发热待查的临床诊断
一、概述：
1、发热的定义：
发热（fever,pyrexia）：是指病理性体温升高，使人体对于致病因子的一种全身性反应。当晨起休息时体温超过正常体温范围或一日之间体温相差在1℃以上时称为发热。正常人体温范围：口腔温度（舌下测量）36.3~37.21℃，直肠温度（肛门测量）36.5~37.71℃，腋下温度（腋窝测量）36.0~37.01℃。
2、发热待查的定义：发热待查又称未明热或不明原因发热（FeverofUnknownOrigin，FUO)。
（1）.发热持续2~3周以上;
（2）.体温数次超过38.5℃；
（3）.经完整的病史询问、体检和常规实验室检查不能确诊（1周内）。
3、国外对特殊人群FUO的定义：
（1）、HIV抗体阳性病人：体温大于38.3℃超过4周，其中住院病人热程超过3天仍不能明确病因者。
（2）、颗粒细胞缺乏者：外周血有核细胞计数小于500×106/L,体温大于38.3℃超过3天且培养阴性2天以上。
（3）、老年患者：除病者为老年人外，其他标准同经典FUO。
（4）、住院病人：因非感染性疾病入院的病人发热大于3天病因不能明确者。
儿童FUO的诊断标准仍不统一。目前，国内经典的FUO定义仍是最为适用的
二、发热的机制：
体温调节的调定点学说：
各种病源微生物及其毒素、抗原抗体复合物、炎症或某些化学物质等外源性致热源，通过作用于体内细胞产生内源性致热因子，间接或直接作用于下丘脑体温调节中枢，使体温调节中枢的体温调定点水平升高，导致机体产热增加，而散热不能相应地随之增加或散热减少，使体温升高超过正常范围。
三、发热的病因（原因）：
（一）、病因分类：
根据致病原因不同可分为两大类：感染性疾病和非感染性疾病。
1、感染性疾病：包括病毒、细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫等病原微生物感染。
2、非感染性疾病：
（1）肿瘤性疾病：血液系统肿瘤如：恶性组织细胞病、恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等；实体性肿瘤如：原发性肝癌、肺癌、肾癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌等。
（2）血管-结缔组织疾病：常见的如：系统性红斑狼疮、成人Still病、类风湿性关节炎、风湿热、混合性结缔组织病；少见的有：皮肌炎、结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、Wegener肉芽肿等。
（3）其他疾病：如药物热、脱水热、各种坏死组织吸收热、中暑、功能热、伪热等。
（二）、病因的分布和构成：
FUO病因分布和构成：
1、感染性疾病：
（1）、成人FUO前4位感染性病因依次为：结核、伤寒、局灶性脓肿、败血症，占64.7%。
（2）、老年人FUO感染性病因依次为：局灶性脓肿、结核、败血症。
2、肿瘤性疾病：
（1）、成人FUO前4位肿瘤性病因依次为：恶性组织细胞病、恶性淋巴瘤、急性白血病、原发性肝癌，占77.3%.
老年人FUO肿瘤性病因以实体瘤占首位，其次是恶性淋巴瘤、恶性组织细胞病。
3、血管-结缔组织疾病：
（1）、成人前4位病因依次为：系统性红斑狼疮、风湿热、类风湿性关节炎、成人Still病，占71.8%。
（2）、老年人以巨细胞动脉炎占首位。
4、其他疾病：较多见的是药物热、功能性发热。
四、发热对机体的影响：
1、一定程度的感染性发热能提高机体的防御能力，如单核吞噬细胞系统功能增强，抗体产生增多，肝脏解毒功能增高，有利于机体战胜致病因子。
2、发热过高或过久对机体不利，除防御反应减弱外，还会引起机体能量物质及维生素过多消耗，代谢失调和组织器官功能障碍。
3、非感染性发热大多对机体有害无益，可对机体其消耗作用。
五、、发热待查的诊断思路和步骤：
1、判断有无发热
2、鉴别器质性与功能性发热
3、区分感染性与非感染性发热
4、病因诊断
（一）、判断有无发热：
1、当口温超过37.3℃、肛温超过37.7℃、腋温超过37℃以上，且除外生理因素和测量方法误差时即可诊断发热。
2、生理性体温升高的常见原因：
①进食：可升高体温0.2~0.7℃；②运动：剧烈运动可升高体温1.5℃；③妊娠：妊娠前三月，可有持续低热；④月经：经前低热；⑤高温环境；⑥生理性应激：心情紧张、焦虑等。⑦原发性体温升高：原因不明，多见于女性。
（二）、鉴别器质性与功能性发热：
1、器质性发热：存在病理因素，主要是由于致热原间接或直接作用于下丘脑体温调节中枢，使体温调节中枢的体温调定点水平升高，导致机体产热增加，而散热不能相应地随之增加或散热减少，体温升高。
特点是：体温一般较高，≥38℃，常伴有相应的组织器官病变、损伤的临床表现和实验室检查的异常。
2、功能性发热：主要是由自主神经功能紊乱，影响正常的体温调节过程，是产热大于散热，体温升高。
特点是：多为低热，很少超过38℃，常伴由自主神经功能失调的其他表现。
除排卵后低热、妊娠期低热以及在高温环境引起的生理性低热外，常见的功能性低热有：
（1）原发性低热：由于自主神经功能紊乱所致的体温调节障碍或体质异常；低热可持续数月甚至数年之久，热型较规则，体温波动在0.5℃以内。
（2）感染后低热：由于病毒、细菌、原虫等病原微生物感染致发热后，低热不退，而原有感染已愈，可能与体温调节中枢对温度调定点的功能尚未恢复有关。如伤寒治愈后的低热。
（3）夏季低热：多见于幼儿，因体温调节中枢功能不完善，夏季身体虚弱、且多发生于营养不良者或脑发育不全者。特点是：低热仅发生在夏季，秋凉后自行退热，每年如此反复出现，连续数年后多可自愈。
（三）、区分感染性与非感染性发热
1、感染性发热特点：
起病较急，伴有寒战或无寒战；
常有感染中毒症状；
常有感染的定位症状和体征；
常伴有外周血像异常改变，白细胞计数增高或减低；
四唑氮蓝试验（NBT）：如中性粒细胞还原NBT超过20%，提示有细菌性感染，有助于与病毒性感染及非感染性发热鉴别；
C-反应蛋白（CRP）测定：阳性提示有细菌性感染及风湿类疾病；阴性多为病毒性感染或非感染性发热；
中性粒细胞碱性磷酸酯酶积分：正常值0~37，增高越多越有利于细菌性感染的诊断；
2、非感染性发热的特点：
①一般发热时间较长，常超过2月，时间越长可能性越大；
②长期发热但一般情况较好，无明显感染中毒症状。
③常伴有贫血、无痛性多部位的淋巴结肿大、肝脾肿大等。
④血管-结缔组织疾病发热常伴有皮疹和多器官受损的表现。
⑤肿瘤性发热患者常伴有不明原因的体重明显下降等表现。
4、病因诊断：
（1）、诊断的基本原则：“一个、常见、多发、可治、器质性疾病”。
（2）、诊断的方法：详细询问病史、全面细致的体格检查，选择性的实验室检查和必要的诊断性治疗。
六、、发热待查的诊断方法：
（一）、详细询问病史和全面细致的体格检查：
全面、系统、准确无误的病史是作出正确诊断的关键。体检资料是比较客观的，常能证实病史中的诉述和发现病史中的遗漏，准确、全面、系统地进行体格检查，发现一些阳性病理体征，常能为诊断提供重要线索。
1、病史询问的要点：
发热待查大多是以长期发热为主要临床表现，因此，对发热的经过及特点要重点详细询问。
①发热有无诱因。②有无前驱症状；③发热的方式，是急骤还是缓慢；④发热的程度、有无规律性（热型）；⑤发热时的伴随症状和自觉症状；⑥发热以来至就诊时的诊疗经过；⑦解热剂、抗生素、糖皮质激素及免疫抑制剂的使用情况。
此外，不能忽视对个人既往史（疾病史、手术史、外伤史、药物过敏史、输血史、预防接种史等），家族史（家庭成员中有无类似疾病或特殊疾病）、个人生活史（生活和工作的环境情况、饮食生活习惯和嗜好、宠物侍养和动物接触情况、传染病人或类似病人接触史等）、旅游史和冶游史等的详细询问。
2、发热待查的病史线索：
表1发热待查的病史线索
