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细品版本--浩玉 期刊：中风与神经疾病杂志 2015年32卷9期 单位：吉林大学白求恩第一医院神经内科 边缘性脑炎(LE) 可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，以急性或亚急性起病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作为特点的中枢神经系统炎性疾。  1.LE概念: 指大脑的边缘叶结构，可分为 3 个部分 (1) 颞叶内侧边缘系统结构，其中主要包括海马结构、扣带回、杏 仁核和嗅周皮质等; (2) 丘脑内侧核团，包括内侧背核和前部 核团; (3) 额叶的腹内侧部分，包括眶额皮质前额叶内侧。
因都位于大脑内侧面，在大脑与间脑交接处的边缘呈环形包绕，故称之边缘叶，一般把边缘叶及其有关的皮质和皮质下结构，总称为边缘系。 也有学者认为边缘叶结构主要位于左侧大脑半球皮质，与情绪调节、学习及记忆相关。 2.历史 LE 由Brierley在 1960 年首次报道，描述为“主要累及边缘系统区域的中老年亚急性脑炎”，且发现患者伴有肿瘤病史。 1968 年，Corsellis等通过对 8 例患有记忆缺失、精神 异常、癫痫发作且伴有肿瘤史患者的研究发现，这些患者的边缘叶都存在炎性及变性改变并首次提出了“边缘系统脑炎”这一概念。由于最初的病例多伴有小细胞肺癌、乳腺癌以及淋巴瘤等，通常认为 LE 与肿瘤相关，或称之为副肿瘤性边缘性脑炎(PLE)。之后的十多年，LE 通常被认为是由肿瘤的“远距离效应”导致 的，是一种与肿瘤相关的难治性罕见疾病。 20 世纪 90年代， 随着抗神经元抗体，包括抗神经元细胞核( Hu) 、抗副肿瘤蛋白 PNMA2 ( Ma2 /Ta ) 和抗塌陷反应调节蛋白 5 ( CV2 / CＲMP5) 抗体的被发现，副肿瘤边缘性脑炎开始被认为是一种自身免疫性疾病，且此类患者多预后不良。 2001 年， 发现边缘性脑炎患者体内存在抗电压门控性钾离子通道 (VGKC) 抗体，大多不伴有肿瘤并且临床过程呈可逆性，打破了传统的“边缘性脑炎”的概念。 自2007 年 Dalmau提出自身免疫性NMDAＲ脑炎的概念以来，有学者发现其他细胞膜抗原抗体，例如 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体( AMPAＲ) 、γ-氨基丁酸 B 型受体( GABABＲ) 及其他自身抗原，如富亮氨酸胶质瘤失活基因 1( LGI1) 和接触蛋白相关样蛋白-2 ( Caspr2) 等。传统的细胞内抗原( 如 Hu、Ma2 /Ta 及 CV2 / CＲMP5) 抗体相关性边缘性脑炎通常与肺癌、睾丸癌或其他系统性肿瘤相关，由于脑组织T细胞浸润明显，故免疫治疗 效果较差。最近被逐渐认识的抗神经元表面抗原( NMDAＲ、AMPAＲ、GABABＲ、LGI1 和 Caspr2 等) 抗体相关性边缘性脑炎亦称为“新型边缘性脑炎”，少数患者与畸胎瘤和HL相关，对免疫治疗反应良好 3.病因、病机、分类 边缘系统脑炎常可分为感染LE，自身免疫LE，自身抗体介导LE。 1）感染性LE ： 最常见的致病因素为病毒感染，多为疱疹单一病毒HHV-6感染，当患者免疫缺陷或机体抵抗力较差时容易感染。