低血糖的预防处理与自我血糖监测目录页低血糖概述213低血糖临床表现及诊断低血糖的治疗及预防策略什么是低血糖中国2型糖尿病防治指南2013年版诊断标准接受药物治疗的糖尿病患者血糖≤3.9mmol/L非糖尿病患者血糖＜2.8mmol/L分类无症状性低血糖症状性低血糖严重低血糖：需旁人帮助，常伴意识障碍低血糖的诱因和易发人群1.中国2型糖尿病防治指南2013年版；2.中国2型糖尿病防治指南2009年科普版老年患者肾功能减退者伴严重微血管和大血管并发症者诱因1降糖药物使用不当未按时进食，或进食过少运动量增加酒精摄入，尤其是空腹饮酒反复发生低血糖易发人群2正常人体的血糖调节升高血糖高血糖促进胰岛素释放胰高血糖素促进糖原分解肝脏糖原葡萄糖胰腺促进糖原合成胰岛素促进组织从血液中摄取葡萄糖促进胰高血糖素释放http://www.idf.org/sites/default/files/ZH_6E_Atlas_full.pdf组织细胞(肌肉、脑、脂肪等)低血糖降低血糖健康人对低血糖反应的保护性反向调节阈值5.04.6mmo/L静脉血糖水平（mmol/L）抑制内源性胰岛素分泌3.8mmo/L拮抗激素分泌：胰高血糖素，肾上腺素4.02.8mmol/L3.2-2.8mmol/L2.0mmol/L脑电图开始发生变化认知功能异常:?不能完成复杂任务3.0出现低血糖症状?自主神经症状3.0-2.4mmol/L神经生理功能异常?唤醒障碍2.01.0<1.5mmol/L严重的低血糖：患者发生意识障碍、惊厥及昏迷0机体对低血糖的防御机制，正常阶梯反应mmol/L5.0肾上腺素增加交感系统激活症状3.0认知损害脑电图改变1.0昏迷潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版)，P697低血糖的生理防御机制周围传感器中枢神经系统血糖降低副交感神经神经系统交感兴奋性增强胰岛素减少肾上腺髓质NE增多(心悸、颤抖、觉醒)Ach增加(多汗、饥饿)胰腺胰岛素减少肾上腺素增多胰高糖素分泌增高神经系统症状增多T1DM缺失T1DM缺失T1DM缺失T1DM缺失肝脏肝糖原分解增加糖异生作用增强ACh=乙酰胆碱NE=去甲肾上腺素肾肌肉脂肪CryerPE.JClinInvest.2006:116(6):1470–1473;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.乳酸，氨基酸，甘油增高摄取碳水化合物增多糖合成增多糖分解减少血糖升高糖尿病：低血糖的防御机制受损糖尿病患者的胰岛素水平并不随葡萄糖水平的下降而下降（外源性胰岛素或促泌剂）1型糖尿病患者及晚期的2型糖尿病患者丧失了低血糖时胰腺α细胞胰高血糖素分泌的能力糖尿病患者在病情进展过程中发生肾上腺和自主神经系统的低血糖反应缺陷生长激素和皮质醇缺陷也与低血糖发生相关潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版)，P697反复发作的低血糖可致患者对低血糖感知受损胰岛素分泌不足胰岛素不完全替代(无↓胰岛素，无↑胰高血糖素)先前低血糖运动睡眠交感肾上腺对低血糖反应降低交感神经对低血糖反应降低肾上腺髓质对低血糖反应降低无意识低血糖低血糖反调节低血糖反复发作CryerPE.JClinInvest.2006:116(6):1470–1473.目录页低血糖概述213低血糖临床表现及诊断低血糖的治疗及预防策略低血糖的表现典型表现1：不典型表现2：屡发者可表现为无先兆症状的低血糖昏迷1交感神经兴奋中枢神经症状行为异常或其他舌根发麻，说话不清，答非所问；烦躁，不理人；平时举止端庄，忽然衣冠不整；无缘无故打架；无故难受、头痛头晕心悸、虚弱、手抖、焦虑、出汗、饥饿感等神志改变、认知障碍(注意力不集中/视力障碍)、抽搐和昏迷1.中国2型糖尿病防治指南2013年版；2.李光伟.关注血糖达标与低血糖风险之间的平衡.中华内分泌代谢,2012,28(1):1-3低血糖的一些特殊表现Somogyi现象：患者夜间发生低血糖后,第二天早晨出现严重高血糖原因：低血糖后拮抗激素分泌增多，从而使患者出现“反弹”性高血糖糖尿病性反应性低血糖：多见于2型糖尿病早期原因：?