药物或毒物接触史 药物热、烟雾热 蜱接触史 间歇热、落基山斑点热、莱姆病 动物接触史 鹦鹉热、钩体病、布氏杆菌病、弓形虫比病、猫抓热、Q热、兔咬热 肌痛 旋毛虫病、亚急性心内膜炎、结节性多动脉炎、类风关、家族性地中海热、多发性肌炎 头痛 间歇热、兔咬热、慢性脑膜炎/脑炎、疟疾、布氏杆菌病、CNS肿瘤、落基山斑点热 神志异常 类肉瘤性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、肿瘤性脑膜炎、CNS肿瘤、布氏杆菌病、伤寒、HIV 干咳 结核、Q热、鹦鹉热、伤寒、肺部肿瘤、落基山斑点热、急性风湿热 眼痛或视力异常 一过性动脉炎（栓塞）、亚急性心内膜炎、间歇热、脑脓肿、Takayasu动脉炎 消耗 肿瘤、淋巴瘤、巨细胞病毒、单核细胞增多症、伤寒、系统性红斑狼疮、类风关、弓形虫病 腹痛 结节性多动脉炎、脓肿、家族地中海热、卟林病、间歇热、胆囊炎 背痛 布氏杆菌病、亚急性心内膜炎 颈痛 亚急性甲状腺炎、一过性动脉炎、化脓性颈静脉炎
3、发热相关因素与疾病病因的关系：
（1）、起病情况：一般感染性疾病起病较急，尤其是细菌、病毒感染；典型伤寒、结核等
除外。非感染性疾病发病相对较慢。恶组、淋巴瘤、噬血细胞综合征等，可以表现为急骤起病，且病情凶险
（2）、热型：
①稽留热：伤寒、斑疹伤寒、大叶性肺炎
②弛张热：伤寒缓解期、出血热、败血症、脓毒血症、肝脓肿、严重肺结核、风湿热
③间歇热：疟疾、肾盂肾炎、布鲁菌病
④波状热：布鲁菌病
⑤消耗热：败血症
⑥马鞍热：登革热
⑦回归热：回归热、何杰金病
⑧不规则热：结核病、感染性心内膜炎、流感、风湿热、恶性肿瘤
（3）、热程与疾病病因的关系：
一般的规律是：随着热程时间的延长，感染性疾病的可能性逐渐减少，而肿瘤性疾病及血管-结缔组织性疾病的比例相对增加，持续时间愈长，这种趋势也愈明显。
（4）、发热病因与年龄、性别的关系：
①6岁以下患儿，感染性疾病的发病率最高，特别是原发性上呼吸道、泌尿道感染或全身感染；6～14岁，结缔组织-血管性疾病和小肠炎症性疾病开始常见；14岁以上成人，感染性疾病仍占首位，但肿瘤性疾病的发病率明显增高。
②女性患者，泌尿性感染、血管-结缔组织疾病、胆道感染及肺外结核常见，明显高于男性；而恶性肿瘤、原发性肝癌、肺结核、阿米巴肝脓肿等男性明显多于女性。
4、伴随症状与体征：
（1）寒战：寒战、高热可见于多种急性疾病，如反复寒战、高热则多发生于细菌感染播散（病原体一时侵入血流），某种并发症的发展阶段（如局限性脓肿侵入血流），寄生虫的自然生物学周期（如疟疾）或肿瘤坏死液化吸收等。临床上以某些细菌感染和疟疾最为常见；罕见：结核病、伤寒、立克次体病、病毒感染，风湿热。感染性疾病引起的寒战与输液反应相鉴别
（2）面容：伤寒面容、酒醉貌、蝶形红斑、口周苍白等。
（3）皮疹、粘膜疹：玫瑰疹、巴氏线、柯氏斑、搔抓状出血点等。
几种特征性皮疹：
莱姆病—慢性移行性红斑
皮肌炎—淡紫色眼睑
结节性脂膜炎—皮下结节
（4）淋巴结肿大：
全身性淋巴结肿大：传染性单核细胞增多症、结核病、兔热病、弓形虫病、HIV感染，白血病、恶性淋巴瘤、结缔组织病等
局部淋巴结肿大：局灶性感染、恶性淋巴瘤、恶性肿瘤转移等
5、体格检查的几个要点和要求：
养成全面、系统、反复地“从头到脚”细致地检查的习惯。
不放过任何可疑体征；不放过任何部位；
疑是感染性疾病时应注意检查具有和外界相通的部位。如外耳道、鼻道、鼻咽部、气道、胆道、尿道和外阴等；
④要注意检查容易被忽视或遗漏的淋巴结肿大、皮疹和口、咽、甲状腺、外阴等部位；
⑤需要引起重视一些重要的体征：皮疹、出血点，淋巴结、肝、脾肿大，关节肿大、畸形、功能障碍，局部隆起、肿块，新出现的心脏杂音，肺部罗音，局部叩痛等；
（二）、选择性的实验室检查：
有针对性地应用检测手段和准确的检测结果有助于疾病的确诊。
常规检查项目：血、尿、便常规，血生化、胸片、腹部B超。
1、疑为感染性疾病：
（1）、炎症标志物检查：白细胞总数及分类、血沉、C-反应蛋白、唾液酸、血清转铁蛋白、血清铜蓝蛋白；
（2）、病原学检查：各种病原微生物的培养、涂片镜检和分子生物学PCR技术检测等。
（3）、血清学检查：各种病原微生物抗原、抗体的检测。
（4）、皮内试验：PPD、组织胞浆菌皮内试验、布氏杆菌病皮内试验、肺吸虫病皮内试验、血吸虫病皮内试验和华枝睾吸虫病皮内试验。
（5）、影像学检查：B超、CT、MRI、X-线等。
2、疑为肿瘤性疾病：
（1）、影像学检查：B超、CT、MRI、X-线、PET、胃肠钡餐、血管造影、泌尿道造影、ERCP、PTC等。。
（2）、内窥镜检查：纤维支气管镜、胃镜、肠镜、胸腔镜、腹腔镜等。
（3）、肿瘤标志物：
①甲胎蛋白（AFP）：原发性肝癌、生殖细胞癌。
②癌胚抗原（CEA）：消化道癌、肺癌、乳腺癌。
③糖链抗原19-9（CA19-9）：胰腺癌、胆管癌、腺化道癌。
糖链抗原50(CA50)：胰腺癌、胆管癌、腺化道癌。
糖链抗原242(CA242)：胰腺癌、胆管癌、结肠癌。
糖链抗原125(CA125)：卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、胸腹膜癌。
糖链抗原15-3(CA15-3)：乳腺癌、卵巢癌。
糖链抗原72-4(CA72-4)：卵巢癌、胃癌。
鳞癌相关抗原(SCC)：子宫颈癌、非鳞状上皮癌、食管癌、喉癌。
前列腺特异性抗原（PSA）:前列腺癌。
（4）、病理组织、细胞学检查：
①淋巴、皮肤、骨髓及其他脏器活检。
②免疫组化检查。
3、疑为血管-结缔组织性疾病：
（1）、抗核抗体检查：ANA总抗体检查
①ds-DNA抗体：SLE
②抗组蛋白抗体：药物性SLE、SLE、RA。
③抗SM抗体：SLE
④抗U1-RNP抗体：MCTD、SLE
⑤抗SS-A抗体：SS、SLE
⑥抗SS-B抗体：SS、SLE
⑦抗SCI-70抗体：PSS
⑧抗PM-1抗体：PM、DM
⑨抗JO-1抗体：PM、DM
（2）、免疫学检查：
①类风湿因子：
②抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）：
③免疫球蛋白：
④蛋白电泳：
⑤免疫复合物：
⑥补体：
4、外周血“反常”改变的临床意义：
绝大多数细菌性感染外周血白细胞总数和中性粒细胞增多；病毒性感染外周血白细胞总数和中性粒细胞大多减少；而支原体、衣原体、立克次体等感染外周血白细胞总数和中性粒细胞大多正常。但在某些传染病中外周血象却“反常”改变。（1）外周血白细胞减少的细菌性感染：①伤寒；②结核；③布氏杆菌病；④某些G-杆菌败血症；（2）外周血白细胞增多的病毒性感染：①传染性单核细胞增多症；②流行性出血热；③传染性淋巴细胞增多症；④流行性乙型脑炎；⑤森林脑炎；⑥狂犬病。外周血异形淋巴细胞是某些传染病的特征性改变。外周血异形淋巴细胞的临床意义：主要见于：①流行性出血热；②传染性单核细胞增多症；③病毒性肝炎；④输血后综合症；也可见于①疟疾；②结核；③布氏杆菌病；④对氨基水杨酸钠、苯妥英钠等药物的变态反应。
（三）、诊断性治疗：
某些发热待查患者虽然经过反复考虑、细致检查及临床观察，但仍不能确诊，可根据最近的拟诊。进行试验性治疗，以期达到既能验证诊断又能完成治疗的目的。这是一种仅被列为特定条件下的一项诊断手段，不能滥用。
1、诊断性治疗的风险：
（1）降低诊断性培养的检出率；
（2）改变感染形式而非治愈；
（3）治疗副反应：激素可降低免疫学试验阳性率，激素可诱发感染而无炎症征象
2、诊断性治疗的适应症：严格来说诊断性治疗一般只限于下列情况：
（1）氯喹：用于疑为疟疾者。
（2）甲硝唑或依米丁：用于疑为阿米巴肝脓肿者。
（3）抗结核药：用于疑为结核病者。
（4）水杨酸制剂：用于疑为风湿热者。
（5）糖皮质激素：用于疑为变应性亚败血症等变态反应性和胶原性疾病者。
（6）万古霉素：用于疑为耐药G＋球菌感染者。
（7）大环内酯类：用于疑为支原体、衣原体感染者。