目前不治病毒感染后为何边缘叶选择性受累。 2）自身免疫性 LE 包括 SLE，HE，甲亢 3）自身抗体介导 LE 按其免疫病理相关联的抗体分类，又可分为抗细胞内 抗原( 即抗神经肿瘤抗原) 抗体相关的LE和抗细胞表面或细胞外抗原的抗体相关的LE 抗细胞内抗原( 即抗神经肿瘤抗原)抗体相关的 LE主要包括: 1)抗 Hu Ab相关的LE 2)抗 Ma2 Ab相关的LE 3)抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5( CV2 /CＲMP5)Ab相关LE 4)抗ＲiAb相关的LE 5)抗两性蛋白Aa相关的LE。 这类抗体的主要致病机制与细胞毒性T细胞机制相关，且都有与其相关的潜在肿瘤，(抗 Hu 抗体常与小细胞型肺癌相关，抗 Ma2 抗体多与睾丸生殖细胞瘤相关)。 PNS相关肿瘤神经抗体介导性LE，为经典副瘤性LE，常与癌症相关，多难以治疗。副瘤性 LE(PLE) 是恶性肿瘤的远隔效应，属于副瘤综合征的一种。病机尚全清，目前认为其发病机制可能是由于中枢神经系统表达的抗原类似于神经肿瘤抗原，而肿瘤抗原激发了机体的免疫应答保护机制，导致攻击肿瘤抗原的抗体与表达神经系统抗原的神经元发生反应，损伤中枢神经系统，产生一系列的神经精神症状。PLE 最常见的恶性肿瘤是肺癌，尤是 ( SCLC) ，其次为睾丸生殖细胞瘤，此外有报道其他少见肿瘤也可引起 PLE，（HL、 恶性胸腺瘤、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、食道癌、结肠腺癌）。 抗细胞表面或细胞外抗原的抗体相关的 LE 目前发现的主要包括: 1) 抗电压门控性钾通道( VGKC) 复合体抗体相关的 LE 2 ) NMDAＲ 抗体相关的LE 3) 抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体( AMPAＲ) 抗体相关的LE 4) γ-氨基丁酸受体( GABAＲ) 抗体相关LE。 此类 LE由抗体介导，除部分发现与肿瘤相关( 约 20% 的抗 VGC 抗体与胸腺瘤相关，约 55% 的抗NMDAＲ抗体LE 女性与卵巢畸 胎瘤相关) ，多数发现肿瘤的几率很小
抗Hu 抗体-1型抗神经元细胞核抗体（ANNA-1Ab）相关LE 抗Hu 抗体可识别表达于神经元胞核表面的ＲNA 结合蛋白家族， 一种蛋白 HuD，也表达于小细胞肺癌细胞，在激发免疫反应中起重要作用。主要见于小细胞肺癌 (SCLC) ，约 3 /4 该抗体阳性患者合并SCLC; 抗 Hu 抗体所致病变主要累及边缘系统，亦可累及脑干、小脑、脊髓等部位， 抗 Hu 抗体脑炎的临床表现主要: 1.近记忆力减退、精神行为异常及癫痫发作 2. 也常常累及小脑，表现为亚急性小脑变性 3.还可累及周围神经，表现为亚急性感觉神经元病或感觉/运动神经元病 4.少见的有Lambert-Eaton 综合征、皮肌炎抗利尿 激素分泌异常综合征( SIADH) 、脑干脑炎等。由于累及的范围较广，临床表现多种多样，不具有特异性，早期易漏诊误诊。故临床中抗 Hu 抗体阳性的 LE 患者常伴随其他神 经系统受累症状。抗 Hu 抗体阳性的 LE 患者肿瘤切除及免疫治疗后，临床症状可趋于稳定，但少有改善 抗 Ma2 Ab(也被称抗TaAb相关LE 约20%可见 LE 的典型症状。神经病理检查可见血管周围间隙T淋巴细胞、B 淋巴细胞及浆细胞的外渗。