细胞早期分泌反应迟钝，因而血糖增加与所致胰岛素增加不同步黎明现象与Somogyi现象睡眠期间分泌大量生长激素及其他拮抗激素导致早晨空腹高血糖黎明现象Somogyi现象夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖血糖水平正常血糖水平 10pm 12am 2am 4am 6am 8am低血糖的一些特殊表现无症状低血糖又称未感知低血糖(hypoglycemiaunaware)定义：指未出现自主神经兴奋症状的低血糖，随后可能发生严重低血糖，与低血糖相关自主神经衰竭（HAAF）有关胰岛素分泌严重障碍的DM降糖治疗引起的低血糖常表现为无症状低血糖，由先前反复发生低血糖所致大部分糖尿病患者低血糖的发生都是未感知的DCCT研究清醒时无症状低血糖清醒时有症状低血糖对低血糖惧怕超越了对长期慢性并发症的恐惧睡眠无症状低血糖BaModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007无意识低血糖较难被发现，且夜间发生比例高纳入70例糖尿病患者(T1DM40例，T2DM30例)，采用CGMS持续监测血糖3天夜间发生无症状低血糖的患者比例无症状低血糖发生率达55.7％n=30(T2DM)n=70仅在日间发生仅在夜间发生日间和夜间均有发生无症状低血糖发生比率（%）CGMS,动态血糖监测系统ChicoA,etal.DiabetesCare.2003;26(4):1153-7.无症状低血糖的可能机制内源性胰岛素分泌调节机制受损胰高血糖素反应对低血糖反应缺陷交感神经肾上腺素对低血糖反应缺陷，低血糖阈值下调严重低血糖可导致诸多严重不良事件心率失常心肌缺血/梗死认知功能减退（年轻患者）智力减退（老年患者）昏迷脑损伤（少见）抽搐局灶性神经病变（少见）一过性缺血性改变，卒中精神改变，恐惧症（少见）玻璃体出血视网膜病变恶化中枢神经系统其他：低血温意外伤害（包括机动车辆交通事故）FrierBM.Internationaldiabetesmonitor21:210-218,2009荟萃分析显示：严重低血糖使T2DM患者发生心血管事件风险升高1倍严重低血糖和T2DM患者心血管事件的相对风险研究:前瞻性ADVANCE2010VADT2011Subtotal:P=0.10,I2=63.8%回顾性Johnston2011Zhao2012Rathmann2012Hsu2012Subtotal:P=0.03,I2=65.4%Overall:P=0.002,I2=73.1%相关风险(95%CI)权重(%)相关风险(95%CI)11.122.34(2.34,5.08)5.971.88(1.03,3.43)17.082.67(1.48,4.80)27.621.79(1.69,1.89)20.032.00(1.63,2.45)12.661.60(1.13,2.26)22.602.26(1.93,2.65)82.921.93(1.68,2.21)100.002.05(1.74,2.42)n=903510名T2DM患者一项对6个观察型研究进行分析严重低血糖和T2DM心血管事件发生风险的荟萃研究GotoAetal.BMJ2013;347:f4533doi:10.1136/bmj.f4533(Published30July2013)急性低血糖症的诊断用于诊断急性低血糖症的Whipple三联征出现与低血浆葡萄糖浓度相符合的症状和（或）体征确切的低血浆葡萄糖浓度血浆葡萄糖浓度恢复后症状、体征迅速缓解ADA,DefiningandReportingHypoglycemiainDiabetes,diabetescare,2005,28(5):1245-1249急性低血糖症的临床分级潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版)，P694轻度有症状，可自行处理，不影响生活中度有症状，可自行处理，明显影响生活重度经常（并非总是）无症状，但病人由于认知受损不能自行处理1、需要他人帮助，但不需要肠外治疗2、需要肠外治疗（肌注胰高血糖素或静注葡萄糖）3、合并昏迷或抽搐（通常省去对生活影响的评估，只剩下轻度和重度）目录页低血糖概述213低血糖临床表现及诊断低血糖的治疗及预防策略低血糖诊治流程意识清楚者血糖仍≤3.9mmol/L,再给予15g葡萄糖口服低血糖已纠正：了解低血糖发生原因，调整用药;伴意识障碍者可放松短期内血糖控制目标注意低血糖诱发的心、脑血管疾病建议患者常进行自我血糖监测；有条件者可动态血糖监测对患者实施糖尿病教育，携带急救卡;儿童或老年患者的家属进行相关培训口服15～20g糖类