（8）阿米卡星、头孢他定、亚胺培南（泰能）：用于疑为铜绿假单胞菌感染者。
（9）链霉素、庆大霉素：用于疑为土拉伦斯菌（兔热病）感染者。
3、诊断性治疗的原则：
（1）疾病的可能性是单一的。
药物治疗的机理和作用环节是明确的。
所选药物是特异的。
判断疾病治愈的标准是已知的和客观的。
4、介绍两个发热待查的诊断试验：
萘普生试验：
萘普生每日2次口服，每次350mg，连用3天，对肿瘤性发热有退热作用，并可降至正常以下；对血管-结缔组织疾病可略退热，但不能降至正常；对感染性疾病发热无效。萘普生试验性治疗对鉴别三种发热类别有一定的参考意义。
功能性低热试验：
先让病人在发热期间（如为午后发热则可自14：00~22：00）每半小时测量一次体温，并做好记录，连续3天，以判断其发热由何时开始，持续时间多长。自第四天开始，与发热开始前半小时口服阿司匹林0.5~1.0g或消炎痛25mg，继续每半小时测量一次体温，连续3天，以判定退热剂有无退热作用（使体温降至37℃以下）。如肯定有退热作用，则常提示为感染性发热（以结核最为多见）或风湿热，需进一步检查和（或）试验性治疗，如肯定无退热作用，则常提示为功能性发热。
七、特别提示
1、血象检查时应注意嗜酸性细胞计数、单核细胞、淋巴细胞、异型淋巴计数等变化。
2、血沉检查特异性不强。
3、有时骨髓穿刺应多部位、多次复查，或活检。
4、重视病原微生的涂片检查和培养。
5、影像学检查有时需要动态观察和复查。
6、结核病（尤其是肺外结核）和淋巴瘤的临床表现千变万化，是FUO病因诊断永远要考虑的两种疾病；
7、要重视久病和用药后的真菌二重感染以及“药物热”的问题；因为，目前不合理用药、滥用抗生素等情况，十分普遍和严重。
8、拟诊分析和临床诊断仍应遵循临床诊断的基本原则：“一个、常见、多发、可治、器质性疾病”，因为，FUO最后确诊仍以常见病、多发病为主。
八、临床经验启示录
1、感染性疾病误诊举例
2、肿瘤性疾病误诊举例：
3、胶原性疾病误诊举例
4、其他：
药物热
伪热
功能性低热等
不明原因发热
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????广义不明原因发热的概念是指所有的不明原因的发热者。但在临床上还采用发热的狭义概念,即不明原因发热(feverofundeterminedorigin,feverofunknownorigin,FUO)。即在1961年Petersdorf和Beeson通过对100名病人前瞻性的研究第一次提出“不明原因发热”（FUO）的定义：反复发热超过38.3℃，病程持续3周以上，并且在1周的住院检查后仍未明确诊断的疾病。由于医疗技术和诊断流程的进步，许多患者可在门诊治疗和检查，故在1992年Petersdorf又提出，将“入院后1周仍无法明确诊断”修改为:经“1周详细的检查仍无法明确诊断”。我国在1999年“全国发热性疾病学术研讨会”上将ＦＵＯ定义为:发热持续3周以上,体温在38.5℃以上,经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。
目前不明原因发热的诊断主要是采用Petersdorf的标准：①发热病程≥3周;②体温多次≥38.3℃;③经一周详细的检查仍未明确诊断者;同时需满足以上3个条件才能诊断。此概念的优点主要有:①剔除了可确诊的某些病毒感染。②剔除了病因较明确，诊断较容易的短期发热。③剔除了短期内可自愈的原因不明的发热。④剔除了表现为低热的功能性发热。因此，实际上不明原因发热（FUO）的概念是指真正的、较难诊断的那部分疾病群体。
随着疾病种类的不断变化，如HIV感染的出现和中性粒细胞减少症患者数量的增加，1991年DTDurrack和ACStreet提出一个更加全面的FUO定义，他们根据潜在病因将FUO分为4种亚型-经典型(classicFUO)、院内型(nosocomialFUO)、免疫缺陷型(neutropenicFUO)和HIV相关型（HIVassociatedFUO）。每一亚型均根据症状和体征的差别而制定有不同的诊断标准。
1．经典型??满足经典型的诊断标准需要至少3次医院内病情的评估，3次看门诊，或在门诊经过一周的检查而未确诊。经典型FUO最常见的原因是感染性疾病，恶性疾病和结缔组织和炎性血管疾病。
2．院内型??院内型是指住院至少24小时出现发热而入院前无明显感染迹象的FUO，至少3天未确诊可考虑此诊断。此类疾病包括脓毒性血栓性静脉炎，肺栓塞，艰难梭菌小肠结肠炎和药物热。在鼻胃插管或鼻气管插管的患者中，鼻窦炎可能也是一个原因。
3．免疫缺陷型免疫缺陷型是指中性粒细胞数500/mm3或更少的患者的反复发热，3天后仍未确诊。此类中的大多数患者，发热原因是机会性细菌感染。通常会采用广谱抗生素来覆盖最可能的致病原。如白色念珠菌和曲霉菌引起的真菌感染必须要考虑。少见的有带状疱疹病毒感染。
4．HIV相关型??包括HIV感染的门诊病人持续4周的反复发热，或住院的HIV感染病人持续3天的反复发热。尽管急性HIV感染是经典型FUO的一个重要原因，但是HIV病毒可导致患者易于发生机会感染。此类疾病包括鸟分支杆菌感染，卡氏肺孢子虫肺炎和巨细胞病毒感染。在HIV感染的患者中，非感染因素引起的FUO是少见的，此类疾病包括：淋巴瘤，Kaposi’s肉瘤和药物热。在考虑此类疾病时，患者所处的地理位置是尤其重要的信息。
发表于：2010-04-1723:31
发热原因待查
体温的生理调节
调定点学说————————体温稳定于调定点水平———————————环境温度高于调定点水平-温觉感受器兴奋-体温调节中枢-散热增加环境温度低于调定点水平-冷觉感受器兴奋-体温调节中枢-产热增加————————体温稳定于调定点水平———————————
※非温度性因素也可影响下丘脑的温度敏感神经元。主要有渗透压、葡萄糖浓度及血中激素（雌激素、孕酮和睾酮）水平等。※调定点学说还认为，调定点的水平是可变的。发热即由于热敏神经元的阈值受致热原的作用而升高，使调定点上移的结果。
发热的病理生理
1、生理性：排卵后、剧烈运动、应激等体温升高。2、病理性
（1）发热：调节性体温升高（调定点上移，体温调节功能正常）??
??(2)过热：非调节性体温升高（调定点未移动，体温调节障碍）发热治疗的病理生理学
1、发热的评估发热是一个重要的疾病信号，典型的热型有诊断价值，且适度发热有利于增强机体的免疫功能。因此，对于不明原因发热，查明病因是医生的首要任务，除非高热，一般发热不必急于退热治疗。2、发热的干预当发热的不利影响占主导地位时，则应及时退热。3、关于物理降温从发热的机制看，物理降温有害无益。但过高体温将损害中枢神经系统时，头部局部降温可能有助于保护大脑。4、关于退热药物退热药物应具备下列机制之一：1.抑制致热原细胞因子生成（如糖皮质激素可抑制肿瘤坏死因子α、IL-6等的合成）；2.抑制前列腺素合成（如非甾体类解热镇痛药）；3.促进制冷原的生成（NSAID也可能通过增强精氨酸加压素的释放发挥解热作用。不明原因发热的定义
不明原因发热的经典定义FUO是一个“无奈的”专用诊断名词。目前广为接受者仍是近半个世纪前Petersdorf和Beeson提出的定义：反复发热超过38.3℃（口温或肛温），病程持续3周以上，并且经过1周睿智而详尽的检查后病因仍不清楚的疾病。关于特殊人群不明原因发热的定义1.院内获得性不明原因发热???经过3天的检查发热原因仍未明确者，检查内容应该包括两种微生物培养，并且已培养至少2天，结果为阴性。2.中性粒细胞减少的不明原因发热???患者已有或在其后1-2天内出现中性粒细胞减少症。同样也要求先做3天的微生物培养检查。3.合并HIV感染的不明原因发热???经过门诊4周或住院3天的上述预先检查仍不清楚病因的发热。※上述患者常存在严重的免疫缺陷，疾病更容易迅速恶化，最重要的原因是感染，应当首先采取迅速有效的经验性抗感染治疗。
