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原发免疫性血小板减少症（ITP）是免疫因素导致的血小板破坏增多和生成减少，随着血小板生成素（TPO）类药的出现，ITP的规范化治疗得以进一步更新。2016年5月14日，首届“血液日（Hematology Day）”论坛在青岛召开，众多国内外血液病学专家齐聚一堂，进行了盛大的学术报告会，共同聚焦血液肿瘤领域前沿进展。现将本次大会有关ITP的精彩内容总结成文，以飨读者。 一、ITP的发病机制、诊断和治疗 英国帝国理工学院Hammersmith医院Nichola Cooper教授首先介绍了ITP的发病机制、规范化诊断和治疗。 1.ITP发病机制 既往认为，ITP是某些条件下血小板糖蛋白启动B细胞活化，产生异常的血小板相关抗体，如抗GPIIb/IIIa抗体和抗GPIb/IX抗体，血小板与抗体结合后在网状内皮系统被巨噬细胞吞噬破坏，而骨髓又不能代偿过多破坏的血小板，从而导致的血小板减少。 近年来的研究表明，ITP的发病机制中还存在T细胞的作用，包括T细胞活化、Th1/Th2比例失衡、针对血小板的细胞毒性T细胞增多等。ITP患者Treg细胞数量正常，但功能明显下降，导致对免疫反应的抑制能力下降。有些ITP患者体内虽然缺乏血小板抗体，但存在CD8+ T细胞，可直接发挥细胞毒作用，破坏血小板。 除外血小板破坏增多，研究证明血小板生成减少也在ITP的发生发展中发挥重要作用；同时，抗GPIIb/IIIa抗体和抗GPIb/IX抗体也作用于巨核细胞，使得巨核细胞成熟和分化障碍。另外，有研究证实细胞毒性T细胞也可直接损害巨核细胞。上述都可以导致巨核细胞成熟、血小板生成障碍。值得注意的是，TPO相对不足也是导致巨核细胞发育成熟障碍的重要因素。 2. ITP分期与分型 根据病程，ITP可分为新诊断ITP（确诊后3个月以内）；持续性ITP（3～12个月）；慢性ITP（>12个月）。Cooper 教授认为，ITP发病一年内有自发缓解的可能，尤其是儿童患者。 3. ITP治疗原则 1)当血小板≥30×109 /L，仅在出血、需要手术、需要使用抗凝药或抗血小板药物时进行治疗；当10×109 /L≤血小板＜30×109 /L时，治疗需因人而异，根据是否存在其他合并症，治疗成功的概率等综合考虑；当血小板＜10×109 /L时，应积极治疗。对于儿童ITP患者，仅治疗有症状的患者。 2)新诊断ITP的一线治疗，国际共识报告（ICR）和新版美国血液学协会（ASH）指南推荐以肾上腺糖皮质激素和IVIg为主，还包括抗D抗体。肾上腺糖皮质激素的有效率可高达80%，但其全身副作用同样非常突出，长期使用的风险甚至超过了获益，难以长期持续应用。目前有对比大剂量地塞米松和口服泼尼松的临床研究，但得出的结论不一致，两种激素都可以选择。IVIg治疗的有效率与肾上腺糖皮质激素相似，副反应也相对较少，但治疗反应很难持续，常用于紧急治疗。 3)ITP的二线治疗，利妥昔单抗的ORR 60%左右，5年RR 20%左右，但存在免疫抑制、乙肝病毒再激活等副反应；脾切除有效率60%左右，部分患者可获得持续缓解，性价比最高，但脾切除手术风险高，存在感染、血栓形成等并发症风险。随着新药的不断使用，脾切除率逐年下降；MMF短期耐受性好，成本较低，但长期毒性不明确，可能增加感染，治疗ITP的数据较少；促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）不具有免疫抑制性，20%~30%患者可能长期缓解，目前已有几百例患者的长期安全性数据。 最后，Cooper教授总结，ITP的治疗应基于对疗效、毒性、成本、便于使用、对生活质量的影响等因素的综合评估。 二、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的作用机制和临床研究进展 在下午的会议中，Nichola Cooper教授详细介绍了TPO-RA的作用机制和相关临床研究进展。 1.TPO-RA 目前在FDA和EMA获批的TPO-RA有两种，艾曲波帕和罗米司亭。二者的作用途径和分子结构不一样：艾曲波帕为小分子、非肽类药物，主要与TPO受体的跨膜区结合，不与内源性TPO竞争；罗米司亭则是一种新型肽类，与TPO的结合位点相同，可能与内源性TPO竞争。两种药物的疗效相近、耐受性良好，然而它们的用药方式有所不同，罗米司亭需皮下注射，艾曲波帕口服。两种药物在使用期间随着剂量的调整，血小板计数均会出现波动，相比较而言，罗米司亭引起的血小板计数波动较艾曲波帕严重。因此，建议在使用这两种药物时不要频繁改变剂量，不宜太早停药，治疗血小板计数的达标范围应该是（30~150）×109 /L，要尽可能使用最小剂量。 艾曲波帕作为首个也是唯一获得批准的小分子非肽类TPO受体激动剂，起始剂量为50 mg，每日1次。需要注意的是，由于血浆暴露量较高，艾曲波帕在东亚人群中的起始剂量减半，为25 mg/d。它与TPO受体的跨膜区域结合，活化JAK-STAT和MAPK等激酶的细胞内信号途径，刺激巨核细胞增殖分化，增加血小板生成（见图1）。
