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孙艺红:坚持胆固醇学说不动摇——ASCVD防治的中国道路

2016-07-03  曹娥江


近年来的一些流行病学调查显示中国人群胆固醇水平呈明显上升趋势,胆固醇作为ASCVD的主要危险因素之一,所占比例日益升高。百年来人们对于血脂异常的防控,经历了一个不断认识变化的过程,目前国际上各版本研究指南百家争鸣,那么中国人群血脂异常患者应该走怎样的防治道路,对此我们邀请中日医院孙艺红教授,谈一谈她的独特见解。


医 师 专 访

INTERVIEW

《门诊》

血脂异常国际研究(DYSIS研究)中国数据显示,我国高危和极高危患者LDL-C达标率仍处于较低水平,分别为54.8%和39.7%。我国血脂防控不容乐观,血脂异常导致的动脉粥样硬化性疾病已经成为我国心脑血管事件发生率高居不下的重要原因,请您谈谈目前我国血脂异常防治情况。


孙艺红教授

众所周知,血脂异常中最主要的是胆固醇的异常,赵冬教授等开展的流行病学调查显示,过去20年中国人群胆固醇水平呈明显上升趋势,高胆固醇是中国人群ASCVD的主要危险因素。对于血脂异常的防控,经历了一个不断认识变化的过程,如以往参照医院化验单正常值参作为治疗靶标,目前普遍认同应基于不同危险分层采用不同的目标值。而DYSIS调查结果显示,临床实践中并没有很好地贯彻国内外指南,即没有通过危险分层来设定不同人群的LDL-C靶标,可能是胆固醇达标率低的一个主要原因。尤其是对于一级预防,如高血压和糖尿病人群,临床医生认识是需要提高。



《门诊》

美国心脏病学会(ACC)与美国心脏协会(AHA)联合颁布的《2013版成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险指南》中取消LDL-C为靶目标值,并且推荐所有临床确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASVCD)患者首先选择强化剂量他汀。您对此有怎样的看法?


孙艺红教授

2013年底,美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)联合国家心、肺和血液研究所(NHLBI)发布了4个新的指南:胆固醇管理指南、风险评估指南、肥胖管理指南和生活方式管理指南。胆固醇管理指南一经发布,争议非常大,主要有两点原因:第一,不同的专家团队制定指南的策略是有差别的,欧洲指南偏重临床实用性,美国指南则更注重研究证据。从研究证据来看,相关研究都是他汀和安慰剂或者不同剂量的他汀比较,很难找到以不同LDL-C目标值比较的研究;第二,临床研究的设计均是具有比较强的目的性,如比较两个不同强度他汀的,组间LDL-C差异必需达到20%以上,临床终点才有统计学的检验效果。因此,导致后期研究采用他汀剂量非常大。


胆固醇是人体必需的,否则无法完成很多正常生理功能,所以胆固醇必然有一个安全下限值,但目前尚不清楚。我认为,不同患者可能安全下限值也是不同的。临床中不同患者对他汀的治疗反应和耐受性是不一样的。我们不能把一种剂量的他汀用在所有患者的身上。


高强度他汀治疗会带来安全性问题,尤其是中国人。很多研究已经证实在同等剂量他汀下,中国人群的耐受性要差。HPS-2 THRIVE研究纳入了近一万名中国和一万名欧洲ASCVD患者的数据,服用相同强度他汀后,74%中国患者LDL-C降低到1.51 mmol/L,欧洲患者则仅有1/3患者达到相似LDL-C水平,并且中国患者肝酶升高以及肌病的发生率是欧洲十倍。


总体来说,第一,中国人群LDL-C基线不高,无论是一级预防人群还是二级预防人群,多数患者基线水平都在130 mg/dl以下;第二,从他汀的药代动力学研究中可以发现在同等剂量的情况下,亚洲人群血药浓度暴露高于白种人,对他汀耐受性更差,这可能与肝脏P450或者ABCB转运体的基因多态性不同有关系。所以,目前来看对于中国患者更适合中等强度他汀。



《门诊》

近年来国外研究偏向于高等强度他汀的研究,而美国心脏病学2016年学术年会(ACC 2016)上公布了大规模临床试验HOPE-3研究[1]最新结果显示,中等他汀联合降压治疗使CV事件风险进一步降低。该研究28.9%的受试者来自中国,该研究对于我国血脂异常防治有何启示?