不明原因的低度发热低度发热的定义没有统一的标准，如果以口腔温度为标准，一般将清晨静息状态下37.2℃-38.3℃之间的体温视为低度发热，肛温和腋温应做相应的增减。不明原因低度发热面临的问题低度发热至今还没有对发热持续时间的要求。对于低度发热持续多久才具有临床意义，至今尚无循证医学的证据。出于与不明发热相似的理由，认为暂定为持续3周（包括此间反复性发热）的热程较为合理，可以排除大多数常见的病毒感染性疾病和其他自限性疾病引起的疾病。
低度发热的可能病因
一、器质性疾病1、感染性：
局限性感染，结核病，亚急性感染性心内膜炎；
2、风湿性：
坏死性淋巴结炎，亚急性甲状腺炎，
3、肿瘤性：淋巴瘤其他实体瘤；
4、其他：心房粘液瘤反复静脉血栓栓塞症
二、功能性障碍：
特发性发热，精神性发热，感染后低热，慢性疲劳综合症。
不明原因发热的目前分类
发热原因的诊断学分类一般有4种：
1.微生物感染性疾病；2.非感染性炎症性疾病；3.恶性肿瘤；4.分类不明的发热。
欧洲和北美的发达国家资料表明，感染性疾病所占比例最大，平均占30%-40%，其他3个诊断学分类所占比例基本一样，平均各占15%-20%，除此之外，10%-20%的成人发热原因不明。国内成人不明原因发热3474例病因分布：感染性疾病58.8%，肿瘤性疾病18%，血管-结缔组织病14.5%。诊断思路的建立和遵循的原则
一、积极主动的态度二、对医生的要求（一）知识的不断学习和积累（二）培养对疾病敏锐的观察力和思辨力（三）良好的直觉思维三、遵循的原则（一）病因一元化原则（二）常见病原则（三）个体化原则（四）问题导向性原则（五）遵循事实的原则诊断策略和步骤
不明原应发热的诊断程序
详细的病史采集细致反复的体格检查发热特点与热型的观察发热与药物的关系基本检查（实验室检查和影像学检查）补充检查（基本检查线索的进一步求证）病情观察，对证与诊断性治疗不明原因发热患者建议住院条件门诊长期随诊检查或诊断性治疗病因仍不清楚体质衰弱，一般情况较差病情迅速或明显恶化，出现急症状态存在免疫功能低下，粒细胞缺乏等相对危险因素有可能发生严重后果的危急重症需要进行门诊无法实施的创伤性检查经验性治疗应遵循一些基本原则
1.具有感染高危因素的患者（免疫抑制、免疫缺陷、中性粒细胞缺乏等），在采集有关微生物学检查样本后，可选择经验性抗生素治疗。2.超生检查高度怀疑感染性心内膜炎，或临床拟诊结核病的患者，应尽早开始抗生素或抗痨治疗。3.除非患者一般状况不断恶化或原基础疾病加重，否则不应进行支持性或无目的性的治疗措施。4.持续或反复发热，病程较长，疑有风湿性疾病而目前又无法确诊时，或检查过程中全身情况有恶化趋势者，有必要和理由进行经验性糖皮质激素治疗。5.对于高热患者，除必要的物理方法降温外，可短时应用解热镇痛药，此外，Naproxen（萘普生）只降低恶性疾病的发热，而对感染性疾病无效，可用作鉴别诊断。
误诊原因
1.忽视或错误评价主要和伴随症状2.未充分注意社会和流行病学资料3.过分依赖“经典热型”4.忽视或错误评价轻微发热，尤其是对老年患者5.就诊前的药物治疗掩盖了真实病情6.错误评价或过分相信血清学检查结果7.错误解释或过分依赖影像学检查结果8.临床表现不典型的常见发热性疾病
器官或系统异常发现与不明原因发热的关系
（伴淋巴结肿大的不明原因发热）
一、淋巴结肿大在不明原因发热诊断中的意义???一旦发现淋巴结肿大，应查明下列问题：1、淋巴结肿大涉及的范围，局限性抑或全身性？2、淋巴结肿大的发展过程，急性经过还是慢性经过？3、淋巴结肿大的部位，4、淋巴结肿大的特性，包括大小、质地、融合、移动性和疼痛或触痛等二、不明原因发热患者淋巴结肿大的诊断思路???尽管淋巴结肿大对提示发热病因有一定意义，但其本身对鉴别病因的价值有限，其真正的意义在于对肿大的淋巴结进行活检。
器官或系统异常发现与不明原因发热的关系
（伴脾肿大的不明原因发热）一、脾肿大在不明原因发热诊断中的意义正常脾最大长经约11cm.不明原因发热患者手法触诊未触及脾脏时，均应行超声检查，如仍有疑问可行CT检查，以免遗漏脾肿大这一重要体征。二、不明原因发热患者脾肿大的诊断思路脾肿大的原因大体上可分为系统性感染和非感染性系统性疾病两大类。血液系统疾病尤其是恶性疾病在病程中常出现脾肿大，尽管有发热，但因具有典型的血液学和骨髓学表现，临床上很少成为不明原因发热的原因。器官或系统异常发现与不明原因发热的关系
（伴肝脏异常的不明原因发热）
与脾脏一样，肝脏异常在不明原因发热的病因诊断中无特异性。其肿大的意义不及脾肿大显得重要。与脾肿大不同的是，肝脏异常不只限于体积的肿大，还包括黄疸和肝功的损害。多种系统性疾病本身就可引起肝脏异常。此外，肝脏是最重要的药物代谢器官，而发热患者常接受多种药物治疗，所以肝功能损害也可能是药物毒性的结果。
不明原因发热的总体处理原则
诊断确立前的处理原则
一、经验性治疗的使用和介入治疗的时机1.对属于一般人群的不明原因发热患者，在经过入院初期的集中检查和观察期后，如仍不能最终明确诊断，则可在再次对所获取的全部临床资料进行仔细的分析和专业会诊的基础上，考虑开始经验性治疗。包括两个方面：一是处理发热，二是针对可能的发热病因治疗。根据循证医学数据，不明原因发热的病因主要包括感染、风湿性疾病和肿瘤，其中又以感染为最常见。因此，对病因的治疗也主要集中在引起发热的常见疾病上，特别是细菌感染性疾病和风湿性疾病上。对经验性使用广谱抗生素治疗不明原因发热病人一直存在争议。原则上，不提倡这种做法。但对于有细菌感染高危因素者或对有提示性系统表现者，可审慎考虑抗生素经验性治疗。另一个在不明原因发热中应用抗生素经验性治疗的例子是结核病。反对高度怀疑结核病又无禁忌的患者宜及时进行试验性抗结核治疗。在有效的联合药物的治疗下，患者体温有望在2周左右的时间出现明显的下降。对怀疑感染性心内膜炎的患者，只要有影像学如超生心动图的可以征象，即使无细菌学证据，也可以进行抗生素治疗。对确实判断不清发热是细菌感染还是风湿性疾病所致的病人，可先给予抗生素治疗，观察3天左右后，如体温仍不能有效的控制时，则可加用糖皮质激素；如体温出现预期性的下降，则支持风湿性疾病或自身免疫性疾病的推测，待体温稳定后，可考虑撤停抗生素。对怀疑肿瘤性发热的患者，原则上不允许采用经验性抗肿瘤治疗。
2.对于特殊人群的不明原因发热患者，采用经验性治疗时应区别对待，如对粒细胞缺乏的患者，极易发生各种机会性感染，而且感染进展非常迅速，延误治疗可造成不可挽回的后果。因此，在获得微生物学证据前，应首先根据当地细菌感染的常见类型及耐药情况给予经验性广谱抗生素治疗。应用广谱抗生素治疗3-7天后仍然无效者，或起初有效尔后再出现发热时，应在积极寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌治疗。此外，在广谱抗生素治疗无效时，还应想到结核杆菌和病毒感染的可能。对粒细胞缺乏患者采用的经验性治疗原则一般也适用于其他原因引起的免疫缺陷患者。3.老年不明原因发热患者也是一个特殊的群体，具有以下特点：（1）器官功能差，发热可成为诱发多脏器衰竭的诱因，从而危及生命。（2）发热反应差，症状不典型，倾向于隐性感染。（3）表现为单纯发热者较多，可不出现器官/系统相应的伴随症状。（4）常同时患有多种疾病，且经常同时服用多种药物。与年轻患者相比，在老年不明原因发热患者的经验性治疗中，不应忽视基础疾病（如糖尿病）的治疗和支持治疗的作用。应注意经验性抗结核治疗的应用。二、发热的处理原则在临床实践中，多数医生认为体温超过39℃时，应采取干预措施。临床退热治疗主要从两方面着手：一是应用降温药物调节体温调定点；二是应用物理方法促进热量的释放。除退热措施外，对发热的处理原则还应包括停用可疑及不必要的药物。
不明原因发热的总体处理原则
诊断确立后的处理原则
