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谈ST2与NT－proBNP的联合应用 我国心力衰竭（心衰）的患病率可能已达1.2％～1.3％，有症状心衰患者总数约1千万，是全球最大的心衰人群。每年新增患者约50万例。心衰的病死率仍居高不下，堪比常见的恶性肿瘤。 一、提高心衰治疗效果 ——路还很漫长 心衰的药物治疗能够大有可为。曾任美国心衰指南撰写委员会主席的Yancy CW指出，假如能在正确的时间，以正确的方式，对正确的心衰患者采取最佳的治疗，那么死亡风险就能非常显著地降低，降低幅度可能多达50％。每给予10例患者正确的治疗，就很可能挽救至少1例患者的生命，并且减少至少1次住院，这才是真正的获益。与之相比，很多其他心血管治疗的获益都相形见绌。2013年美国心衰指南将规范化治疗定义为指南指导的药物治疗（GDMT）。 现实问题是GDMT和实际的心衰治疗，与达到理想的效果还有很大差距，尤其是基层和第一线医疗单位，那该怎么办呢？心衰治疗是一个长期持续和终生的过程。每个患者情况都不同，同一患者在不同阶段和状态下处理也不同，即医师需要掌握临床思维方法，采用个体化的治疗方案。目前很流行的名词“精准治疗”，实质上就是个体化治疗。心衰作为一种复杂的临床综合征，尤其需要个体化的精准治疗。这其中涉及的关键问题就是：心衰治疗如何评价疗效，如何根据患者实际情况采用最适当和合理的方法。 二、评价心衰治疗的现有方法 ——价值有局限性 传统上大致有以下2种方法，一是依据症状和／或体征，如有显著改善，NYHA心功能分级降低即治疗有效。二是依据常用的检查方法，尤其超声心动图和其他影象检查，如心脏大小（或腔室）缩小并逐渐拻复至正常大小形状，左室射血分数（LVEF）提高，或心功能检查有所改善如6分钟步行距离增加等。上述两种方法沿用多年，发挥了良好作用，但同时也发现这样的评估和处理，并不能充分反映患者的预后，包括各种心血管事件发生的风险。换言之，有些患者的症状的确在减轻，心脏大小和心功能也在改善，但之后包括死亡和因心衰再住院在内的事件仍然频发。 英国国家心血管预后研究所（NICOR）心衰报告（2011年）指出现有的慢性心衰治疗仍存在局限，心衰出院后1年总体死亡率达33％，即使联用肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）阻滞剂［主要为血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）］和β受体阻滞剂治疗心衰的患者，1年死亡率仍超过20％。心衰住院患者出院60～90天内死亡率和再入院率分别达15％和30％［Nat Rev Cardiol. 2015 Apr; 12(4): 22］。显然此种状况并非单纯药物问题，更重要的是如何用好治疗心衰的有效药物。换言之，上述两种评估治疗的方法不能满足临床需要，不能帮助医师实现心衰个体化的精准治疗。 三、生物学标志物指导心衰治疗 ——评估疗效的新理念 在心衰领域最为常用的生物学标志物有B型利钠肽（BNP）及其N末端利钠肽原（NT－proBNP）、肌钙蛋白和ST2。 肌钙蛋白有助于检出心衰的病因为急性心肌梗死、严重心肌缺血或心肌炎等心肌损伤性病变，但不能用于评估药物治疗效果。 BNP／NT－proBNP称为心衰的生物学标志物，对于心衰的诊断和鉴别诊断、危险分层和评估预后，价值很高，并无争议（COPERNICUS, Val-HEFT, PRIDE, ICON, GUSTO-IV, FRISC-II, Richards et al, Kragelund etal, Heart and Soul, PEACE, HOPE, Zethelius et al., McKie et al.）。2014年中国心衰指南推荐血浆NT－proBNP测定为慢性心衰患者的常规检查（Ⅰ类，A级），NT－proBNP＜125 ng/L时，不支持慢性心衰诊断（Ⅰ类，A级），NT－proBNP与心衰严重程度相关，可用来评估慢性心衰的严重程度和预后（Ⅰ类，A级），NT－proBNP指导的心衰治疗，有助于降低＜75岁患者的死亡率，降低中期（9～15个月）心衰住院风险（Ⅱa类，B级）。