食品（葡萄糖为佳）每15分钟监测血糖1次血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一餐时间在1小时以上，给予含淀粉或蛋白质食物怀疑低血糖时立即测定血糖明确诊断;无法测定血糖时暂按低血糖处理低血糖未纠正：静脉注射5%或者10%葡萄糖，或加用糖皮质激素注意长效磺脲类药物或中、长效胰岛素所致低血糖不易纠正，且持续时间较长，可能需要长时间葡萄糖输注意识恢复后至少监测血糖24~48小时意识障碍者给予50%葡萄糖液20ml静推；或胰高糖素0.5-1mg肌注血糖仍≤3.0mmol/L,继续50%葡萄糖60ml静脉注射中国2型糖尿病防治指南2013年版减少低血糖发生风险的策略血糖监测是调整血糖达标的重要措施，也是减少低血糖风险的重要手段1SMBG,自我血糖监测中国2型糖尿病防治指南2013年版在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面，胰岛素类似物优于人胰岛素2制定个体化的血糖控制目标高血糖管理的的方式严格HbA1c7%宽松糖尿病患者疾病特征潜在低血糖风险以及药物副作用糖尿病病程预期寿命重要伴随疾病已合并血管并发症患者的态度以及治疗的努力资源和支持系统一般不做修改可以修改低高新诊断长期患者长短无少/轻度严重无少/轻度严重依从好、积极不积极、依从差自我医护能力好自我医护能力差容易获得有限资源DiabetesCare2015;38(Suppl.1):S37选择低血糖风险小的治疗方案磺脲类促泌剂严重低血糖风险高于其他种类降糖药Meta分析：磺脲类促泌剂与对照降糖药严重低血糖风险优势比比较pMH-ORDPP-4i10.97（4.37;27.51）<0.0017.03（0.36-136.64）0.20SGLT-2i共纳入91项RCT研究共有43404名T2DM患者进入分析患者应用磺脲类促泌剂、其他口服降糖药、GLP-1RA和/或胰岛素治疗大于24周4.02（0.44-36.67）0.22格列奈类3.51（0.47-26.34）0.22二甲双胍GLP-1受体激动剂2.86（0.40-20.70)0.30格列酮类2.38（1.13-5.03)0.02安慰剂1.89（0.76-4.71）0.17胰岛素1.43（0.72-2.88）0.31100.011000.010.00.0SU更优对照药更优Monami,etal.DiabetesObesMetab.2014Mar17.doi:10.1111/dom.12287.[Epubaheadofprint]Meta分析：相比口服降糖药、基础胰岛素类似物，预混胰岛素类似物不增加严重低血糖风险风险比(95%CI),%研究总数(患者例数),n比较长效胰岛素类似物vs.预混胰岛素类似物2.02（1.35-3.04）6（1444）低血糖（未分级）2.12（0.89-5.02）4（1274）严重低血糖1.83（0.92-3.67）7（1361）轻度低血糖1.69（1.07-2.66）4（498）症状性低血糖非胰岛素类降糖药vs.预混胰岛素类似物2.15(0.41-11.33)4(1039)低血糖（未分级）1.01(0.30-3.40)3(988)严重低血糖4.64(2.03-10.59)8(1696)轻度低血糖3.87(1.21-12.45)4(661)症状性低血糖0.1250.250.5124816对照药更优预混胰岛素类似物更优纳入43个RCT研究对14603名T2DM进行荟萃分析Qayyumetal.AnnInternMed.2008;149:549-60Meta分析：相比预混人胰岛素，预混胰岛素类似物显著降低严重和夜间低血糖风险夜间低血糖风险共纳入9项随机临床对照研究患者应用预混胰岛素治疗>12周，采用相同的胰岛素治疗方案共有1674名患者进入分析严重低血糖风险预混人胰岛素更优预混胰岛素类似物更优DavidsonJA,etal.ClinTher.2009;31(8):1641-51.