※抗菌药物联合用药的指征病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，两种或两种以上病原菌感染单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病等由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少联合用药时易选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合；联合用药通常采用2种药物联合※2001年的阿姆斯特丹会议在大量的循证医学证据的基础上，正式提出了针对危重患者严重感染的降阶梯治疗策略。危重患者的定义为：1.已经出现器官或系统功能不全者，2.潜在发生器官或功能不全者，3.病情呈急??性但为可逆性者。严重感染指重度脓毒症。降阶梯抗感染概念主要由三部分组成：1.起始阶段，即用适当的广谱抗菌素进行“重锤猛击”，此属降阶梯治疗的核心，选择的抗生素要确保覆盖所有可能的致病菌，不要有所保留；2.根据临床疗效和微生物检查结果进行再评价；3.根据评价结果调整抗感染方案；情况允许时再降级换用窄谱抗生素。※值得指出的是：降阶梯治疗的对象为严重感染的危重患者，无论对社区还是院内感染都应该对患者感染病情的严重程度进行分期、分层和分级，根据不同情况制定个体化的治疗方案，治疗不足和治疗过分均属于不适当治疗。
长期发热的病因诊断方法
（一）感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因不明原因长期发热(ｆｅｖｅｒｏｆｕｎｋｎｏｗｎｏｒｉｇｉｎ,ＦＵＯ),其定义为发热持续23周以上,体温≥385℃,经详细询问病史、体检和常规实验室检查仍未能明确诊断者。ＦＵＯ的原因复杂,但可概括为感染、结缔组织病、血液病及恶性肿瘤四大类。感染仍是ＦＵＯ最常见、最重要的原因。根据近年我科不明原因长期发热110例临床分析显示,感染性疾病占ＦＵＯ病因的527%,其中细菌性感染47例包括伤寒、感染性心内膜炎、败血症和腹腔脓肿等,而结核病占感染性疾病的466%,且以肺外结核居多(占结核病的2/3);其次ＣＭＶ病毒和其它既往不常见的病原体如伯氏疏螺旋体和ＨＩＶ、阿米巴和真菌等引起的感染也可表现为ＦＵＯ,值得注意。近年来结核病有增多趋势,尤其是老年人,临床表现多种多样,很不典型。结核病,特别是肺外结核如深部淋巴结结核、肝结核、脾结核、泌尿生殖系统结核、血型播散性结核及脊柱结核临床表现复杂,在长期不明原因发热中占相当比重,应予重视。详细询问病史和全面细致的体检可能提供一定线索,抓住可疑阳性线索,一追到底是明确诊断的关键。结核病一般起病缓慢,以长期低热为主,每于午后或傍晚开始低热,次晨体温可降至正常;可伴乏力、盗汗及消瘦等症状。或无明显不适,但体温不稳,常于活动后出现低热。部分患者可有间歇性高热,或病情进展时出现高热,呈稽留热或弛张热型。尽管患者高热,但一般情况相对良好,有别于一般细菌性感染或恶性病变发热患者的消耗和极度衰弱。患者周围血白细胞计数可正常,γ-球蛋白比例增高,血沉常增快,结核菌素(ＰＰＤ)试验可呈强阳性反应。然而,ＰＰＤ试验阴性并不能排除结核,特别是血行播散性肺结核。其早期Ｘ线胸片可正常,李龙芸等总结整理19531997年中华内科杂志124例发热病例的临床病理讨论报道,7例经尸检证实肺内有血型播散性肺结核者中有4例生前胸片正常,生前作肝活检常有助诊断。该组14例结核病患者,仅1例生前诊断与尸检相符,余13例均误诊,值得注意。肺结核及颈淋巴结核一般不难诊断,可经Ｘ线胸相、痰查抗酸杆菌及淋巴结活检确诊。脊柱结核好发于下胸腰椎,患者常诉腰痛或髋部疼痛,活动后加重,平卧位亦不减轻,下胸腰椎正侧位相可发现椎体呈楔形变,若阴性,高度疑及本病者应作下胸腰椎的ＣＴ扫描以助诊断。肝脾结核很难诊断,一般需要病理证实,试验性抗痨治疗很难短期奏效。临床上遇不明原因长期发热伴进行性肝脾肿大,持续性肝区疼痛、压痛者应警惕肝结核的可能性,如伴贫血,球蛋白增加,碱性磷酸酶增高及血沉增快者,应行肝穿刺活组织检查;必要时在腹腔镜直视下作活检。对经皮肝穿刺和(或)腹腔镜检查阴性不能确诊的肝占位,且患者一般状态较好、乙肝标记阴性者,应及早剖腹探查确诊。脾结核可以ＦＵＯ及脾肿大为主要表现,发热伴左上腹不适者应作腹部Ｂ超或ＣＴ扫描,有时可发现脾内占位病变,因脾结核或脾型淋巴瘤单凭临床表现和影像学鉴别有一定困难,12个月试验性抗结核治疗亦难奏效,及时剖腹探查有帮助诊断的作用,脾肿大者尚有治疗意义。总之,ＦＵＯ并腹内肿块者应及早剖腹探查。值得注意的是,结核病尚可有变态反应性表现,可有游走性多发性关节炎或关节痛及下肢结节红斑和发热,水杨酸制剂无效,仔细检查或询问既往有无结核病史,胸片发现结核灶或ＰＰＤ试验强阳性提示结核,给予试验性抗结核治疗可奏效。无反应性结核常见于严重免疫抑制患者,可出现高热、骨髓抑制或类白血病反应,应予重视。对可疑患者应及早行肝、脾、淋巴结活检伤寒、感染性心内膜炎、膈下脓肿或肝脓肿也是ＦＵＯ的常见病因。长期发热而白细胞计数正常或减低,特别是夏秋季节发热、脾大伴肝功能异常和腹泻、腹胀者应多次作血培养检查,如血、骨髓、粪便分离到伤寒杆菌可确诊伤寒。病程中动态观察肥达反应的“Ｏ”抗体和“Ｈ”抗体的凝集效价,恢复期有4倍以上升高者有辅助诊断意义。感染性心内膜炎典型者诊断多无困难。但对原无基础心脏病又无明显心脏杂音者诊断较为困难。临床上反复短期用抗生素,反复发热,用药后热退者应警惕本病的可能性。尤其应仔细听诊心脏有无杂音及杂音的动态变化,注意患者有无不能解释的进行性贫血、脾肿大、镜下血尿及淤点淤斑等栓塞现象。拟诊者在抗菌药物应用前应多次抽血行血培养。及时作经体表二维超声心动图检查,对探测赘生物的部位、大小、数目及形态均具诊断意义。必要时经食道作二维超声心动图,能检出115ｍｍ的赘生物,且不受机械瓣回声的影响,其检出赘生物的阳性率达90%95%,明显优于经体表二维超声心动图。腹腔内脓肿是ＦＵＯ常见病因,尤以肝脓肿和膈下脓肿最为多见。肝脓肿如脓肿位于深部,肝肿大不明显,局部体征轻微或缺如而以ＦＵＯ为主要表现时,易误诊。患者多有血清碱性磷酸酶增高,肝酶异常和胆红素增高,仔细查体仍可发现肝区扣压痛。细菌性肝脓肿患者毒血症状重,多表现为寒战、弛张高热,肝区胀痛等,易并发中毒性休克,周围血白细胞总数及中性粒细胞增高,腹部Ｂ超可见多发液性暗区,早期可见低回声区内有点状回声增强。腹部ＣＴ扫描对肝脓肿的诊断率达90%97%。Ｂ超或ＣＴ扫描指导下诊断性穿刺获脓液可确诊。此外,本病可继发于败血症,血培养可分离到金黄色葡萄球菌或大肠杆菌及其它革兰阴性杆菌。阿米巴肝脓肿以单发脓肿居多,毒血症较轻,穿刺抽出巧克力色脓液和ＥＬＩＳＡ法检测血清阿米巴抗体有助诊断。膈下脓肿往往继发于溃疡病或阑尾炎穿孔基础上或腹腔手术后,患者有高热等毒血症状,下胸或上腹部疼痛,可有胸腔积液或下叶肺不张等表现,胸腹部联合ＣＴ扫描是诊断膈下脓肿的较好诊断方法,在Ｂ超或ＣＴ引导下行穿刺获脓液可确诊。病毒性疾病一般病程自限,ＥＢ病毒和巨细胞病毒感染可作为ＦＵＯ的病因,诊断主要依据为分离到病毒,或血清学相应抗原或特异性ＩｇＭ抗体检测。ＡＩＤＳ患者并发机会感染时也可表现为ＦＵＯ,重视病史并检测ＨＩＶ抗体有助诊断。此外,对于长期应用广谱抗生素或免疫抑制剂的患者若出现不明原因长期发热时尚应除外深部真菌病,如合并粘膜念珠菌病时更应注意检查心脏和肺部,根据相关临床症状采集痰、尿或血标本作真菌培养以助诊断。长期发热的病因诊断方法（二）可致发热的血液病发热待查是临床上常见且棘手的难题。某些血液病本身可致发热,应予重视。1溶血性贫血溶血性贫血可致低或中度发热,罕见高热。机制可能与红细胞破坏及引起溶血的原发病(如结缔组织疾患等)有关。常见发热的溶血性贫血有血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、其它血管内溶血及自身免疫性溶血性贫血等。