2.艾曲波帕相关临床研究 1)艾曲波帕疗效研究 RAISE试验证实了艾曲波帕对成人ITP的有效治疗作用：这是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照研究，患者均为成人慢性ITP，血小板＜30×109 /L ，按2:1随机分入治疗组（艾曲波帕50 mg/d，根据治疗反应调整剂量，最大75 mg/d，）和安慰剂组，治疗时间6个月。 6个月后，治疗组更多患者出现反应（治疗组52% vs.安慰剂组16%）；6个月的治疗时间内，治疗组更多患者至少一次出现治疗反应（治疗组79% vs.安慰剂组29%）。 2)艾曲波帕安全性研究 EXTEND试验证实了艾曲波帕的安全性和耐受性良好：这是一项全球、多中心、开放式延长试验，患者来自TRA100773A、TRA100773B、RAISE和REPEAT四个试验，中位持续时间2.3年（2天~6.4年）。研究中85%的患者至少一次出现治疗反应（47%获得持续反应）。研究表明慢性ITP成人患者对艾曲波帕治疗总体耐受良好，较以往的II/III期研究相比，持续艾曲波帕治疗并未增加副反应，在具有其它危险因素的患者中可能增加静脉血栓形成的风险。 3)艾曲波帕在儿童ITP中的应用 PETIT（艾曲波帕治疗儿童持续性和慢性免疫性血小板减少症的II期安慰剂、对照临床研究）和 PETIT2试验（艾曲波帕治疗儿童慢性免疫性血小板减少症的随机、安慰剂对照试验）是艾曲波帕可以用于治疗儿童ITP的基础研究。研究中患者纳入标准包括：1~17岁、血小板＜30×109 /L、诊断ITP≥6~12个月、对一种及以上的ITP治疗耐药或复发、未曾使用过TPO受体激动剂。患者共分成3个队列，队列1：12~17岁，队列2：6~11岁，队列3：1~5岁。 两项研究中80%～81%患者至少达到一次疗效反应，在非盲期最后12周，43%～44%患者疗效持续9周，艾曲波帕耐受性良好，没有发现新的不良反应，没有观察到血栓形成事件。能降低任意程度出血和临床显著出血。 三、2016版ITP中国专家共识解读 山东大学齐鲁医院侯明教授解读了2016年版《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识推荐》，主要就最新版共识在ITP的发病机制、诊断、治疗原则与方案、疗效判断方面的更新进行了介绍。 原发免疫性血小板减少症（ITP）是获得性自身免疫性出血性疾病，以皮肤黏膜出血为主要表现，严重时可发生内脏出血和颅内出血，育龄期女性和60岁以上老年人高发，预期每年新发成人ITP病例（5～10）/100,000人年。 诊断要点是至少2次血小板计数减少，形态无异常，脾不大，骨髓检查发现巨核细胞增多/正常，成熟障碍，共识强调需排除遗传性/先天性血小板减少症和继发性血小板减少症，在决定是否进行脾切除时，有必要进行血小板抗体检测（MIPA法和流式微球法）以鉴别免疫性和非免疫性血小板减少。 治疗方面，一线治疗推荐大剂量地塞米松和口服泼尼松，山东大学齐鲁医院最新发表的关于大剂量地塞米松对比口服泼尼松的前瞻性临床研究表明使用大剂量地塞米松可更快达到治疗反应，副反应更少。共识强调“短程原则”，大剂量地塞米松40 mg/d×4d，无效者半月后可重复；泼尼松剂量从1.0 mg/(kg·d)，稳定后剂量快速减少至最小维持量（＜15 mg/d），不能维持考虑二线治疗。长期使用糖皮质激素的不良反应比血小板减少本身对患者造成的危害更大。 二线治疗推荐方面，较以往指南或共识按首字母排序明显不同的是，2016年共识将循证医学证据最多的促血小板生成药物，包括TPO、艾曲波帕和罗米司亭作为二线首选用药，次选是抗CD20单克隆抗体，三选是脾切除，其他免疫抑制剂由于副反应较大，临床数据匮乏，作为最后的推荐，未分先后顺序。 图2. 成人ITP诊断与治疗中国专家共识推荐的诊疗流程图 (来源：《肿瘤瞭望》编辑部） |
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