针对低血糖诱因的解决之道降糖药物使用不当如胰岛素或胰岛素促泌剂应从小剂量开始，逐渐加量，谨慎调整剂量定时定量进餐，如进餐量减少应减少相应药物剂量;有可能误餐时提前做好准备未按时进食，或进食过少运动前增加额外的碳水化合物摄入运动量增加酒精摄入，尤其是空腹饮酒避免酗酒和空腹饮酒反复发生低血糖调整治疗方案或适当调高血糖控制目标中国2型糖尿病防治指南2013年版SMBG和CGMS的临床意义血糖水平很高，或有低血糖风险时；需调整下一餐胰岛素剂量时餐前血糖空腹血糖已达标，但HbA1C仍不达标；需了解饮食和运动对血糖的影响时餐后2h血糖怀疑夜间低血糖或清晨空腹高血糖时睡前和夜间（凌晨3点）血糖血糖波动大，低血糖频发，需了解血糖波动幅度和漂移情况进行CGMS，以指导临床治疗SMBG,自我血糖监测;CGMS,动态血糖监测中国血糖监测临床应用指南2011年版胰岛素治疗的SMBG方案空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前未达标每周3天√√复诊前1天√√√√√已达标每周3次√√√复诊前1天√√√√√预混胰岛素每日2次治疗的SMBG方案空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前未达标每周3天√复诊前1天√√√√√已达标每周3次√√√复诊前1天√√√√√基础胰岛素每日1次治疗的SMBG方案空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前未达标（每天）√√（√）√（√）√√已达标（每天）√√√√胰岛素强化治疗的SMBG方案注：以上括号内表示可以省去的测血糖时间中国血糖监测临床应用指南2011年版总结低血糖普遍存在于糖尿病治疗的过程中重度低血糖显著增加不良临床事件风险夜间发生无症状低血糖可能带来更严重的危害临床上对低血糖的防治应多管齐下，包括针对诱因加强防范、规范SMBG行为和使用低血糖风险小的降糖药物，其中：SMBG是减少低血糖风险的重要手段第3代胰岛素类似物相比第2代人胰岛素具有更低的低血糖发生风险谢谢您的聆听！糖尿病患者低血糖风险随着疾病进展而增加100轻度严重8060报过至少1次低血糖的患者比例(%)40200磺酰脲类<2年>5年<5年>15年胰岛素治疗胰岛素治疗2型糖尿病1型糖尿病UKHypoglycaemiaStudyGroup.Diabetologia2007;50:1140-47低血糖与死亡6-10%的T1DM患者死于低血糖1-2自报告低血糖3和急诊4或普通病房5内发生的低血糖与死亡风险增加显著相关，且独立于其他危险因素T2DM患者中低血糖相关死亡目前尚不清楚1.NEnglJMed2007;356:1842-1852；2.Diabetologia2006;49:298-305；3.Diabetescare2012;35:1897-1901；4.DiabetesResClinPract2014;103:119-28；5.Diabetescare2009;32:1153-1157.在糖尿病的病程以及治疗过程中可能出现低血糖，而自我血糖监测是发现低血糖的重要手段之一，也是糖尿病综合管理的重要环节。本次讲座讲述糖尿病低血糖的正确处理及自我血糖监测的相关内容。本次讲座分为三部分，首先对低血糖的概念、诱因和病生理机制进行简要概述，然后讲述低血糖的临床表现及诊断，最后说说低血糖的治疗及预防策略。大家临床可遇到发生低血糖的患者，在此强调一下糖尿病低血糖的诊断标准：在接受药物治疗的糖尿病患者血糖≤3.9mmol/L，而非糖尿病患者血糖＜2.8mmol/L是低血糖的标准。低血糖按照其临床表现进行分类，可分为无症状性低血糖、症状性低血糖、严重低血糖三种，其中严重低血糖需旁人帮助，患者常伴意识障碍。低血糖发生常见的诱因有：降糖药物使用不当；未按时进食，或进食过少；运动量增加；酒精摄入，尤其是空腹饮酒以及反复发生低血糖；这些在临床中常见，也可帮助判断发生低血糖可能；低血糖容易发生在老年患者、肾功能减退导致对胰岛素和降糖药清除率降低者以及伴有严重微血管和大血管并发症糖尿病患者。正常的血糖调节如图所示：当机体的血糖浓度升高（高血糖）时，刺激胰腺β细胞释放胰岛素，胰岛素可以促进糖原合成，将葡萄糖合成糖原主要储存在肝脏，同时胰岛素还可以促进组织（如肌肉、脑、脂肪组织等）从血液中摄取葡萄糖来增加葡萄糖的利用，通过多条途径来降低血糖；当机体的血糖浓度降低（低血糖）时，会引起另一类升高血糖的激素释放，主要是胰腺分泌的胰高血糖素，胰高血糖素可以促进肝糖原分解成葡萄糖，从而升高血糖。