溶血性贫血引起的发热合并贫血及溶血表现,且随着溶血被控制体温渐恢复正常。疟疾引起的溶血性贫血可致高热(39℃以上)、寒战、大汗等。2恶性组织细胞增生症(恶组)该病多伴高热,可持续,可不规则。抗生素控制无效,部分病例对肾上腺皮质激素有反应。恶组致高热的机制不详。此类高热有恶组的表现,如肝脾淋巴结大、黄疸、消瘦、腹水、血细胞减少,骨髓出现恶组细胞。3反应性噬血细胞综合征该病致发热与恶组类似。但在本质上属良性病。一般支持治疗适当,疾病呈自限性,发热可随血象改善而消失;若是感染引起的反应性噬血细胞增多,发热往往与感染有关。控制感染,则控制发热。4淋巴瘤淋巴瘤可致高热、不规则热。也对抗生素无反应。肾上腺皮质激素和化疗效佳。此类发热合并淋巴瘤的表现,如浅表或深部淋巴结肿大、纵隔增宽、肝脾大或胃肠浸润表现、皮肤浸润表现,可通过病理查到淋巴瘤细胞。部分患者发展为淋巴瘤白血病期,可见外周血和骨髓中出现瘤细胞。5急性非淋巴细胞白血病Ｍ7型该型白血病以原始、幼稚巨核细胞恶性增生为主,可合并急性骨髓纤维化,伴高热,用抗生素无效,外周血及骨髓内可出现大量原始幼稚巨核细胞和纤维组织,预后差,化疗后,体温可有一定程度改善。完全缓解病人,体温可正常。6出血性疾病各类血液病合并脑出血,可致“中枢性发热”,深部血肿可有“吸收热”。7嗜酸粒细胞增多症良、恶性嗜酸粒细胞增多症均可合并发热,机制不清。多对肾上腺皮质激素反应好8骨髓坏死无论何种原因导致的骨髓坏死,均可引起发热,甚至高热。原因可能与引起骨髓坏死的原发病有关,也与异常免疫及坏死组织吸收热有关。该类发热很难控制。多预后不良。9血液病治疗相关性发热恶性血液病化疗,特别是中枢神经系统白血病防治,可引起化疗刺激性血管炎和脑脊膜炎,进而发热;输血及血液制品、生物制品的应用,可因热源而致免疫性发热。10血液病合并感染性发热很常见,控制感染使用抗生素也可致“抗生素热”。总之,相当部分血液病可致发热。掌握此类发热的特征、可能机制、伴随表现,将其与其它疾病引起的发热及时、准确鉴别清楚,对合理用药、提高疗效、减少花费至关重要。长期发热的病因诊断方法（三）恶性肿瘤与发热恶性肿瘤病人ＦＵＯ见于两种情况:恶性肿瘤本身引起的发热和恶性肿瘤伴发感染所引起的发热。后者是指恶性肿瘤本身和治疗所致的机体免疫功能损伤(ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｈｏｓｔ)或免疫抑制所引发的机会感染所引起的ＦＵＯ。感染依然是恶性肿瘤ＦＵＯ的首要病因因素。多因素所致的免疫损伤是恶性肿瘤病人发生感染的高危因素,通常来自于原发或继发性免疫缺欠或源于使用抑制免疫系统功能的药物等治疗手段。引起恶性肿瘤感染性ＦＵＯ的危险因素大致分为两个水平：(1)低危险性因素,包括恶性肿瘤本身、相应的放疗或化疗、中性粒细胞减少<10ｄ、粘膜免疫的破坏、留置导管等,引起感染的病原体主要为革兰阳性(Ｇ+)或革兰阴性(Ｇ-)细菌、呼吸道病毒或疱疹病毒和少见的卡氏肺囊虫。(2)高危险性因素,包括恶性肿瘤本身、放疗或化疗、中性粒细胞减少>10ｄ、粘膜免疫的破坏、体液或细胞免疫的缺欠或抑制,引起感染的病原体:细菌包括Ｇ+或Ｇ-需氧菌和厌氧菌;病毒主要以呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒为主;霉菌包括念珠菌属、曲霉菌、隐球菌、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ和Ｐｈａｅｏｈｙｐｈｏｍｙｃｏｓｉｓ等;寄生虫以卡氏肺囊虫和弓形虫为主。在上述的病原体中,耐药的细菌(肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、产ＥＳＢＬ的大肠杆菌等)、呼吸道病毒(流感病毒等)和霉菌等被纳入当今世界威胁人类健康的日益出现和再现的病原体(ｅｍｅｒｇｉｎｇａｎｄｒｅｅｍｅｒｇｉｎｇｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｐａｔｈｏｇｅｎｓ)之列,成为恶性肿瘤人群发生感染性ＦＵＯ的重要病原学因素,使得恶性肿瘤伴发感染的诊断更加复杂化和治疗的难治性。这要求临床医师面对恶性肿瘤ＦＵＯ病例时,在除了考虑恶性肿瘤本身致热的可能外,就感染而言应进行两个方面的工作：(1)加强对细菌、霉菌等高敏感性和高特异性检测的同时,应重视对多种病毒的多水平检测,包括血清学、病毒分离、病毒抗原和分子生物学检测,提高恶性肿瘤ＦＵＯ病因诊断和有效治疗的临床水平。(2)从现代免疫学水平对恶性肿瘤病人的免疫功能状态进行系统评价,确定免疫损伤的临床实验的定量指标,为临床筛选高危人群和及时的临床诊断和治疗提供免疫学依据。有关ＦＵＯ感染其它方面问题,前文已有系统阐释,在此不做赘述。恶性肿瘤本身引起的ＦＵＯ是本文叙述的重点,具体如下。就临床流行病学而言,40年来ＦＵＯ的病因构成没有重大变化,恶性肿瘤占7%31%,仅次于感染,列第2位。近年来的一些临床实验观察提示恶性肿瘤的ＦＵＯ病因构成中比重逐渐下降,这部分归因于影像学等诊断技术水平的提高。文献报告所有的常见恶性肿瘤均可引起ＦＵＯ,目前已知共有46种。引起ＦＵＯ常见恶性肿瘤有:淋巴瘤、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、非Ｈｏｄｇｋｉｎ病、急性和慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、原发性或继发性肝癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺转移癌。通常不引起ＦＵＯ的疾病:慢性淋巴细胞白血病,结肠、卵巢、前列腺、乳腺、直肠、胰腺(无转移)和大脑恶性肿瘤等。罕见引起ＦＵＯ的恶性肿瘤为嗜铬细胞瘤。此外,心房粘液瘤和胃、小肠平滑肌瘤等是引起ＦＵＯ的良性肿瘤。临床上,大多数恶性肿瘤引起的ＦＵＯ不超过389℃,原因尚不明了,如果超过此水平,一般提示感染性因素所致。通常恶性肿瘤ＦＵＯ无论是发热的幅度、热型,还是持续时限,均无鲜明的临床特征。仅有少数几种恶性肿瘤具有鲜明的热型,如ＰｅｌＥｂｓｔｅｉｎ热对淋巴瘤具有诊断价值,但目前已少见,相对心动过缓提示恶性肿瘤的可能,对萘普生(ｎａｐｒｏｘｅｎ)治疗明显有效的ＦＵＯ常提示实体肿瘤的危险性。对于晚期和侵袭性组织学类型淋巴瘤,发热是最常见表现,部分病人可出现以Ｂ症状为主的临床表现:发热、盗汗和消瘦。淋巴结肿大、脾大、原因不明性贫血或血小板减少和血清乳酸脱氢酶极度增高提示诊断。通常,细致的查体,胸、腹和盆腔ＣＴ检查和骨髓穿刺可发现病变累及的部位,组织活检则可确诊。肾细胞癌是恶性肿瘤引起ＦＵＯ的经典例证,通常仅表现为发热,无其它表现,有时伴乏力和消瘦,15%病例呈现间歇性发热,促红细胞生成素增多引起的镜下血尿或红细胞增多,可提示诊断。如在除外肝脏和骨骼病变前提下,出现血清碱性磷酸酶水平增高则提示该病的诊断。嗜铬细胞瘤ＦＵＯ,常见于发作性高血压病例,血压升高时体温增高,血压正常时体温降至正常。位于丘脑附近的大脑肿瘤可产生高热(39℃)。肺癌通常不引起ＦＵＯ,但部分病例在没有肺炎和肺不张的条件下表现为ＦＵＯ。有时,恶性肿瘤ＦＵＯ可表现为寒颤继之急剧发热,酷似感染性疾病。心房粘液瘤表现为发热、晕厥、充血性心衰、外周或肺栓塞、消瘦、肌痛、关节痛和皮疹。心脏杂音可呈现间歇性、体位性或缺如。血沉增速和贫血常见,超声心动图可确诊。关于肿瘤ＦＵＯ诊断,国内外均没有统一的诊断程序。基本的评价程序(见表1):全面和详细的病史采集、全面和细致的查体、筛选性实验室检测和胸Ｘ线片检查。其中,血沉>100ｍｍ/ｈ提示结核、恶性肿瘤或胶原血管病;碱性磷酸酶增高见于:淋巴瘤、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、原发或继发性肝癌、肾细胞癌。