双相抑郁的治疗推荐

季建林

复旦大学附属中山医院心理医学科[MSOffice1] 

复旦大学上海医学院精神卫生学系

 

1. 急性期双相抑郁的治疗

1.1 住院或门诊

双相抑郁期间自杀/自伤风险是最高的，约15%~19%的双相障碍患者会发生自杀。因此，决定患者是否住院或门诊治疗的重要因素包括：自杀危险、抑郁严重程度和有无心理社会支持等。

1.2  一线治疗

对于未用过药物的双相抑郁患者而言，应该考虑锂盐、喹硫平或拉莫三嗪单一治疗。锂盐血药浓度应该维持在≥0.8mmol/L方为有效。在临床上，锂盐或丙戊酸钠常合用安非它酮或5-HT类抗抑郁药，对部分双相抑郁也是恰当的。不过，抗抑郁药不适用于有快速循环病史或有严重躁狂病史的患者，除非一线和二线治疗选择都无效。奥氮平合用5-HT类抗抑郁药是有效的，特别是伴有精神病性症状的双相抑郁（表1）。

如果在一线药物治疗期间患者出现抑郁发作，不要轻易更改治疗方案，可酌情调整剂量观察，如丙戊酸钠治疗期间出现复发仍应观察，因为有研究证实其是有效的。不过，如果是非典型抗精神病药（喹硫平除外）治疗期间出现复发，则需参考治疗流程考虑修订治疗方案。

1.3 何时换药和联合治疗

该问题尚未系统研究。一般而言，如果患者在4周治疗中症状改善未达20%，可以考虑联合或换用其他药物。如果患者病情严重或有自杀倾向，则可在更短的时间内（<4周）考虑更改治疗方案或采取更积极的治疗策略。

1.4 二线治疗

对二种或以上一线治疗药物单一治疗效果不满意或较差者，可以考虑一线药物之间的联合或一、二线药物的联合治疗。如果是拉莫三嗪合用丙戊酸钠，则前者必须最小剂量递增，以避免皮疹等严重不良反应的发生。

1.5 改良电抽搐治疗（MECT）

尽管尚缺乏对照研究证据，但开放研究和临床经验表明，MECT或ECT治疗双相抑郁是非常有效的，并且较药物治疗起效快。虽然因为其可接受性和副反应等而将MECT列为三线治疗，但对下述患者仍应作为早期的治疗选择：精神病性抑郁、病情严重和有自杀风险、拒食、拒饮和有医学风险（躯体状况差）、妊娠最初3个月者。

1.6 心理社会治疗

尚无双相抑郁急性期治疗单用心理社会治疗的对照研究，不过，心理社会治疗的一些策略常与药物治疗合用来处理双相抑郁。合用认知行为治疗（CBT）、人际和社会节律治疗，以及家庭治疗有助于提高疗效。如果有条件的话，应该考虑合用，特别是复发性双相抑郁患者。

 

表1. 急性期双相I型抑郁发作的药物治疗推荐

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一线：（单用）锂盐，拉莫三嗪，喹硫平，

（合用）锂盐/丙戊酸钠 + SSRI，奥氮平+SSRI，锂盐+丙戊酸钠，锂盐/丙戊酸钠 + 安非它酮

二线： 喹硫平+SSRI，丙戊酸钠，锂盐/丙戊酸钠 + 拉莫三嗪，或合用增效剂（莫达非尼）

三线：（单用）卡马西平，奥氮平，MECT，

（合用）锂盐+卡马西平，锂盐+妥泰，锂盐/丙戊酸钠 + 文拉法辛，锂盐+MAOI，

锂盐/丙戊酸钠/非典型抗精神病药 +TCA，锂盐/丙戊酸钠/卡马西平 + SSRI + 拉莫三嗪

不推荐：单用加巴贲汀，单用阿立哌唑

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2. 双相抑郁的维持治疗

2.1 为什么和何时维持治疗？

如果不维持治疗，绝大多数（高达80%）的双相障碍患者在急性抑郁或躁狂发作缓解后的5年里会复发，而躁狂/抑郁的复发往往会导致患者显著的功能损害，以及个人和社会的不良后果。再者，患者的多次情感发作会有大脑的结构改变、认知和社会功能的明显受损，并且更易复发和降低急性期与维持期的疗效。因此，对所有双相障碍患者给予维持治疗是非常重要的，包括首次躁狂发作，以预防复发和潜在的不良后果。