健康人在发生低血糖时，身体会产生保护性的反向调节机制，当血糖在4.6mmol/L时，内源性的胰岛素分泌就会收到抑制；如果血糖继续下降至3.8mmol/L时，拮抗胰岛素分泌的升糖激素就会开始分泌，如胰高血糖素和肾上腺素；在血糖继续下降至3.2-2.8mmol/L时，会出现低血糖的症状，以自主神经症状为主，如饥饿感、心悸、出汗等；如果血糖得不到有效的恢复，当处于3.0-2.4mmol/L时，则会出现神经生理功能异常，表现为唤醒障碍；血糖在达到2.8mmol/L时，认知功能也会出现异常，表现为不能完成复杂的任务。2.0mmol/L时，脑电图开始发生变化，如果血糖继续下降至1.5mmol/L以下时，会出现严重的低血糖表现，如意识障碍、惊厥甚至昏迷。因此，我们可以对机体发生低血糖的防御机制简要的归纳为是一种正常的阶梯反应。当血糖水平在4mmol/L左右开始往下降时，机体的肾上腺素分泌增加，交感神经系统激活，表现为交感神经系统兴奋的症状，其实也是一种提醒机体需要引起重视的信号，随着血糖的下降得不到有效的纠正，则这些症状一级级的变得越来越严重，逐步出现认知损害、脑电图改变，最后至昏迷。低血糖发生时，机体正常情况下通过生理性的反馈机制进行激素水平和代谢的调节，图中显示了这个调节过程。低血糖发生时，胰腺作为胰岛素来源的主要器官代偿性减少胰岛素分泌；同时，中枢神经系统在感受到血糖降低信号后迅速通过增加交感神经系统的兴奋性，刺激胰高血糖素，肾上腺素，生长激素和皮质醇等激素水平增加。神经系统的反馈使患者可以自主增加碳水化合物的摄入。胰高血糖素能刺激肝脏糖原分解，葡萄糖生成以及糖异生反应增强，增加葡萄糖的来源。肾上腺素分泌增加刺激肝脏糖原分解，同时动员糖原异生前体，包括丙氨酸、谷氨酰胺等氨基酸，乳酸和甘油进行肝糖原异生反应，并抑制胰岛素敏感组织对葡萄糖的利用。机体存在多种调节机制对抗低血糖，反之，其中任何一个环节功能异常都可导致低血糖发生。简单来说，对抗低血糖的第一道防线是胰岛素水平减少，第二道防线是胰高血糖素水平增加，第三道防线就是肾上腺素的反应，但是糖尿病患者在这些血糖调节环节上有所缺失，造成了低血糖的反馈调节能力下降。糖尿病患者的低血糖防御机制受损主要表现为：因为存在使用外源性胰岛素或胰岛素促泌剂的情况，故胰岛素水平并不随葡萄糖水平的下降而下降；1型糖尿病患者及晚期的2型糖尿病患者由于胰岛功能的绝对缺乏，丧失了低血糖时胰腺α细胞分泌胰高血糖素的能力；糖尿病患者在病情进展过程中发生肾上腺和自主神经系统的低血糖反应缺陷；如果出现生长激素和皮质醇缺陷也会与低血糖发生相关。由于糖尿病患者低血糖的反馈调节机制有不同程度的缺陷，所以在治疗过程中容易出现反复低血糖发生。反复低血糖可导致患者对低血糖的感知受损，造成不良后果。糖尿病患者最初出现低血糖时可有低血糖症状，但多次出现低血糖后，再出现低血糖时则不再有低血糖症状。这种反馈能力的下降与交感神经肾上腺系统(交感神经及肾上腺髓质)对低血糖的反应下降有关，导致肾上腺素对低血糖刺激的反应缺陷，在反复出现低血糖后，引起低血糖阈值下调。由于低血糖可以引起自主神经功能障碍，而自主神经功能障碍又可使低血糖加重，从而形成低血糖一自主神经功能障碍一低血糖加重一自主神经功能障碍加重的恶性循环。接下来我们来说说低血糖的临床表现及诊断。低血糖的临床表现有典型和非典型两类情况，典型表现有交感神经兴奋和中枢神经症状出现。前者表现为心悸、虚弱、手抖、焦虑、出汗、饥饿感等，出现中枢神经症状可有意识改变、认知障碍(注意力不集中/视力障碍)、抽搐和昏迷；不典型的低血糖表现仅为行为或者感觉异常如：舌根发麻，说话不清，答非所问；烦躁，不理人；平时举止端庄，忽然衣冠不整；无缘无故打架；无故难受、头痛头晕；多次低血糖患者可能直接出现没有征兆的昏迷。另外，低血糖还存在一些特殊的表现。如苏木杰现象，患者在夜间发生低血糖，第二天早晨会出现严重的高血糖。其原因是发生低血糖后，拮抗低血糖的升糖激素分泌增多，从而使患者出现反弹性高血糖。再如糖尿病性反应性低血糖，多见于2型糖尿病早期，由于胰岛β细胞早期分泌的反应迟钝，导致血糖升高时与胰岛素的分泌增加不同步，胰岛素的分泌滞后于血糖升高所致。那么，对于一个表现为早晨空腹高血糖的糖尿病患者，我们需要鉴别导致空腹高血糖的原因是黎明现象还是苏木杰现象。因为这两种不同原因的本质是不一样的，其对应的处理措施也会大相径庭。黎明现象的发生是由于睡眠期间分泌大量生长激素及其他升糖激素导致早晨出现空腹高血糖，其处理措施应该是增加降糖药剂量；而苏木杰现象是由于患者夜间出现低血糖，造成早晨出现反应性高血糖，其处理措施应该是查明发生低血糖的原因，并可能需要减少降糖药剂量。除此之外，低血糖还会出现另外的一些特殊表现，如无症状性低血糖，又称之为未感知低血糖。