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有越来越多的证据说明，哮喘是一种复杂的异质性疾病，有必要寻找一种有效的工具 / 检测方法来明确哮喘的各种表型，使所有的哮喘患者都获得最佳的治疗。 目前研究指出，呼出气一氧化氮（FeNO）是一种新型、无创、方便检测的生物标志物，主要与过敏性炎症相关能有效预测哮喘的发生发展及急性加重，能明确哮喘表型，有助于哮喘的诊断和治疗，评估激素治疗的疗效。因此，FeNO 正成为医疗工作者治疗哮喘的一种理想工具。 意大利都灵大学临床和生物科学系 Ricciardolo 医学博士等最近发表综述，详细介绍了 FeNO 在哮喘管理中的应用。文章发表在最近出版的 Allergy Asthma Proc 上。 FeNO 和儿童哮喘表型 儿童哮喘主要有 3 种表型：1）一过性早发哮喘，3 岁内起病，往往表现为哮喘伴至少一个下呼吸道病变，有自限性，大多数患儿至 6 岁时已无哮喘症状；2）非过敏性哮喘，3 岁内起病，表现为呼吸道感染伴哮喘，6 岁时仍有哮喘症状；3）过敏性持续性哮喘，超过半数患儿 3 岁内起病，表现为过敏伴哮喘，6 岁时仍有哮喘和过敏表现。 最近研究指出，FeNO 能预测儿童哮喘的发生发展情况（图 1）。对反复上呼吸道感染的婴儿，高 FeNO 水平往往提示患儿母亲有哮喘病史以及患儿气道高反应性（BHR）的增强。这一研究结果说明 FeNO 可在这些患儿的临床实践中发挥重要的作用。 
图 1：不同表型哮喘中 FeNO 水平。↑＝ FeNO ＞ 26ppb；↓＝ FeNO ＜ 15ppb。
一个针对学龄前儿童的前瞻性研究发现，相比未进展为哮喘的儿童，迟发性哮喘儿童（学龄期起病）学龄前 FeNO 水平较高；这说明婴儿时期 FeNO 水平的升高往往提示学龄期哮喘风险的增加。 Bastain 等针对无哮喘儿童的研究发现，FeNO 水平是新发哮喘的一个重要危险因素。处于临床缓解期的青少年过敏性哮喘患者，其支气管嗜酸性粒细胞计数的升高程度和 FeNO 水平呈正相关，这说明 FeNO 水平与亚临床气道炎症相关、与哮喘复发风险相关。 近期两项针对 FeNO 水平与哮喘儿童（高 FeNO 水平）表型的关系的研究发现，过敏儿童和不过敏儿童哮喘表型的病理生理机制并不相同。存在过敏和气道高反应性的持续性和迟发性哮喘儿童，其 FeNO 水平较高。这些结果均说明，相比肺功能，FeNO 能更好的反映学龄前哮喘儿童的表型。 此外，FeNO 水平还与过敏性哮喘患儿肺部病变情况密切相关。 FeNO 和成人哮喘表型 目前已通过数种不同的方法来对成人哮喘进行分型，包括：临床特征（如：起病年龄）、哮喘诱发因素（如：阿司匹林）和疾病的病理生理特征（如：嗜酸性粒细胞炎症）。 美国心肺和血液重症哮喘研究项目最近提出了 5 种哮喘表型，包括：早发轻度过敏性哮喘、早发轻中度过敏性哮喘、迟发轻中度过敏性哮喘、迟发非过敏性哮喘、重症过敏性哮喘和重症哮喘伴气流受限。 有研究根据 FeNO 水平高低将成人哮喘分为：高 FeNO 水平哮喘（如：早发过敏性哮喘）和低 FeNO 水平哮喘（如：肥胖非过敏性哮喘和成人起病哮喘）（图 1）。 对于迟发性哮喘患者，肥胖程度与 L- 精氨酸 / 非对称性二甲基精氨酸比值下降相关；这解释了为什么在肥胖的迟发性哮喘患者中，L- 精氨酸 / 非对称性二甲基精氨酸比值较低，FeNO 水平与身体质量指数（BMI）呈负相关。 