常发生于年龄 ＜ 40 岁男性，常见于睾丸生殖细胞瘤和非小细胞肺癌。幻觉、记忆缺失和癫痫是其特征性的表现，此外还可有上位脑干和间脑功能障碍的症状。 抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5(CV2 /CＲMP5) Ab相关的LE 极其少见， 发生在中年人群，且男女发病率相等，最常见的与之相关的肿瘤是SCLC 和胸腺瘤，也可能检测到睾丸癌。除常见的PLE 症状外，还可能包括小脑性共济失调、周围神经病、舞蹈病、葡萄膜炎。基底核及其环路的炎症可能导致性格改变，强迫行为和认知功能下降 抗 Yo、Ｒi 抗体相关的LE 抗Yo、Ｒi 抗体: 称为抗神经元胞核抗体Ⅱ型( ANNA-2) 、Ⅲ型( ANNA-3) ，该抗体阳性患者的临床症状及神经病理学表明其病变多超出边缘系统。ANNA-2 可见于小细胞肺癌和乳腺癌，病例报道很少，往往发现于表现有斜视眼球震颤-肌阵挛综合征和共济失调的患者 抗两性蛋白抗体相关的LE 在神经系统副肿瘤综合征均由于神经疾病进展死亡，肿瘤治疗无效。 抗细胞膜抗原抗体相关的 LE 神经细胞表面抗原在海马和小脑处密集，并且有着特征性的分布。抗细胞表面抗原的抗体可以出现PLE 中，更常见于非副肿瘤性LE 中 抗电压门控性钾通道(VGKC) 复合体抗体相关 LE 电压门控钾通道 ( KV) 为一组跨细胞膜蛋白，在调节静息电位和膜的复极化中起重要作用。KVI 亚家族有7 个成员( KV1． 1—1． 7) ， 不同亚单位组成的通道布于神经系统的不同部位。 VGKC-ab 最初发现于周围神经高兴奋综合征—获得性神经肌强直及中枢和周围神经系统均受累的Morvan 综合征的患者的血清中。 临床特点: 此种类型的 PIE 的特点是已知发病年龄均大于30 岁; 临床表现与经典 PIE 相似，癫痫常为难治性， 常伴有与抗癫痫药无关的顽固低钠血症，可有快速动眼睡眠的异常，自主神经功能障碍和周围神经高兴奋性表现少见，但可出现低体温，病前可有流感样症状。该类型大多为特发性，少数与肿瘤相关。 NMDAＲ 抗体相关的LE : 抗 NMDAＲ抗体作用靶点为NMDAＲ NＲ1 亚单位氨基末端( N 末端) 细胞外抗原决定簇。目前认为，抗 NMDAＲ脑炎患者血液和脑脊液中的抗NMDAＲ 抗体在某种程度上通过结合、交联、帽化\ 内化 NMDAＲ使其可逆性减少缺失，这一作用与抗体滴度成正比，从而导致 NMDAＲ介导突触功能降低，从而干扰兴奋性谷氨酸信号转导，导致谷氨酸水平升高，谷氨酸蓄积后可反馈性引起 NMDAＲ过度激活，致使细胞内钙离子超载产生毒性，最终导致神经元死亡，引起学习、记忆和行为障碍。 2007 年明确抗 NMDAＲ 脑炎的诊断，它已成为临床最为常见的新型边缘性脑炎之一。美国加利福尼亚州的一个脑炎研究机构近来发现，抗 NMDAＲ脑炎的发病率已超 过所有已知类型的病毒性脑炎。可发生于任何年龄，以年轻女性多见，但 45岁以上的患者则以男性好发。患者病情进展相似，需经历疾病的多个阶段，预后较好，抗NMDAＲ 脑炎临床表现一般分 5 期: 1)前驱期: 多为非特异性感 染症状 2)精神症状期: 通常 2 w 内可伴发出现精神症状， 表现为焦虑、失眠、易激惹、行为异常、幻觉或错觉、偏执等; 有时还可出现社交退缩和刻板行为，也可有明显的言语障碍，从自主语言至模仿语言，再到完全缄默，在此阶段大多数患者可有近记忆缺失，但常因精神症状和语言问题而干扰对病程和病情的评价。