进一步评价包括无创性和有创性两个方面。无创性检查包括超声、ＣＴ、ＭＲＩ和核素扫描。通常,超声、ＣＴ、ＭＲＩ检查对明确病变的部位和结构有重要的价值,对于病变性质的诊断有重要的提示作用。ＣＴ特别是对腹部肿瘤诊断的敏感性和特异性与手术探查和组织活检结果相近。镓67或碘131标记的自体白细胞扫描技术对于发现肿瘤的原发灶或转移灶具有重要的意义,诊断率高于ＣＴ或超声检查结果,部分肿瘤在没有其它临床线索的条件下,通过核素扫描而获得诊断。有创性检查包括组织切除活检、细针活检、内镜及其活检或手术探查,而且在手术室或ＣＴ引导下的活检其诊断率明显高于床边活检结果。在ＦＵＯ病程初期,往往没有提示临床活检部位的线索。对于ＦＵＯ病人,应常规进行骨髓穿刺或活检,对于发现血液系统恶性肿瘤或骨转移癌具有极高的临床价值。当仅有肝脏酶学增高时,可进行肝活检,对诊断淋巴瘤具有重要的意义。如有淋巴结肿大或皮肤的改变,应行相应的活检。内镜下活检对于诊断气道、胸腔、腹腔脏器肿瘤和转移癌具有重要价值,创伤明显低于手术探查。表1ＦＵＯ的基本临床评价全面的病史反复、细致的查体全血细胞计数和形态观察(包括分数和血小板)常规血生化学检测(ＬＤＨ、胆色素、肝脏酶类)尿常规(包括镜检)血沉或Ｃ反应蛋白风湿系列(包括抗核抗体、ＲＦ、ｄｓ-ＤＮＡ等)血管紧张素(ＡＣＥ)肿瘤标志物系列(包括ＣＥＡ、ＡＦＰ等)血培养3次(使用抗生素前)病毒系列(血、各种体液标本中病毒特异性ＩｇＭ和检测病毒抗原等)、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒等嗜异凝集抗体检测(年轻人或儿童)结核菌素实验ＨＩＶ抗体或病毒检测胸Ｘ线平片超声检查(心脏和腹部脏器)腹部ＣＴ核素扫描由于ＣＴ等影像学检查除了对血管炎、结节性多发性动脉炎、肉芽肿性疾病或慢性胆囊炎等外的病变均可发现其结构或形态的异常改变。因此,临床上诊断ＦＵＯ时手术探查已很少使用。发热是由感染或炎症因素引起巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、上皮细胞和内皮细胞释放促炎性细胞因子如白介素(ＩＬ)-1α、ＩＬ-1β、ＩＬ-4、ＩＬ-6和肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)-α的结果。而肿瘤热是由肿瘤细胞本身产生内源性致热因子,肿瘤迅速生长,瘤组织相对缺血、缺氧引起瘤组织坏死,释放ＴＮＦ,ＴＮＦ是一种主要由单核-巨噬细胞系统细胞分泌的多活性蛋白质,可分ＴＮＦ-α和ＴＮＦ-β,两者均有致热性,而ＴＮＦ可能通过ＰＧＥ2而致热,且ＴＮＦ能诱导ＩＬ-1,ＩＬ-6的产生,ＴＮＦ、ＩＬ-1和ＩＬ-6均为内源性致热原,而引起发热。一方面,恶性肿瘤的发热过程是受细胞因子为枢纽的免疫调控机制所介导;另一方面这种免疫调控的机制和程度是否与感染性发热的免疫调节机制相一致,还是有差别,目前尚不清楚,这都要求从基础和临床实验的角度进一步研究,提出阐释恶性肿瘤ＦＵＯ的免疫-病理-生理学机制的实验依据和辅佐临床诊断的现代免疫学标志物。长期发热的病因诊断方法（四）结缔组织病长期发热的诊断发热是内科疾病常见的临床症状之一。在各种疾病中,发热可有多种表现形式,如持续高热、持续低热、间歇发热等。发热的原因则更为众多,常见的有感染性疾病、恶性肿瘤、血液病、内分泌病、风湿性疾病等。遇见发热病人时,寻找引起发热的原因是非常重要的,只有明确其原因之后才能给予有的放矢的治疗。凡是呈现发热的临床表现而原因不明时,应该想到结缔组织病的可能性。弥漫性结缔组织病的临床表现多种多样,其中,发热是有些结缔组织病的常见症状。容易出现发热的结缔组织病有系统性红斑狼疮(ＳＬＥ)、类风湿关节炎、成人型Ｓｔｉｌｌ病、多发性肌炎、皮肌炎、系统性血管炎、干燥综合征,以及以痛风为代表的结晶性关节炎等。这些弥漫性结缔组织病和结晶性关节炎的发热可轻可重,持续时间可长可短,可以是结缔组织病的首发临床表现,亦可能是在病程中出现。当结缔组织病患者出现发热时,必须加以分析,从总体上说,有以下三种可能性:第一,发热是结缔组织病本身的一种临床表现,这类发热往往是结缔组织病的病情加重、疾病处于活动的一种征象,故需引起重视。第二,结缔组织病患者常常接受肾上腺皮质激素或(和)免疫抑制剂的治疗,机体的免疫机能低下,容易并发微生物感染,所以,不少患者的发热原因属于继发性感染。第三,少数病人也可能由于合并其它疾病而引起的发热。所以,对发热病因的鉴别是极其重要的,不同病因所引起的发热,必然要采取截然不同的治疗措施,否则,不仅治疗无效,还要耽误病情。多数弥漫性结缔组织病属于自身免疫病,这类患者由于一系列免疫异常反应而产生ＩＬ-1、ＩＬ-6、ＴＮＦ-α等炎症介质。这些炎症介质具有致热原性,可以引起发热。除发热外,还出现乏力、体重减轻、食欲下降等多种周身症状,以及周围血细胞减少。结缔组织病的发热表现比较复杂,其复杂性在于患同一种结缔组织病的病人所出现发热的机率并不相同,有的伴有发热,有的可能不发热。有发热的结缔组织病患者中,发热表现形式也不尽相同,各患者发热的时间长短和热度高低不一,有的间歇发热,间歇期长短也并不一样。对拟诊结缔组织病的患者,首先要详细询问病人的病史,如有无关节痛、肌肉疼痛、口腔溃疡、脱发、皮疹等结缔组织病比较常见的临床表现。在体格检查时,要观察有无皮疹、皮肤红斑、皮下结节、淋巴结肿大、关节红肿、肝脾增大、胸腔或腹腔积液等体征。实验室检查时须注意有无贫血、白细胞和血小板减少、尿蛋白或显微镜血尿、血浆免疫球蛋白含量、蛋白电泳、血沉等。更需进行一些免疫学指标的测定,如抗核抗体及可提取性核抗原抗体、补体含量等。ＳＬＥ是弥漫性结缔组织病的原型,免疫复合物性血管炎是其基本病理改变。在早期ＳＬＥ患者中,以发热为主要临床表现者占60%左右。起病时可能仅以发热为主要临床症状,或者发热的同时伴有浆膜炎、肾炎、关节炎的临床表现。因此,容易误诊为结核性胸膜炎、泌尿系感染、肾小球肾炎或类风湿关节炎。发热也常常是炎性肌病包括多发肌炎和皮肌炎的首发症状,且多呈持续性高热,有时伴有肌痛和肌无力,人们考虑肌痛或肌无力可能是由于发热所致,没有引起重视。其实,此时如果作有关肌酶谱检测和肌电图检查,或许会有异常发现,有助于炎性肌病的诊断。成人型Ｓｔｉｌｌ病亦常常以发热为其主要临床表现,但同时多伴有外周血中白细胞增多、皮疹、关节炎等征象。类风湿性关节炎、风湿性多肌痛可以表现为低热,偶而亦可高热,这类病人在发热的同时,也会有关节炎或肌痛的症状。不少系统性血管炎,如大动脉炎初期常有发热,与此同时,病人伴有因相关的血管炎症而引起的血流障碍的症状和体征。例如,大动脉炎患者的病变部位的动脉搏动减弱和呈现血管性杂音;颞动脉炎多发病于老年人,伴有颞部疼痛,咀嚼使颞部痛加重的特点。干燥综合征多呈慢性起病,有时可有发热,此病患者多有口干、眼干的症状,眼泪和唾液减少的临床表现,腮腺常常肿大。痛风病人因病变部位受到尿酸的化学性刺激,局部常有红肿热痛等炎症症状,在急性发作时可以发热,此时须与丹毒相鉴别。已经确诊为弥漫性结缔组织病的患者,在病程中可能由于治疗不当,或者由于诱发因素的影响而使病情加重,病变趋于活动,在病程中也会出现发热。此时的关键问题是需要辨别发热的原因是由于原发病变处于活动的结果,还是因为继发性感染或者合并其它疾病的缘故。由于原发的结缔组织病活动而出现发热的病人,在发热的同时必然会伴有原发病的其它症状、体征和实验室检查的异常所见。对于有典型的病情活动临床表现的患者,诊断并不困难。有一些患者因为出现特殊的临床表现,例如,ＳＬＥ并发胰腺炎而呈现急腹症时,多发性肌炎虽病情复发而肌痛和肌力减弱并不十分严重时,此时出现发热而鉴别诊断比较困难,需要进行必要的检查加以分析。结晶性关节炎在反复发作后,会有结晶沉积于关节和关节周围组织内而形成结节,病人除发热外,局部出现急性炎症反应,此时容易误诊为化脓性关节炎或类风湿关节炎。????