指在发生低血糖时并未出现自主神经兴奋的症状，多不被患者察觉，但随后可能发生严重的低血糖。这种无症状性低血糖与患者的自主神经衰竭（HAAF）有关，胰岛素分泌严重障碍的糖尿病患者在降糖治疗中引起的低血糖常表现为无症状低血糖，可由先前反复发生低血糖所致。著名的DCCT研究是在1型糖尿病患者中进行的糖尿病控制和并发症研究，该研究发现，一半的低血糖发生在夜间睡眠中未被察觉，即便是在清醒状态下，仍有一半的低血糖不可察觉，说明大部分糖尿病患者发生低血糖都是未感知的。这种未被察觉的低血糖更可怕，甚至超过了对长期慢性并发症的恐惧。同样，一项纳入了70例糖尿病患者（1型糖尿病40例，2型糖尿病30例）的研究也显示无意识低血糖较难发现，且夜间发生比例高。该研究采用动态血糖监测系统（CGMS）持续监测血糖3天。血糖监测结果显示，发生无症状低血糖的患者比率达55.7%，其中1型糖尿病患者为62.5%，2型糖尿病患者为46.6%。由此可见，一半以上的糖尿病患者可发生低血糖，1型糖尿病患者多于2型糖尿病患者。大部分无症状性低血糖由于不能被患者及时发现和处理，危害可能更严重。右侧饼图显示，在30例2型糖尿病患者中，42.8%的患者无症状低血糖发生在日间，另有42.8%的患者无症状低血糖发生在夜间，14.4%的患者在日间和夜间均有发生无症状低血糖。由此可见，发生夜间无症状低血糖的患者比率总共达57.2%。有一半以上的2型糖尿病患者低血糖发生在夜间。无症状低血糖（HAAF）的可能机制是:内源性胰岛素分泌调节机制受损，内源性胰岛素的分泌不随血糖降低而下降；由于胰腺功能的逐渐衰竭，α细胞分泌胰高血糖素的反应对低血糖的反应缺陷；升糖激素的调节缺陷，交感神经及肾上腺髓质对低血糖的反应下降，导致肾上腺素对低血糖刺激的反应缺陷，反复出现低血糖后，引起低血糖阈值下调。发生严重的低血糖患者可以导致诸多严重不良事件。如中枢神经系统的改变，年轻患者可出现认知功能减退，老年患者可出现智力减退；低血糖昏迷、抽搐，缺血性卒中，少见的脑损伤以及精神改变如恐惧症。低血糖同样影响心血管功能，导致心律失常、心肌缺血或心梗。引起糖尿病患者眼玻璃体出血，视网膜病变恶化。低血糖还可以引起体温下降、一些交通事故等意外伤害。因此，大家不可忽视低血糖的危害。2型糖尿病出现低血糖可增加心血管事件的风险。通过荟萃分析了两个前瞻性研究VADT以及ADVANCE研究，以及回顾性分析四个研究共903510例糖尿病患者中，出现严重低血糖与心血管事件的关系，图中红圈标出的总相对风险值为2，并且具有统计学意义，意味着严重低血糖可以使2型糖尿病患者发生心血管事件风险增加1倍。因此，减少严重低血糖的发生可以降低不必要的心血管事件发生率。糖尿病患者发生低血糖症通常依据其临床表现来诊断，表现为Whipple三联征，即同时满足以下三条：?出现与低血浆葡萄糖浓度相符合的症状和（或）体征；②确切的低血浆葡萄糖浓度；③血浆葡萄糖浓度恢复后症状、体征迅速缓解。Whipple三联征最早是是由一名研究胰岛素瘤的外科医生所定义。急性低血糖症一般分为轻度、中度和重度。轻度低血糖指患者有低血糖症状，可以识别并能自行处理，不影响生活；中度低血糖指患者有症状，也可以自行处理，但却明显影响生活；重度低血糖指患者经常（并非总是）无症状，但由于认知受损而不能自行处理，通常有课分为：1.需要他人帮助，但不需要肠外治疗；2.需要肠外治疗，如肌注胰高血糖素或静注葡萄糖；3.或者合并昏迷或抽搐发作。通常，对生活影响的评估本身具有不明确性，所以省去后，其生化的分级宜采用轻度和重度低血糖症来命名。最后我们来说说低血糖的治疗及预防策略。2013版中国2型糖尿病防治指南对于低血糖的诊治流程进行了规范化，我们来看片中的流程图。当怀疑糖尿病患者出现低血糖时应该立即测定血糖并明确诊断，如果没有检测设备或无法立即获得血糖值，先按低血糖处理。首先判断患者意识状态，意识清楚的患者给予口服含糖15~20克的食品，口服葡糖糖效果最好。意识不清楚的患者，给予建立静脉通路，静脉注射50%葡糖糖20ml，有条件的单位还可以选择肌注0.5~1mg胰高血糖素。给予处理后每隔15分钟检测1次血糖。血糖仍低于3.9mmol/L,再给予15g葡萄糖口服；血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一餐时间在1小时以上，给予含淀粉或蛋白质食物；血糖仍≤3.0mol/L,继续静脉注射50%葡萄糖60ml。