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儿童常见的遗传性神经肌肉病诊断思路 发表者：韩春锡 作者单位：深圳市儿童医院神经肌肉病研究室 遗传性神经肌肉病（hereditary neuromuscular disease）是以运动功能障碍为主要临床特征的一组遗传性疾病，主要包括遗传性肌病、周围神经病、运动神经病和神经肌肉接头病等，每类疾病根据临床特点、遗传方式以及基因突变位点又分为若干个亚类。本文简述常见儿童单基因遗传性神经肌肉病的诊断思路和临床表现。 1． 病史与体格检查 遗传性神经肌肉病的种类繁多，临床表现相似，均表现为肌无力、肌萎缩和肌张力改变所致的运动障碍。然而不同疾病的起病急缓、首发出现症状的部位、诱发因素、病程进展以及伴随症状不尽相同。例如急性起病的肌肉萎缩常提示中毒引起的骨骼肌损害，亚急性起病的肌萎缩常常提示炎症性肌病，而慢性起病的多数为进行性肌营养不良或内分泌性肌病；出生后不久发现抬头困难，体格检查发现肌力、肌张力明显减弱，应首先考虑婴儿型脊髓性肌萎缩、先天性肌病、先天性肌营养不良、代谢性肌病等所致的松软儿；近端肌无力多发生在肌病，远端肌无力多发生在神经源性肌无力。患儿的病史和体格检查为诊断和鉴别诊断提供重要线索。 2． 生化检查：骨骼肌纤维内血清肌酸激酶（CK）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）含量高，凡是改变肌纤维膜通透性的因素，都可以导致上述血清酶的升高。然而很多骨骼肌组织以外的组织器官，包括肝脏、心肌组织中也含有较高水平的酶活性。因此，肌无力、肌萎缩不明显的肌肉疾病往往误诊为心肌炎或肝炎。骨骼肌损伤可引起高CK，且CK与AST，ALT之间有良好的线性正相关，但不伴有r-谷氨酰转移酶（GGT）的升高。另外，肝炎患儿的AST和ALT升高，一般不会伴有CK的明显升高，除非误诊肝炎后长期误用药物，导致药物性高CK血症。 3． 电生理检查：电生理检测在神经源性疾病和肌源性疾病的诊断、鉴别诊断以及神经肌肉病变的定位、损伤程度和预后判断具有重要价值。首先通过肌电图的针电极插入、松弛、肌肉轻度和大力收缩以及电刺激引出动作电位的时间和幅度进行分析并判断骨骼肌的损害是肌源性还是神经源性。前者常表现为轻收缩时运动单位电位平均时限缩短、波幅低，可能与肌纤维坏死后，运动单位内有功能的肌纤维减少，运动单位变小有关；后者则运动单位电位平均时限增宽、波幅明显增高，可能与失神经支配的肌纤维进行再支配，导致单个运动单位的范围增大有关。运动神经和感觉神经的传导速度对脱髓鞘性疾病的诊断和鉴别诊断有重要意义，而轴索损伤性疾病的神经传导速度正常或轻微下降。由于受损肌群和神经、受检者的配合程度以及检测者的临床经验可影响电生理检测结果。因此，电生理检查结果一定要结合临床表现进行综合判断。 4． 肌肉活检：肌肉活检结果对先天性肌病、炎性肌病、线粒体肌病以及某些代谢性肌病的诊断以及肌营养不良的鉴别诊断提供重要病理学依据。值得注意的是肌肉活检结果，反映某个疾病的某个特定病程、特定部位的病理变化。不同疾病累及的肌群不尽相同，同一种肌病、同一种肌群在不同的病程发展阶段中的组织形态学变化也不同。另外，某些疾病不伴有明显的骨骼肌形态学变化。因此实施肌肉活检之前，了解肌肉活检的适应症，选择合理的活检部位，获得更多与诊断相关信息。一般情况下，选择肌力轻至中度减退的肌群，而不选择没有肌力减退或重度肌力减退的部位。另外，骨骼肌的病理改变往往有明显的特征性，但没有疾病的特异性。例如骨骼肌的杆状体病理改变可以出现在中央轴空病、微小轴空病、杆状体肌病、中央核肌病等，因此肌活检结果的判断必须结合临床表现. 5． 骨骼肌MRI检查 骨骼肌的MRI异常信号主要来源于骨骼肌组织的水肿和脂肪组织的沉积。T2WI对检测水和脂肪的变化均敏感。短T1翻转恢复序列（STIR）成像可以除去脂肪信号，显示水的信号。因此MRI检查可以显示病变骨骼肌的炎性改变和脂肪结缔组织浸润程度。不同类型神经肌肉病累及的肌群以及病程进展不同。骨骼肌MRI检查有助于诊断和鉴别诊断不同类型的神经肌肉病，同时也可以判断骨骼肌病变的严重程度。 6． 基因检测 随着基因检测技术的迅速发展，不断发现新的神经肌肉病相关基因和突变位点，更新基因数据库。然而，并非所有神经肌肉病的基因突变位点与临床表型有明确的一对一的对应关系。如何检测神经肌肉病的致病相关基因以及突变位点是值得探讨的问题。一般情况下，临床表现和辅助检查结果较明确提示某一种遗传性神经肌肉病时，首先查询疾病的相关基因（http://ghr.nlm./condition/fucosidosis），以及基因突变类型，选择合理、有效的基因检测方法。如果检测基因外显子数目少于5个，可采用PCR+sanger测序检测。相比之下基因外显子数目大于5个，可采用目标区域捕获测序技术检测相关基因更为合理。检测基因内大片段缺失或重复，例如比较常见的DMD/BMD和SMA，应采用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification ,MLPA）检测。检测核苷酸重复异常扩展，例如强直性肌营养不良的DMPK基因3'非翻译区CTG三核苷酸重复异常扩展，可以采用PCR+sanger测序检查，也可以直接扩增，电泳分离后判断片段的大小。按照实际突变类型，合理结合多种检测方法可以提高基因检出率。遇到临床表现和辅助检查结果不能明确提示某一种遗传性神经肌肉病时，推荐采用二代测序技术捕获测序现有报道与神经肌肉病相关基因，经数据分析后再用sanger测序进行验证并进行家系连锁分析。判断基因位点的致病性分析时需要注意：（1）查看该突变位点的人群频率，一般单基因遗传病的非热点致病位点在人群中的频率低于千分之五；（2）参考文献，查询该位点是否已有报道；（3）查看该突变位点在家系中的分布情况是否与家族遗传方式符合；（4）对突变类型进行致病性分析时，一般认为危害程度排序为：框移突变>无义突变>剪切突变>错义突变、非框移突变>同义突变、内含子突变；判断错义突变的危害，可以用SIFT、Polyphen等软件进行预测；（5）不同的基因可以导致一种疾病，而不同的疾病可以由一种基因突变所致（见表2）。基因检测结果一定要结合临床表现。 更详细内容请参考 韩春锡. 常见儿童遗传性神经肌病诊断思路（专题笔谈）中国实用儿科杂志。2014，29（10），724-729. |
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