NT－proBNP＞5000 ng/ml提示心衰患者短期死亡率较高，＞1000 ng/ml提示心衰患者长期死亡率较高。急性心衰治疗后评估治疗有效的合理指标是NT－proBNP下降幅度≥30％（图1）。 NT－proBNP动态监测评估慢性心衰治疗疗效的研究一直在进行，如TIME－CHF研究（2009年，499例）、BATTLESCARRED研究（2009年，364例）、PRIMA研究（2009年，345例）、PROTECT研究（2010年，400例）等。其结果有阳性的（Trough－ton、STARS－BNP、PRO－TECT、Berger），包括在＜75岁人群获阳性的（TIME－CHF、BATTLESCARRED），但也有阴性结果的（STAR－BRITE、PRIMA）。还需注意的是某些晚期心衰患者利钠肽水平可能正常，或因肥胖及射血分数保留性心衰（HFpEF）存在假性正常。显然，动态测定BNP／NT－proBNP能否用来指导心衰治疗尚有争论，一般认为这可能是临床评估之外的一种有益的补充，尤其在某些特定心衰人群，但目前还不能得出确定的结论。因此，中国心衰指南对此的推荐十分谨慎。这也清楚表明单纯应用利钠肽存在局限性，还不能作出准确评估。 四、联合应用ST2 ——指导心衰治疗的新策略 美国著名心脏病专家Braunwald曾建议：单纯任何一个指标都不能满足作为理想心衰生物学标志物的所有要求。今后的发展方向是建立生物学标志物的联合检测体系并进行前瞻性随访。识别出能够独立预测转归的标志物，同时将生物标志物应用于疗效检测和靶向治疗。 什么是ST2？ST2为生长刺激表达基因2蛋白（growth STimulation expressed gene 2），是白介素Ⅰ受体家族的成员，在免疫和炎症反应中起到关键作用。1989年首次被报道，2002年哈佛的Brigham and Womens Hospital发现ST2在心脏上的功能。 ST2有一些独特的优点，如检测结果不受肾功能干扰，而NT－proBNP的浓度值随着肾功能的衰减显著的升高（Bayes－Genis et al. 2013 JCF）。动态监测中，ST2的稳定性和一致性较高，也优于利钠肽。 一些研究已证实，急性心衰和慢性心衰患者ST2和症状分级有直接相关性（PHFS），也与一年内死亡率成正相关，其测定值在最高十分位人群一年死亡率超过50％，较之最低十分位人群增加20倍以上（图2）。中国医学科学院阜外医院对1528例18岁以上，首次因心衰住院的患者所做研究也发现，ST2水平与1年不良事件发生率成正相关，也与全因死亡和心脏移植呈正相关。PRIDE研究表明，ST2可以预测急性失代偿性心衰30天的死亡率，急性发病后ST2在发病后前30天就可识别出高风险患者，预测价值达一年以上。急性失代偿性心衰患者ST2＞35 ng/ml，死亡和因心衰再住院率风险显著增高。 ST2的动态监测研究也得到令人印象深刻的结果。Val－HeFT研究中ST2的变化与心衰患者的死亡、第一次发病和住院率显著相关（图3）。 从图3中看出，ST2基线值和治疗后均低的人群，以及基线值虽高，但治疗后降低的人群，死亡风险均较低；基线值低，治疗后反增高的人群，或基线值与治疗后均为高值者，死亡率分别增加90％和70％。 PROTECT研究分析显示，测定ST2有助于评估心衰患者对β受体阻滞剂的疗效。以测定值低同时使用大剂量β受体阻滞剂患者的心血管死亡和因心衰再住院风险为参照，测定值低且仅用小剂量β受体阻滞剂人群，测定值高和应用大剂量β受体阻滞剂，以及测定值高和应用小剂量β受体阻滞剂的这3个人群，风险的比值比分别为1.70、2.45和6.07（图4）。这一分析表明，总体来讲，ST2测定值高或β受体阻滞剂剂量小的人群风险较高。 国内研究也提示ST动态检测有助于预测住院心衰患者出院后因心衰再住院的风险（表1）。病例1基础值升高（125 ng/ml），但治疗后显著降低，在出院后观察期内未因心衰再住院。病例2和3治疗后虽症状有所缓解，但ST2呈显著上升趋势，出院观察期均再次住院。 联合应用ST2和NT－proBNP可以更准确预测患者再住院可能性，表2中NT－proBNP测定值病例1显著增高，并未再住院，而病例2测定值仅轻度升高却再住院，原因在于前者ST2值19 ng/ml为正常，后者则显著增高（125 ng/ml）。 