患者常有强迫观念、错觉，幻觉、妄想、 躁狂、偏执，易被误诊为精神分裂症、躁狂症收入精神病院 3)无反应期: 通常表现为分离性无反应状态，如患者抵制 睁眼、对疼痛刺激无反应、口头语言减少和模仿语言( 通常 伴有模仿动作，如回声现象，模仿检查者的动作) 、脑干反射 正常，但有视觉威胁时患者的眼睛不会自然躲避。此期可出现低通气，国外有报道称中枢性通气障碍在成人发生率 66% 4)运动过多期: 异常运动和自主神经功能紊乱是这 一期的最主要表现。典型异常运动: 顽固性怪异性口-舌-面异常运动、强制性的下颌张开闭合(可导致口唇、舌或牙齿 自伤) 、肌张力不全、手足徐动样肌张力不全、舞蹈样运动、间歇性眼偏斜或协同障碍。需及时行脑电图检查; 自主神经功能失调常见高热、心动过速、心动过缓、唾液分泌过多、高血压、低血压、尿失禁、勃起障碍及中枢性肺通气不足等。持续性心动过速或心动过缓可见，必要时需要安置临时起搏器。癫痫可发生于疾病的任何阶段，但大多出现于疾病的早期。当癫痫和异常运动同时出现时，需注意鉴别，临床上容易出现癫痫控制不足或过度用药的情况 5) 恢复期: 抗 NMDAＲ 脑炎的恢复与症状发生的顺序相反。大多数抗 NMDAＲ脑炎者临床症状比较严重。随着植物神经功能稳定，患者意识状态好转，呼吸状况及肌张力障碍逐渐改善，社会行为和执行功能通常最后好转，常需要接受 3 ～ 4 m 的住院治疗，随后为康复期。上述各分期界限不明显，而且每个分期患者表现也不尽相同。 富亮氨酸胶质瘤失活 1 蛋白(LGI1)抗体相关LE --LGI1 是由癫痫相关基因 LGI1 编码的一种神经元分泌蛋白，可与癫痫相关蛋白结合， 组成跨突触蛋白复合物。LGI1可能通过上调体内突触前 Kv 1.1 钾通道活性而减少突触前释放，从而影响神经传递，该作用机制可能与患者癫痫发病相关。因此癫痫发作是LGI1-Ab 相关LE 最主要的临床表现，其发作形式多样，可表现为典型的颞叶癫痫发作、全身强直阵挛发作、猝倒发作等。其中最具有典型特点的发作类型是面-臂肌张力障碍发作 ( FBDS) ，表现为短暂性、同侧面部和上肢为著的肌张力障碍样发作，通常持续数秒( ＜ 2 s) ，伴或不伴意识障碍，通常发作很频繁，可以到达到上百次/d( 中位数为 50 次/d) 。约 70% 的 LGI1-Ab 相关 LE的 FBDS 出现在其他症状( 主要是认知功能障碍) 之前，而且对 抗癫痫药物不如皮质类固醇激素效果好。LGI1-Ab 相关 LE 的另一主要临床表现为认知功能障碍，最突出的表现是 近记忆力下降，定向力障碍，同时伴有幻听、幻视等精神症状，近年来有人将 LGI1-Ab 相关 LE 的认知功能障碍描述为快速进展的可治愈性痴呆，约 80% 的患者在接受免疫治疗后可完全恢复认知功能，或仅遗 留轻微的异常。LGI1-Ab相关LE 相对特异的临床表现是顽固的低钠血症，可能是下丘脑和肾脏共同表达LGI1 基因有关。到目前为止，LGI1-Ab 相关 LE 很少被认为与恶性肿瘤相关，极少数可见胸腺瘤、小细胞肺癌或前列腺癌，也有合并急性髓性白血病病例报道。 通过常规脑脊液检查和头部 MＲI 检查很难确诊 LGI1- Ab相关 LE，脑脊液常规生化正常率在 75% ，而有 50% 患者的头 MＲI 无阳性，因此诊断本病的关键是抗体的检测。个别者脑脊液细胞数轻度增多，一般为 5 ～ 30 个。