经过处理后血糖纠正的患者需要了解低血糖发生原因，调整降糖药物使用；出现意识障碍患者可放松短期内血糖控制目标；及时全面评估患者，避免漏诊低血糖诱发的心、脑血管疾病；教育患者进行自我血糖监测方法；有条件的患者可短期动态血糖监测；实施糖尿病教育，建议患者随身携带急救卡；儿童或老年患者的家属应进行相关疾病教育培训。如低血糖多次处理仍没有纠正的患者，需要持续静脉注射5%或者10%葡萄糖，或加用糖皮质激素；寻找低血糖原因时应注意长效磺脲类药物或中、长效胰岛素所致低血糖不易纠正，且持续时间较长，可能需要长时间葡萄糖输注；意识丧失患者在意识恢复后应连续监测血糖24~48小时。总体来讲，低血糖的预防需要综合管理、加强监测，以降低风险。针对低血糖容易发生的诱因，加强患者教育，对低血糖的防范意识和应对措施有所了解，如注意药物使用剂量变化、随身携带急诊卡、糖块等。同时，应该重视并规范患者日常自我血糖监测，血糖监测是调整血糖达标的重要措施，也是减少低血糖风险的重要手段，下面我们将讲述具体的自我血糖监测策略。对于注射胰岛素患者，应该正确规范注射药物方法，对于低血糖高危人群如老年人应选择风险低的胰岛素制剂，这些药物更加模拟生理性胰岛素分泌，从而减少低血糖发生风险，如胰岛素类似物优于人胰岛素。具体来说，糖尿病患者的血糖控制目标应该个体化。最新2015ADA指南推荐对于非妊娠糖尿病患者，糖化血红蛋白的控制目标应该＜7%。应该根据患者潜在的低血糖风险及药物的副作用、糖尿病病程和预期寿命长短、是否存在重要的伴随疾病和血管并发症情况、患者对疾病治疗的态度及治疗的努力情况和资源、支持系统的获得程度来制定个体化的血糖控制目标，如图所示：潜在的低血糖风险及药物副作用越低、糖尿病病程越短、预期寿命越长、无重要的伴随疾病和血管并发症、患者治疗的依从性好、态度积极、自我医护能力强、容易获得资源和支持系统，则血糖控制目标可以比7%更严格，反之，则要比7%更宽松。在选择降糖方案时，宜选择低血糖风险小的方案。在国外进行的一项荟萃分析显示，磺脲类促泌剂发生严重低血糖的风险要高于其他种类降糖药。该研究比较磺脲类促泌剂与常用降糖药物发生严重低血糖风险比，共纳入91项随机对照研究，共有43404名2型糖尿病患者进入分析，患者应用磺脲类促泌剂、其他口服降糖药、GLP-1类似物和/或胰岛素治疗疗程大于24周，图中横坐标中“1”代表磺脲类促泌剂与其他降糖药物发生低血糖风险相同，1右侧代表磺脲类促泌剂发生低血糖反应风险高于常用降糖药物。因此，在使用磺脲类促泌剂时大家一定要关注血糖水平，降低低血糖发生风险。关于胰岛素治疗发生低血糖的风险如何，我们来看这项美国内科年鉴上发表的荟萃分析，其中包括不同剂型的胰岛素之间以及与非胰岛素药物之间发生低血糖的风险比。该分析共纳入43个随机对照研究，共有14603名2型糖尿病患者。其中使用预混胰岛素类似物发生低血糖风险比明显低于长效胰岛素类似物。尤其是在严重的低血糖低风险比较上，预混胰岛素类似物优于长效胰岛素类似物。预混胰岛素类似物与非胰岛素降糖药物相比，发生低血糖风险更低，发生严重低血糖的风险相似。因此，相比口服降糖药、基础胰岛素类似物，预混胰岛素类似物不增加严重低血糖风险。另外，对于目前常用的预混人胰岛素以及预混胰岛素类似物发生低血糖的风险如何，我们来看这项荟萃分析。共纳入9项随机临床对照研究，其中患者应用预混胰岛素治疗大于12周采用相同的胰岛素治疗方案。有1674名糖尿病患者，结果显示：相比预混人胰岛素，预混胰岛素类似物能显著降低低血糖风险。如图中所示，应用诺和锐30和人胰岛素30后发生夜间低血糖以及严重低血糖风险的比较，表明使用诺和锐30发生夜间低血糖以及严重低血糖的风险相比人预混胰岛素下降50%以上。针对低血糖的诱因和解决之道，归结一下有以下几种情况：在降糖药物使用不当时，常用胰岛素以及胰岛素促泌剂应从小剂量开始，逐渐加量，调整剂量应谨慎；患者如未按时吃饭，或吃饭较少时，应定时定量进餐，如进餐量减少应减少相应药物剂量，有可能耽误就餐时应提前做好准备；运动量增加是低血糖的诱因之一，糖尿病患者在运动前应运动前增加额外的碳水化合物摄入；糖尿病患者应避免空腹喝酒或酗酒，容易诱发低血糖发生；对于反复发生低血糖患者，应及时就医并调整治疗方案或适当放松血糖控制目标。另外一方面，血糖监测对于预防低血糖也是非常重要的手段，包括患者自我血糖监测以及动态血糖监测两种方法。选择监测方法要根据患者血糖水平进行。