ST2和利钠肽在预测心衰死亡和再住院上有无差异，其差异的实质在哪儿？这是一个值得探讨并正在做进一步研究的课题。利钠肽在心脏受到牵拉扩张时分泌显著增加，故在急性心衰包括慢性心衰急性失代偿时，其测定值可达到极高水平，主要反映心功能和心脏的急性改变。同时，许多心脏和非心血管疾病也可引起利钠肽水平轻度升高（灰色区域）或显著升高。此外，其水平变化也可反映一种应激状态，在紧张焦虑情绪下体内利钠肽也会分泌增加。与此相反，同样为心衰，如果是射血分数保存的心衰（HFpEF），由于心脏尤其左心室不大，利钠肽也可能在正常范围或落在灰色区域。因此，利钠肽检出主要适用于HFrEF，特别是急性心衰。 ST2是一种反映组织纤维化的的标志物，其水平显著升高主要反映全身组织尤其心肌的纤维过程加剧。基础研究表明，作为心衰主要病理生理机制的心肌重构，在其发生和发展过程中心肌纤维化发挥了极其重要的作用。因此，ST2水平持续升高反映了心肌的纤维化和心肌重构的持续进展，反映了心衰病理过程的加剧。此时正是需要强化应用可以阻遏和延缓心肌重构尤其抑制纤维化药物关键的时机。 心衰患者体内醛固酮水平升高，并有“醛固酮逃逸现象”，即在应用了ACEI或ARB后，醛固酮水平在短期下降后又会反弹至原来的高水平。这正是近几年积极推荐应用醛固酮拮抗剂的重要原因。此类药具有良好的抑制心肌纤维化的效应。当然，ACEI和ARB，还有β受体阻滞剂也可以通过阻断RAAS和交感神经系统，产生抑制心肌重构的有益作用，也应使用并增加至目标剂量或最大耐受剂量。 五、ST2评估疗效的建议 ——实施方案和流程 2014年中国心衰指南推荐：反映心肌纤维化的可溶性ST2等指标在慢性心衰的危险分层可能提供额外信息（Ⅱa，B），在急性心衰的危险分层中也可以提供额外信息（Ⅱb，A）。2013年美国心衰指南提出：可溶性ST2不但可以预测心衰患者的再住院及死亡，还可以为利钠肽类增加额外的预测价值。ST2具有良好的风险预测能力：可预测心衰发病后30天、1年的再住院和死亡风险；在临床和利钠肽评估基础上增加额外的预后信息，适合做动态监测，监控指导心衰治疗。 何时测ST2？可参见图5。慢性心衰急性失代偿住院患者，以住院7天为例，检测流程如下：NT－proBNP检测用于经临床评估和检查（包括超声心动图、胸部X线和心电图）后仍不能确诊的患者。明确诊断后ST2应在入院24小时内检测，以判断心衰严重程度和风险。住院第3天或第4天，最迟至出院前24小时再次检测。住院治疗的目的是降低ST2浓度，出院前低于35 ng/mL，其出院后死亡或住院风险较低。如＞35 ng/mL，可认为是高风险的，应门诊密切随访和积极治疗，例如增加上述可改善预后的药物种类和剂量。 门诊高风险心衰患者（明显高于35 ng/mL）间隔2周～1个月宜再测一次。稍高于35 ng/mL患者可间隔3个月，＜35 ng/mL者间隔6个月～1年再测一次。 参考文献（略） 医 师 简 介  黄 峻 教授、主任医师、博士生导师 南京医科大学第一附属医院（即江苏省人民医院），中华医学会心血管病学分会心力衰竭专业组名誉组长，美国心脏学院和欧洲心脏学会专家会员（FACC，FESC），中华医学会心血管病学分会委员，中国高血压联盟副主席。主持编写了：2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》，2007年《慢性心力衰竭诊断和治疗指南》，2009年《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用的专家共识》，以及2010年《急性心力衰竭诊断和治疗指南》，主持和参与了数十项临床研究，包括多项国际多中心研究；参与撰写了《现代循证心脏病学》、《心脏传导系统疾病》等专著16部；参编教科书和专著18部。擅长高血压、冠心病、心律失常及各类疑难危重心脏疾病的诊治，是国内心力衰竭、高血压专业学术带头人。 本文内容为《门诊》杂志原创内容 转载须经授权并请注明出处。  《门诊》杂志官方微信 |
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