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乙肝需要长期治疗，这必定会让患者产生这样的疑问:“长期用药会发生耐药吗?”甚至有少部分病人和医生因为担心耐药，拒绝接受抗病毒治疗。那么让我们看看第二军医大学附属长征医院感染科主任医师倪武教授是如何看待这个问题的。  治疗乙肝为何易发生耐药? 目前乙肝抗病毒治疗药物主要包括两大类，一是干扰素类，包括普通和长效干扰素;二是口服抗乙肝病毒药物，即核苷(酸)类似物，包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、替诺福韦酯和恩替卡韦等5种。截至目前，还没有发现与干扰素相关的病毒基因耐药变异，而口服抗乙肝病毒药物确实或多或少地存在长期用药后发生耐药的问题，这一方面是药物本身的问题，而另一方面，临床上对此类药物的“滥用”和“乱用”常常是导致耐药发生率大幅增加的重要因素。 倪教授解释，干扰素对年龄较轻、病毒载量较低的慢性乙肝患者疗效相对较好，对年纪较大者疗效会有所下降;由于干扰素治疗具有潜在的诱发肝损害加重、甚至导致致死性的肝功能衰竭的风险，对合并了肝硬化者应该慎用干扰素，尤其对失代偿肝硬化患者应该禁用干扰素。  而核苷(酸)类似物属于病毒复制的抑制剂，在长期用药后有可能将患者体内发生了耐药相关基因变异的病毒株筛选出来，从而表现为病毒量和肝功能损害出现反弹，即发生了耐药。 自1998年第一个口服抗乙肝病毒药物上市以来，病毒的耐药变异一直是困扰患者和医生的一个重要问题。但随着新型的核苷(酸)类药物的不断研发，目前一些耐药发生率很低的药物已应用于临床，这也为预防、挽救病毒耐药带来了新希望。根据抗病毒活性和耐药发生率的不同，专业上将前面提到的五种核苷(酸)类药物分成了两大类，一类为高效低耐药类药物，包括恩替卡韦和替诺福韦酯;而其他的则归为低效或高耐药风险类药物。 避免耐药 应注意几点1、严格把握抗病毒治疗适应证，不该用的不用:从慢性乙肝的临床规律来说，肝功能持续正常的感染者一般处于免疫耐受期，机体的免疫力和病毒“和平相处”，此时给予抗病毒治疗疗效较差，很难产生有效的应答。因此，除非已有证据表明该患者已出现了明显的肝纤维化或已有肝硬化，否则不宜立即开始抗病毒治疗。 2、珍惜首次使用核苷(酸)类抗病毒药物的机会，走好抗病毒疗程的第一步:大家应该了解一个最基本的知识，即核苷(酸)类药物一旦产生耐药，会对后续其它治疗药物的疗效产生非常严重的影响。 老百姓(甚至不少临床医生)都有这样一个认识上的误区:既然有那么多种药物，当然应该先用“便宜点”、“差一点”的药物，等出了问题再换更好的。这是非常严重的错误，因为药物之间存在交叉耐药性;例如，一旦使用拉米夫定或者替比夫定后出现病毒耐药，则病人不但失去了单独使用恩替卡韦的机会，而且还可能需要联合使用两种药物进行挽救治疗。这样既降低了疗效，又增加了治疗的成本和出现药物相关副作用的机会。 因此，目前全球肝病专家已经达成共识，对于初次开始核苷(酸)类药物治疗的患者，应首选高效低耐药风险的药物，这是预防耐药发生最重要的措施。如果因为患者的经济条件限制无法首先使用这类药物，则医生更应该详细告知病人出现耐药的风险，并要求病人严格按照至少每3个月一次的间隔密切随访，以便一旦出现耐药苗头及早挽救治疗。 3、坚持规范治疗，不漏服，不减量:有不少病人想当然地认为，“少吃”一点药物应该能减少病毒出现耐药的可能吧?因而临床上常常可以见到一些令医生哭笑不得的“奇葩”服药方法，例如吃3个月停1个月、每天吃半粒、隔天甚至隔2天吃一粒等等。这是一个非常严重、甚至是致命的错误(尤其是对肝硬化患者而言)。 大量临床研究已经证实，用药剂量不足是诱发或加速病毒耐药的一个最常见的原因。 乙肝患者随访不可少倪教授强调乙肝病人随访是相当关键的。随访的目的包括:密切观察治疗效果、及早发现病毒耐药的征像以及观察药物的不良反应。根据不同药物的特性和常见不良反应，随访的时间间隔和检查项目各有不同: 01使用干扰素治疗的病人每个月至少随访一次，每次随访化验检查的项目各有不同侧重，除判定治疗效果外，更重要的是及时发现干扰素相关的一些不良反应，如骨髓抑制、脱发、过敏、肝损害是否加重等等。病人在疗程中一旦出现眼黄、尿黄、恶心、呕吐等等症状时，则更应该及时就诊。  02 口服核苷(酸)类似物治疗的患者，除在启动治疗后第1个月复查外，以后每3个月至少应随访复查一次(使用恩替卡韦治疗者，在病情稳定后可每6个月复查一次)。每次复查均应同时针对“两对半”和HBVDNA进行定量检测以判定疗效。而在副作用的随访方面，不同药物应各有侧重:例如，使用替比夫定治疗者，应重点关注神经肌肉方面的毒副作用，筛查肌酐激酶;使用阿德福韦酯或替诺福韦酯治疗者，则应关注肾功能和骨代谢方面的不良反应。 专家简介 倪武主任医师，第二军医大学附属长征医院感染科前任科主任，兼任上海市医学会感染病分会副主任委员、中华医学会感染病分会委员、中国微生物学会干扰素与细胞因子分会委员、上海市微生物学会医学真菌分会委员。擅长慢性病毒性肝炎的规范化抗病毒治疗及耐药管理;各类肝功能衰竭的救治及肝移植围手术期处理;长期不明原因发热的病因诊断及免疫抑制相关感染的救治。
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