因此，明显的脑脊液异常或脑脊液免疫球蛋白生成异常更支持副肿瘤性边缘性脑炎。与其他边缘性脑炎相比， LGI1-Ab 相关 LE 头部 MＲI 没有明显的特异性，典型的改变是T2WI 和 DWI 序列上累及颞叶内侧的高信号。 抗 γ-氨基丁酸( b) 受体(GABA( b) Ｒ)抗体相关LE GABABＲ 是 G蛋白偶 联受体，被激活后通过 G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应，在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用。GABA 是中枢神经系统主要抑制性递质，约 50% 的中枢突触部位使用 GABA 作为介质。 抗 GABABＲ抗体是一种抗神经元表面抗原抗体。GABA 受体功能障碍与神经和精神紊乱症如抑郁症、失眠、焦虑、癫痫等密切相关。抗GABABＲ 脑炎临床表现为 LE，发病率无性别差异，早期以癫痫发作为主要表现，也可出现记忆力和行为异常。约有 66% 的患者头部 MＲI 检查 FLAIＲ 序列显示颞叶异常高信 号。约 60% 的患者可合并小细胞肺癌。抗 GABABＲ 血清滴度较低，故推荐血、CSF 同时检测。  4.诊断 1)亚急性( 数 天或最长达 12 w) 起病的癫痫发作、短时记忆丧失、意识混乱和精神症状 2)边缘系统受累的神经病理学证据或影像学证据 3)排除其他病因所致的边缘叶功能障碍 4)出现神经系统症状5 年内证实肿瘤的诊断或出现边缘叶功能障碍的典型症状时伴有特征性抗体，如抗 Hu、 Ma2、CV2、amphiphysin、Ｒi 抗体等。 上述诊断标准虽有助于临床诊断，但并不完善，如有些患者临床表现典型但抗体检测及影像学检查结果却为阴性; 且上述诊断标准均未能涉及有关抗胞膜抗原抗体问题。 5.治疗 经典的抗神经肿瘤抗原抗体相关LE 可能对肿瘤治疗有反应( 如抗Ma2 抗体相关的 LE) ，而对免疫调节治疗的反应低。（SCLCLE 者通过肿瘤治疗，其中抗 Hu 抗体阴性的患者进展到脑脊髓炎的可能性比抗体阳性的患者要小，而且症状好转的可能性似乎更高，肿瘤治疗好像比免疫调节剂更有效果。大约一半的既有小SCLC又有 LE 者抗 Hu 抗体阳性，预后更差） 目前最理想的治疗是联合治疗，包括肿瘤根除和针对 T 细胞反应的免疫治疗。 抗细胞表面抗原抗体相关的 LE 许多抗 VGKC 复合体抗体阳性的患者( 滴度 ＞ 400 PM) 有中枢神经系统疾病， 肿瘤极少见，大部分对免疫治疗有效。抗 NMDAＲ 抗体相关的副肿瘤性脑炎中，肿瘤的去除会有肯定效果。抗 AMPAＲ抗体相关的LE 临床症状常完全可逆，患者产生新记忆的能在抗 AMPAＲ抗体滴度下降时恢复。该 LE 免疫调节治疗有效，但是即使在治疗过程中也可能会复发。 PLE、NPLE 的治疗相似，主要包括原发肿瘤的治疗、免疫 调节或免疫抑制治疗及对症治疗。患者原发肿瘤的治疗方法包括对肿瘤进行手术、化疗、放疗等; LE 的急性期一线疗 法大剂量糖皮质激素，静脉注射免疫球蛋白，血浆置换; 二线 疗法: 利妥昔单抗和环磷酰胺。维持治疗: 类固醇，硫唑嘌呤，对症处理.多数患者治疗效果不佳，但多数NPLE的预后比 PLE 好，目前 LE尚无自发缓解的报道。
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