孙艺红教授

HOPE-3研究选择了一级预防中危人群,但该研究并不针对血脂异常或者是高血压患者进行干预,治疗过程当中对血压血脂的检测也并不严格。其初衷是检验他汀和降压治疗对一级预防中危人群的获益。其降压分支总体并没有获益,因此高血压前期的干预还需要更多研究探索。但其降脂分支的研究结论是明确的,对于中危患者无论LDL-C基线,中等强度他汀能减少主要心血管病事件。HOPE-3的结果与以往一级预防当中他汀的证据也是一致的。



《门诊》

在他汀的选择时怎样兼顾安全性和有效性,在最大获益的同时减少不良反应?对于一些高危人群如PCI围手术期患者怎样尽量降低主要不良心血管事件(MACE)?缓释剂型与速释剂型相比具有哪些优势?


孙艺红教授

他汀获益主要来自降低胆固醇。PCI围手术期他汀干预的证据最初来自意大利等进行的ARMYDA研究样本规模在200例左右,研究终点是CK-MB升高的替代终点。没有被纳入任何一个国际指南中。中国和韩国联合进行的ALPACS研究[2]在亚洲ACS患者,对比常规剂量他汀治PCI术前强化他汀治疗未能显著降低MACE发生率。CHILLAS研究[3]第一项在中国ACS人群中进行的比较强化他汀和中等强度他汀疗效与安全性的多中心研究。结果强化他汀组也没有减少心血管事件应终点,与中等强度他汀相比强化他汀治疗缺乏中国获益证据。对于PCI患者长期坚持他汀治疗才是获益的根本。LIPS研究[4]第一个PCI术后他汀治疗的前瞻性研究,结果显示服用中等强度氟伐他汀4年降低PCI术后患者MACE事件风险22%,氟伐他汀也是第一个美国FDA批准用于PCI术后患者冠心病二级预防的他汀。所以,我认为冠心病患者采取中等强度他汀是非常有效的。


他汀类药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)使肝细胞内胆固醇合成减少,其疗效取于肝脏摄取程度有关。而血液中他汀暴露与其不良反应相关。改变他汀的剂型可以增加肝细胞摄取,氟伐他汀缓释剂型可以使肝细胞内他汀浓度增加,充分抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶,而有效降低LDL-C。同时更少停留在血液中,减少肌肉等不良反应,安全性更好。



《门诊》

对心血管高危及极高危患者,以及他汀不耐受患者,联合作用机制不同的非他汀类降脂药是否会更安全的合理提高LDL-C达标率?联合用药是否是未来血脂防控的趋势?


孙艺红教授

联合用药的原则仍然是为了降低胆固醇,减少心血管病事件。目前,降胆固醇以外的治疗均没有得到有效降低心血管病事件的证据,包括降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白的药物。所以,ASCVD防治中,降低胆固醇还是最核心的问题。未来降低胆固醇策略可能与降压治疗相似,即联合使用不同机制药物,采用常规剂量,例如证据较充分的胆固醇吸收抑制剂和PCKSK9抑制剂。非他汀类药物的出现,给临床医生带来一些新的治疗选择,根据患者的特点来选择合理的联合方案。



参考文献

[1] David D. Waters, Katherine Hsin-Yu Chsu. Tribulations of Recent Cardiology Trials, the Audacity of Hope, and HOPE-3. Canadian Journal of Cardiology.2016;32:275-277. 

[2] Jang Y1, Zhu J2, Ge J3 ,et al.Preloading with atorvastatin before percutaneous coronary intervention in statin-na?ve Asian patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: A randomized study.J Cardiol.2014;63(5):335-43. doi: 10.1016/j.jjcc.2013.09.012. Epub 2013 Nov 9. 

[3] Zhao SP1, Yu BL2, Peng DQ2, Huo Y3.The effect of moderate-dose versus double-dose statins on patients with acute coronary syndrome in China: Results of the CHILLAS trial.Atherosclerosis. 2014 Apr;233(2):707-12. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.12.003. Epub 2014 Jan 8. 

[4] Serruys PW. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287(24):3215-22. 



医师简介


孙艺红
中日医院
主任医师、博士研究生导师

兼任中华医学会心血管病委员会青年委员会秘书长,中华医学会心血管病学分会流行病学学组成员,北京医学会心血管病学青年委员会副主任委员。2009~2010年在英国牛津大学进修临床流行病学和大规模临床研究。任《中国实用内科杂志》、《医师报》、《国际循环》编委,《中华心血管病杂志》通讯编委,《中华医学杂志英文版》特约审稿人,Clinical Cardiology审稿人。入选北京市科技新星计划,曾获高等学校科学技术奖科技进步奖。




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