，旨在辅助医生在诊断中判断哪些突变对EGFR抑制剂治疗不敏感以及是否进行EGFR抑制剂治疗。目前临床上对EGFR常见突变的治疗采用一代EGFR抑制剂作为一线药物，出现T790M突变后建议改用第三代EGFR抑制剂。在治疗过程中需要抽血化验实时监测是否有耐药突变的产生，及时提示医生优化治疗方案。 数字微滴PCR技术已经可以非常准确灵敏地检测到肺癌病人的循环肿瘤DNA突变，涉及EGFR L858R突变、19外显子缺失、T790M以及C797S，帮助肺癌患者实现疗效及病情进展的监测。 |
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