2.2 维持治疗的目标是什么？

目标是预防复燃/复发，改善社会功能和生活质量，以及降低自杀和自杀企图的风险。亚临床症状会增加复发的风险，因此需要积极治疗残留症状（不仅仅是急性期，而且维持期也很重要）。

2.3 维持治疗中的药物使用

表2.列出了维持治疗的药物推荐方案，有些药物虽然作为一线治疗推荐，但临床医师仍应该根据患者的具体情况选用最合适的治疗方案。一般而言，急性发作期治疗有效的药物也是能有效预防复燃/复发的，因此应该作为维持期治疗的首选。喹硫平具有预防躁狂和抑郁的双重作用，而锂盐、丙戊酸钠和奥氮平预防躁狂作用优于预防抑郁。阿立哌唑单药治疗主要用于很少有抑郁发作的双相患者，因为此药对预防抑郁疗效甚微。相反，拉莫三嗪预防抑郁疗效明显，但预防躁狂发作疗效不肯定。利培酮长效针剂对复发性双相障碍效果较好，如作为联合用药，其疗效的改善可能与增加了药物治疗依从性有关。

2.4 复发或无效

双相障碍治疗过程中患者的不依从性相当常见，如果在维持期治疗阶段患者病情复发，首先应该了解其依从性情况，而不是换药或增加药物。对单药治疗部分有效的患者可以考虑联合用药治疗其亚临床症状，以降低复发风险。对于躁狂发作，锂盐或丙戊酸钠合用非典型抗精神病药可显著降低其复发风险；对于抑郁发作，可以在锂盐或丙戊酸钠治疗的基础上加用拉莫三嗪或喹硫平，或者拉莫三嗪合用非典型抗精神病药可降低其复发风险。如果需要治疗亚临床抑郁症状，则可合用抗抑郁药，但应该在抑郁症状缓解8周后逐步停用，以避免转躁风险。

2.5 随访检查

在患者每次随访就诊时，治疗医师均应该询问其服药的情况以及不良反应，及时处理不良反应。因为不及时处理其不良反应，会使得患者服药不依从。如果不能完全解决患者的不良反应问题，则应考虑更改维持治疗方案。表3归纳了双相障碍维持治疗中需要兼顾的一些问题。

2.6 心理治疗的作用

联合心理社会治疗可以降低复发率。因此，应该鼓励所有双相患者接受集体或个别心理健康教育，并将其作为心理社会治疗的首选，因为简便、实用与经济。如果是复发患者，则其他心理社会治疗的方法也应该考虑。

 

表2. 双相障碍药物维持治疗推荐

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一线：（单用）锂盐，拉莫三嗪（主要用于预防抑郁，预防躁狂作用有限），丙戊酸钠，奥氮平，喹硫平，阿立哌唑（主要用于预防躁狂，预防抑郁作用有限），