考虑到患者血糖水平很高，或有低血糖风险时，需要调整下一餐胰岛素剂量时，应该监测餐前血糖；当患者空腹血糖已达标，但HbA1C仍不达标时，或需要了解饮食和运动对血糖的影响时，应该监测餐后2小时血糖；怀疑患者有夜间低血糖或不明原因的清晨空腹高血糖时，需要监测睡前血糖和凌晨3点时的血糖；当患者血糖波动大，低血糖频发，需了解血糖波动幅度和漂移情况，以进一步调整治疗方案时，需要进行动态血糖监测。这张幻灯片给大家显示的是糖尿病患者在接受胰岛素治疗时的自我血糖监测方案。其中涉及的检测点包括：早、中、晚三餐前以及后两小时血糖以及睡前血糖共七个点，每周监测3天，去医院复诊前1天需要增加血糖监测次数。使用预混胰岛素每日两次治疗的患者：当血糖未达标时，空腹以及晚餐前血糖是需要监测的，在复诊前1天需要检测三餐后血糖以及空腹、睡前5个点血糖。如血糖控制达标的患者，常规监测空腹及晚餐前、后血糖，复诊前1天检测在复诊前1天需要检测三餐后血糖以及空腹、睡前5个点血糖。对于基础胰岛素每日给予一次的患者：血糖达标前需要监测空腹血糖，在复诊前1天需要检测三餐后血糖以及空腹、睡前5个点血糖。血糖达标后需要监测空腹，早餐后以及晚餐后血糖，在复诊前1天需要检测三餐后血糖以及空腹、睡前5个点血糖。对于胰岛素强化治疗的患者血糖未达标时监测七个点的血糖，午餐前和晚餐前可以根据情况省略。对于血糖控制达标的患者，每天需监测空腹、晚餐前后以及睡前血糖。对于今天讲座的内容进行一下小结，首先大家需要明确低血糖的概念，低血糖普遍存在于糖尿病治疗的过程中，重度低血糖显著增加不良临床事件风险以及直接导致患者死亡。夜间发生无症状低血糖可能带来更严重的危害。如不重视低血糖的危害，反复低血糖可能造成严重低血糖发生引起中枢神经以及心脏功能不可逆病变。掌握低血糖的救治流程非常重要。低血糖重在预防，对低血糖的防治应多管齐下，包括针对诱因加强防范、规范自我血糖监测行为，使用低血糖风险小的降糖药物，自我血糖监测是掌握血糖波动、调整药物使用并减少低血糖风险的重要手段。对于胰岛素治疗导致的低血糖，根据研究的结果显示，第3代胰岛素类似物相比第2代人胰岛素具有更低的低血糖发生风险。希望大家通过此次讲座对于低血糖的概念、临床表现、诊断、治疗以及预防有较好掌握，便于临床应用，谢谢聆听。糖尿病患者发生低血糖风险随病程的延长，发生率增加。英国低血糖研究项目组报道，无论1型还是2型糖尿病，无论口服磺脲类还是注射胰岛素患者，均有不同程度的低血糖发生，使用胰岛素治疗时间越长，发生严重低血糖的几率就越高。由图中我们可以看到2型糖尿病患者使用胰岛素治疗2年以内发生轻度以及严重低血糖报告的患者的百分比均低于5年以上的患者。因此，病程长，使用胰岛素的患者更应该警惕低血糖的发生。低血糖与死亡有没有直接相关性呢？国外报道大约有6~10%的1型糖尿病患者死亡原因是低血糖。其中患者自己报告低血糖发生、在医院急诊和普通病房的低血糖可以作为与死亡相关的独立风险因素。因此，大家不能忽视在医院发生的低血糖事件。对于2型糖尿病发生低血糖与死亡的直接关系报道有限，目前尚不清楚。Sheet1
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列1
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日间和夜间
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42.8%
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日间
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日间和夜间
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系列1
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全部患者
1型糖尿病
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55.7%
62.5%
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全部患者
1型糖尿病
2型糖尿病
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