弥漫性结缔组织病患者容易有继发性感染,这是由于病人除了原有的自身免疫机能异常之外,因长期接受肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂的治疗,导致机体免疫机能低下而容易继发微生物的感染。目前,我国结核病较多见,在弥漫性结缔组织病患者并发结核病者比较普遍,例如,有的病人原有肺部钙化灶或陈旧性肺结核,在强的松和其它免疫抑制剂治疗过程中突然高热,经Ｘ线胸相检查,证实并发粟粒性肺结核。我们在临床工作中还遇见过发热不退的结缔组织病患者,最后确诊为合并隐球菌性脑膜炎。另外,在长期肾上腺皮质激素治疗中,患者可以因糖代谢紊乱而出现糖尿病,继而并发细菌性感染,因此出现发热。结缔组织病是一类自身免疫异常性疾病,一例风湿病病人有时可以患另一种与自身免疫机能失调相关的疾病,其中比较常见的有甲状腺机能亢进,后者可以引起体温增高。长期发热的病因诊断方法（五）内分泌疾病伴有发热的病因诊断方法内分泌系统疾病中常伴有发热现象,在疾病的不同阶段和过程中,发热的形式和程度均有其不同的规律和特点,往往在以发热为主要临床表现的内分泌疾病中,掌握这一阶段发热的特点与规律,就可以早期对其病因做出诊断。1下丘脑综合征下丘脑体积小,功能复杂,由先天和后天性,器质和功能性,多种病因造成。下丘脑具有分泌释放促激素和抑制激素功能,对内分泌各个腺体具有调控作用,因此当病变累及下丘脑的局部细胞核群,或多个生理调节中枢时,可引起复杂的临床症状称之。临床表现有多饮多尿、嗜睡、多食肥胖、厌食消瘦、月经减少、过早闭经,男性性功能减退、发育延迟、侏儒、性早熟、发热等症状。下丘脑综合征发热一般为375℃低热,但亦可有弛张性不规则性高热,一天之中体温多变,高热时肢体冰冷,而且对一般退热药无效。在中脑或脑桥病变时,也可出现高热。引起本综合征的病因甚多,临床表现非常复杂和多样性,因此诊断较难,必须详细询问病史,联系下丘脑的生理功能,结合有关下丘脑靶腺反馈机制,头颅ＣＴ和磁共振等影像学特征作出诊断,然后才可拟定出病因与对症治疗方案。2甲状腺疾病包括甲状腺机能亢进,甲亢危象,桥本病,亚急性甲状腺炎,甲状腺癌等。是内分泌系统常见病,甲状腺激素是能量代谢主要激素之一,甲状腺激素增多,会使蛋白、脂肪和糖的能量代谢加速,产热过多,常有不同程度发热和出汗症状,此外甲状腺激素又可加强5-羟色胺活性使交感神经兴奋,引起兴奋、震颤和心动过速,甚至出现心律失常,其中甲亢最为典型。桥本病、慢性淋巴性甲状腺炎,约76%发展为甲状腺功能减低[1],可有少数患者表现为亚急性甲状腺炎或甲亢,两者均系自身免疫性疾病,在不同免疫阶段,可以互相转变或交替出现[2]。在甲状腺滤泡细胞遭受自身免疫抗体攻击,出现细胞功能增强或细胞破坏时,甲状腺激素合成与分泌增多或细胞破坏缺陷,反流入血增多,可引起高甲状腺素血症,造成高代谢症群。桥本病甲亢期与甲亢相似,亚急性甲状腺炎则体温升高较为普遍,且常常是首诊主要症状。这类患者发热同时多有高代谢症群,亚急性甲状腺炎,多有甲状腺局部结节,自发痛与触痛,测定血浆甲状腺激素Ｔ3、Ｔ4、ＦＴ3、ＦＴ4增高,ＴＳＨ降低,ＴＧ、ＴＭ不同程度增高。亚急性甲状腺炎还伴有甲状腺吸碘131率降低的分离现象,以及血沉增快,白细胞增高等特点,在确定病因诊断中均有特征性变化,因而诊断比较容易。甲状腺癌中滤泡细胞型者常有外周转移灶,也具有吸碘功能,偶而可出现甲亢症状和发热,其它类型甲状腺癌中多无此功能,因此对此类疾病,可借助其肿瘤质地坚硬如石,对邻近组织浸润而粘连固定,以及远处转移灶等特点,进行细针甲状腺细胞学检查时阳性所见,病因诊断也较容易。3肾上腺疾病常有发热症状者为嗜铬细胞瘤,本病具有邻苯二酚胺分泌增多特点,可通过肾上腺素能受体对血管、平滑肌和神经内分泌兴奋,引起阵发性高血压为特征,同时可出现低热症状。柯兴综合征易诱发感染,引起毒血症和败血症。慢性肾上腺皮质功能减退由于合并感染、创伤,失盐失水过多等应激情况,诱发危象,可有发热表现。这类肾上腺疾病中,特别需要提出的是,嗜铬细胞瘤儿童患者可因邻苯二酚胺大量释放,引致平滑肌张力减弱,出现麻痹性肠梗阻,或周围动脉痉挛,引致发作性下肢跛行[3,4]。肾上腺疾病因为具有各个病种的特有体型,如向心性肥胖,满月脸,皮肤紫纹,痤疮,毛发增生,男性化或有皮肤粘膜色素沉着,以及阵发性高血压,剧烈头痛,神经紧张、焦虑、烦躁和瞳孔散大等特征不难与其它发热疾病鉴别。4痛风性关节炎由嘌呤代谢异常,尿酸盐在关节及其周围组织沉积所引起的炎症性的反应,急性发作可在数小时或数天内发生,起病急剧,半数以上患者发生一侧足部拇指关节有红肿痛热急性炎症表现。剧烈疼痛伴有全身症状,发热,白细胞增多,血沉增快,易误诊为蜂窝组织炎或丹毒。未经治疗者,尿酸盐沉积增多,进入慢性痛风阶段。多次急性发作,受累部位可扩展至其它关节,最终以骨质破坏,周围组织纤维化而使关节强直变形为特征,在漫长的反复发作病程中,除关节疼痛和反复受侵关节急性炎症外,伴随而来的发热等全身症状也较明显,此类发热患者,由于原发病具有特征性表现,不难作出诊断。需要指出的是,患者多为男性,男女之比为20∶1,是由于睾丸酮对尿酸盐诱导的细胞浆溶解反应敏感。而雌二醇对这溶解反应有抵抗性[5],因而妇女绝经以后易患此病,在病因诊断时应加以注意。5更年期症侯群更年期是指发生卵巢功能衰减的生理阶段,更年期开始的信号是月经周期紊乱或出现血管运动性症状。绝经指最后一次月经,表明以周期性月经为表现的周期性卵巢功能的终止,绝经的平均年龄大约是51岁。更年期症状与体征均与雌激素水平下降有关,常有的症状为阵发性潮红,尤其面颈部皮肤多见,可持续数年,其次为发热和出汗,也多有阵发性规律,感觉异常,手脚发凉,头晕头痛、失眠,健忘,精力不集中,精神紧张,焦虑,神经质等更为多见,血浆雌二醇及孕酮降低,促卵刺激素(ＦＳＨ)升高,促黄体生成素(ＬＨ)多为正常,结合年龄和闭经史诊断较易。6妇女于妊娠前3个月基础体温可升高,可持续出现低热此与排卵后形成的黄体有关,黄体分泌的黄体酮有升高体温作用。同样,妇女在月经前1周平均体温(腋窝)较经期的平均体温高02～05℃,有的可更高,月经来潮后体温降至正常,即排卵前体温下降,排卵后体温上升,月经来潮后又下降。另外孕胆烷醇酮热亦是内分泌热的一种。7糖尿病伴感染糖尿病易合并感染,常见的感染为呼吸道、泌尿系统、胆道系统、胃肠道和皮肤。糖尿病病程长,饮食与治疗不正规或失去控制,病情控制较差,长期血糖过高是使患者抵抗力减弱,防御机能低下,容易合并感染的主要原因。这类患者,中性粒细胞趋化,吞噬、杀菌能力降低,特别是高血糖伴有酮症时,中性粒细胞对大肠杆菌,金黄葡萄球菌杀菌能力明显降低,革兰阴性菌,白色念珠菌在高血糖和高尿糖环境下有良好生长倾向,血糖水平与感染发生率有明显相关性。这种环境的出现为细菌、真菌和病毒入侵、滋生和繁殖提供了有利条件[6]。需要提出的是糖尿病患者发热时,容易与感染相联系,因此不难从诸多的病因中确定诊断,但合并坏死性肾乳头炎的病因诊断却较困难,肾乳头主要为髓质组织,容易在糖尿病微血管病变时,使其氧与二氧化碳交换能力下降,使肾乳头缺氧,在原有慢性肾盂肾炎或神经性膀胱,尿潴留、肾盂积水,肾乳头压力增加,以及肾乳头炎症,渗出水肿等因素使乳头供血减少,这是坏死性肾乳头炎普遍的病理学基础。一旦肾乳头炎症,坏死发生,可使原有泌尿系感染加重,出现毒血症或败血症性发热,感染性休克、昏迷,甚至死亡。在乳头坏死早期,尿常规检查中,常可出现少量或多量红、白细胞或血尿,但有时也可没有泌尿系感染的尿常规异常改变,一旦乳头坏死脱落则可收集到脓尿并在显微镜下发现乳头碎片而确定其病因。此类患者病因常于死后尸检证实。如能早期诊断,及时有效使用抗生素和改善循环药物治疗而恢复的患者,虽然渡过了一次严重致命合并症,也会因肾功能损害加重,导致肾功能不全加重或衰竭,这是在糖尿病感染合并症诊治中需要加以注意的。
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