           （合用）锂盐/丙戊酸钠 + 喹硫平，合用利培酮长效针剂，合用齐拉西酮

二线：卡马西平，锂盐+丙戊酸钠，锂盐+卡马西平，锂盐/丙戊酸钠 + 奥氮平，

            锂盐+利培酮，锂盐+拉莫三嗪，奥氮平+氟西汀

三线：合用氯氮平，合用MECT，合用妥泰，合用Omega-3脂肪酸，合用奥卡西平，

            合用加巴贲汀

不推荐：单用加巴贲汀、妥泰或抗抑郁药

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表3. 维持期治疗需要考虑的问题

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1）维持治疗尽量选用急性发作期治疗有效的药物

2）针对病程中发作相的表现：

   （1）以抑郁发作相为主（抑郁发作多于躁狂）：拉莫三嗪，喹硫平，锂盐

   （2）以躁狂发作相为主（躁狂发作多于抑郁）：任何一线的药物均可（但拉莫三嗪除外）

   （3）发作相无特别（躁狂与抑郁发作次数相似）：喹硫平，锂盐，丙戊酸钠

3）既往维持治疗的疗效

4）阳性家族史中其他患者的维持治疗疗效

5）既往对单药治疗效果部分者应考虑联合用药维持治疗

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3. 快速循环型双相障碍的治疗

3.1 一般原则

由于急性心境发作持续时间较短，且常会自发缓解，因此快速循环双相障碍的治疗重点是预防心境发作的复发。即需要兼顾处理易致循环发作的危险因素和使用稳定心境的药物，包括处理共病精神活性物质滥用、甲状腺功能减退或其他内分泌问题。在快速循环型双相障碍中应该避免使用抗抑郁药；如果使用的，则应该停用。

3.2 药物治疗

根据现有的对照研究资料，快速循环型双相障碍的一线治疗药物选择为丙戊酸钠与锂盐，因为这2种药物治疗快速循环型的复发率是没有差异的。如果这2种药物单一治疗无效，可以考虑这两药的合用。如果抑郁复发，可以考虑加用拉莫三嗪或喹硫平；如果是轻躁狂或躁狂复发，可以考虑加用非典型抗精神病药以预防进一步的复发。如果患者拒绝三药联合治疗或不能耐受不良反应，可酌情考虑停用锂盐或丙戊酸钠，或换用非典型抗精神病药。如果上述治疗后患者仍为循环发作，可考虑使用利培酮长效针剂。对部分患者可以考虑使用高代谢剂量的T4或氯氮平。辅助给予心理社会治疗可有助于改善患者的治疗依从性和提高其应对策略，对改善疾病的预后和结局也是有帮助的。

 

4. 双相II型障碍的治疗

双相II型障碍相当常见，但往往得不到恰当的治疗，会给患者带来明显的功能损害和能力的影响。因为患者不认为轻躁狂是问题，常常不会报告有轻躁狂发作，从而经常会漏诊。不过，患者轻躁狂发作期间的行为表现可能会导致一些经济、司法和心理社会问题。

4.1 急性双相II型抑郁

表4归纳了急性双相II型抑郁治疗药物的推荐。对从未治疗过的患者应该选用目前证据最佳的药物——喹硫平作为单一治疗的首选。对无效或拒绝喹硫平治疗的患者可选用拉莫三嗪、锂盐，或丙戊酸钠单一治疗。相对于双相I型障碍，双相II型患者使用安非它酮和5-羟色胺类抗抑郁药与锂盐或丙戊酸钠，或非典型抗精神病药合用，其转躁的风险还是比较低的。合用增效剂，如pramipexole或莫达非尼对缓解部分患者的急性抑郁症状也是可行的。单用抗抑郁药治疗双相II型只适用于极少部分特殊患者，如既往无转相病史、轻躁狂很罕见、无双相I型障碍家族史等，但必须事先向患者和家属仔细解释有转相的风险。

4.2 双相II型障碍的维持治疗

由于在双相II型障碍中，抑郁症状复发和持续的时间与轻躁狂发作次数之间的比例相差达37:1（即病程特征几乎以抑郁相为主），因此治疗的主要目标仍是预防抑郁的复燃和复发，而不是确定双相II型障碍的病程特点。一旦急性期抑郁发作控制，就需要开始维持治疗。除了不单一使用抗抑郁药这一基本原则外，继续急性发作期治疗有效的药物维持。如果单药治疗无效，可以考虑联合用药，即2种一线治疗药物合用，或合用非典型抗精神病药，或者锂盐或丙戊酸钠联合安非它酮或5-羟色胺类抗抑郁药治疗。

表4. 急性双相II型抑郁的药物治疗推荐

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一线：喹硫平

二线：（单用）锂盐，拉莫三嗪，丙戊酸盐，

（合用）锂盐/丙戊酸盐+抗抑郁药，锂盐+丙戊酸盐，非典型抗精神病药+抗抑郁药

三线：抗抑郁药单用（主要适用于轻躁狂发作不频繁的患者），换另一种抗抑郁药，合用齐拉西酮

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5. 国际专家共识

2011年由来自欧洲、北美和亚洲等国家的10余位双相情感障碍专家在充分复习文献的基础上，结合临床实际情况，共同讨论和制订了一份双相抑郁治疗和预防的共识，旨在呼吁重视双相抑郁的规范治疗、慎用抗抑郁药。表5简列了该国际共识的主要内容：

 

表5. 双相抑郁治疗和预防国际共识

(International consensus on treatmentand prevention of bipolar depression)

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抑郁预防的维持治疗共识

1.继续急性期治疗的药物。双相抑郁急性期治疗一线推荐药物为喹硫平、锂盐和拉莫三嗪

2.在选择治疗方案的同时，需要考虑患者的内科疾病共病和药物不良反应情况

3.如果治疗药物有代谢综合征等潜在风险（如体重增加、高血脂症和泌乳素作用等），则基本的预防措施（包括饮食控制和锻炼）应该给予建议。服用锂盐者则应该定期检测甲状腺功能。

4.不推荐单一抗抑郁药治疗

5.抗抑郁药可作为急性期治疗的二线或三线选择，如果患者对抗抑郁药治疗有效，则可以在维持期与心境稳定剂合用，继续抗抑郁治疗，但快速循环型或混合发作的患者需停用抗抑郁药。

 

抑郁预防

1.继续急性期治疗的有效药物，喹硫平、锂盐和拉莫三嗪可推荐为双相抑郁急性发作期治疗的首选

2.在维持期逐步减量抗抑郁药（如果使用的话），除非患者有停抗抑郁药复发的病史

3.锂盐作为一线药物推荐（特别是有自杀观念或既往有自杀企图），但应该控制适当的剂量和使用时间

4.拉莫三嗪主张推荐用于主要为抑郁发作、非典型抑郁发作或肥胖或共病内科疾病的双相患者，不推荐用于混合发作。对于伴精神病性症状的抑郁不推荐单用拉莫三嗪，但可以与抗精神病药合用。拉莫三嗪可推荐用于既往有抗抑郁药转相病史的患者。

5.奥氮平或喹硫平适用于主要以躁狂发作为主的患者，并且无肥胖和糖尿病史，且服药后无明显体重增加者

6.临床上可以喹硫平+拉莫三嗪，拉莫三嗪+锂盐，锂盐+喹硫平，或者三药合用

7.长效利培酮对依从性差的患者或许是适当的，但需要定期检测泌乳素水平

8.丙戊酸钠在双相障碍维持治疗中可能有效

9.维持期ECT治疗可以推荐用于难治性患者

10.需要鼓励给患者及其家庭提供一定的心理健康教育

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6. 讨论

双相抑郁的治疗主要围绕心境稳定剂、抗精神病药和抗抑郁药这三者之间。其各自在双相抑郁治疗中的作用和特点又不完全一样。

6.1 锂盐

一般认为，锂盐治疗急性躁狂有效，但对急性抑郁无效；不过维持期治疗锂盐是有效的，因此，至今仍将锂盐作为治疗双相障碍的金标准。另外，近年来还证实锂盐具有预防自杀的作用。

6.2 抗癫痫药

更多证据表明丙戊酸盐治疗双相抑郁是有效的，而卡马西平则证据不多。卡马西平的问题较多，其中之一是其使用几周后会提高肝酶的合成，降低药物血浓度，需要递增剂量。在维持期治疗方面，丙戊酸盐和卡马西平的疗效证据仍存质疑。拉莫三嗪似乎对急性躁狂、急性抑郁均无效，但维持期治疗可有效预防抑郁。其他抗癫痫药治疗双相抑郁的研究目前尚缺乏。
6.3 非典型抗精神病药

可以说，所有非典型抗精神病药均可有效治疗急性躁狂，但只有喹硫平和奥氟合剂（奥氮平+氟西汀）可有效治疗双相抑郁。典型的抗精神病药（氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静等）对急性躁狂治疗是有效的，但会促使部分患者出现抑郁或转相。

6.4 抗抑郁药

双相障碍治疗的最大争议是抗抑郁药的使用与否。氟西汀是唯一被美国食品与药品管理局（FDA）正式认可的抗抑郁药可用于双相障碍治疗，不过只是认可是与奥氮平合用，而非单一治疗。抗抑郁药在双相障碍中的使用，以及是否有效仍存有较大争议，即使双盲对照试验（RCTs）和近年来的meta-分析证实其是有效的，但是否真正有效仍有疑问，尤其是近期的STEP-BD对双相抑郁治疗的系列随访研究中发现抗抑郁药与安慰剂疗效之间无显著差异。

各国的指南均建议：小心使用抗抑郁药，并且要与抗躁狂药或心境稳定剂合用。因为抗抑郁药可能会诱发转相躁狂、轻躁狂、混合发作和快速循环；而研究发现，抗躁狂药可预防转相。抗抑郁药与心境稳定剂合用可改善双相抑郁的后果，同时不会增加转相的风险。早期研究非常强调转躁的问题，特别是三环类，不过可能与当初还没有新型抗抑郁药出现有关。转躁或转轻躁，在双相患者治疗中的发生率约为7%-30%，同时还取决于抗抑郁药的种类、剂量、个体差异和家族史等因素。

有学者提出，转相率在双相障碍治疗中其实是相当低的，目前所提出转相率高的研究绝大多数存在严重的方法学问题。近期的STEP-BD项目研究也得出类似的转躁结果（主要是来自帕罗西汀的治疗），即不支持抗抑郁药会恶化病程的说法。抗抑郁药与心境稳定剂合用的研究显示，约14%的双相抑郁患者会转躁或轻躁；meta-分析提示，文拉法辛等SNRI较SSRIs有更高的转相风险，不过，可能与RCTs联合治疗中的样本包括更多的复发性抑郁有关。

6.5 心理社会治疗

近年来有研究显示，心理健康教育和心理治疗可以帮助处理双相障碍患者的社会问题，提高患者维持药物治疗的依从性。具体的方式是：心理治疗提高患者治疗依从性，改善和解决相关人际和社交问题；药物控制症状。对药物治疗部分有效的患者也可考虑合用心理治疗，但是否有意义尚需进一步证实。因为现有证据显示，双相患者的心理社会和职业功能改善是在药物疗效之后才出现的，因此治疗的开始阶段常规合用心理社会治疗似乎对患者早期心理社会功能的恢复并无帮助。

强化的心理社会治疗可以提高双相障碍药物治疗病情稳定患者的生活满意度和社会交往功能。不过，合并拉莫三嗪或利培酮的开放研究发现，对复发性双相抑郁的改善作用不明显，尽管拉莫三嗪组在某些方面疗效更为突出些。

6.6 物理治疗

目前公认的仍是ECT或MECT，即对药物治疗无效者其不失为有效手段之一，包括伴或不伴精神病性症状的抑郁。双侧ECT较单侧ECT有效，但认知损害等不良反应较多见；对有严重自杀倾向的患者ECT仍为首选，是非常有效的。经颅磁刺激（rTMS）具有一定的抗躁狂和抗抑郁作用（右额叶皮层20Hz，或双额叶1Hz），不过仍未得到完全证实。光照治疗对有季节变化特征的心境障碍治疗也是有效的，可以单用或与药物合用。

值得注意的是，临床上绝大多数双相障碍患者单一用药治疗的效果并不好，往往需要几种药物或多种治疗方法的合用。这也是精神科相关疾病治疗指南中唯一主张在急性期和维持期应该考虑药物联合治疗的精神障碍

 

主要参考文献

1. Yatham LN, Malhi GS. Bipolar disorder[M].Oxford:Oxford University Press, 2011:50-66

2. Fountoulakis KN. An update of evidence-basedtreatment of bipolar depression: where do we stand?[J] Current Opinion inPsychiatry. 2010,23(1):19-24

3. Sachs GS, Dupuy JM, Wittmann CW. The pharmacologictreatment of bipolar disorder[J]. J Clin Psychiatry. 2011,72(5):704-715

4. Frye MA, Ha K, Kanba S et al. Internationalconsensus group on depression prevention in bipolar disordeer[J]. J ClinPsychiatry. 2011,72(10):1295-1310

 

 本文来自于《双相障碍新进展》2012年第三期