这些患者往往呼吸系统症状较多，过敏性炎症相对较少，哮喘相关生活质量下降，肺容积下降。上述结果均提示，肥胖和低 FeNO 水平是导致哮喘症状恶化的相关因素。 到目前为止，尚无研究能够证实 FeNO 水平和哮喘严重程度的相关性。但是嗜酸性粒细胞升高的难治性重症哮喘患者，其 FeNO 水平往往较高。相比轻症哮喘患者，重症哮喘患者 FeNO 水平较低、中性粒细胞炎症水平下降。 哮喘患者花生四烯酸代谢和一氧化氮（NO）合成之间存在着复杂的相互关系。阿司匹林哮喘患者吸入赖氨酸阿司匹林（L-ASA）后，FeNO 水平显著上升；但对照组和阿司匹林耐受哮喘患者 FeNO 水平则无改变。 L-ASA 吸入后，阿司匹林哮喘患者痰嗜酸性粒细胞计数明显上升，痰嗜酸性粒细胞计数增多和 FeNO 水平升高存在显著相关性。因此，对于阿司匹林哮喘患者，FeNO 水平可作为 ASA 暴露嗜酸性气道炎症标志物。 有研究发现，在成人起病重症哮喘（大多数是非过敏性的，66%）患者中，高 FeNO 水平与痰嗜酸性粒细胞计数以及哮喘的严重程度相关。这一结果说明成人起病重症哮喘往往是非过敏性的，往往合并 FeNO 水平升高相关的持续性嗜酸性气道炎症（图 1）。 相比健康对照和轻中度哮喘患者，重症哮喘患者诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）表达水平升高，上皮细胞 iNOS mRNA/ 精氨酸 mRNA 指数较高（通过支气管刷取）。对于重症哮喘患者，支气管上皮细胞 iNOS mRNA/ 蛋白表达与 FeNO 水平呈正相关。 数个哮喘研究指出，高 FeNO 水平哮喘患者气道反应性较高、痰嗜酸性粒细胞计数较多、往往有过敏性疾病和过度通气；但这些患者对症状的感知会出现下降。当重症哮喘患者合并高水平 FeNO 时，往往提示这些患者存在严重气流受限和过度通气，需急诊治疗。 这些研究结果均说明，FeNO 能有效的对哮喘严重程度进行分类，可迅速发现重症哮喘患者中最危重的亚型。 FeNO 主要产生于传导气道，少部分直接来自肺泡。50mL/s 的 FeNO 主要反映了大气道 NO 流速，但是仅通过单一恒定呼出流速并不能区分 NO 是来自大气道还是小气道 / 肺泡。为了明确 FeNO 中不同来源 NO 的情况，有研究建立了一个肺模型进行评估（分隔为两部分，包括肺泡和支气管）。 研究发现，气道的各种生理和解剖因素会影响气道壁 NO 的弥散功能，最主要的就是气道重塑。肺泡 NO 浓度（CalvNO）反映了小气道炎症程度。如果吸入激素治疗（ICS）患者 CalvNO 较高，这往往说明这些患者使用的 ICS 未能达到远端气道。 最近一个研究发现，对于稳定型哮喘患者，CalvNO 与用力呼气流量呈负相关。这说明，相比 FeNO，CalvNO 能更特异的反映稳定型哮喘患者外周气道阻塞程度及外周气道 / 肺泡炎症情况。对于轻度未治疗哮喘患者，哮喘控制研究发现，肺泡来源 FeNO 水平与哮喘控制不佳密切相关；研究也发现，即使在最轻症的哮喘患者中，也存在外周气道异常。 FeNO 和哮喘诊断 由于疾病异质性的存在，哮喘诊断的确立应综合考虑多方面的因素，仅通过一个哮喘诊断试验很难对哮喘进行明确诊断。最新的美国胸科协会（ATS）指南强调了 FeNO 在嗜酸性粒细胞哮喘诊断中的价值。ATS 指南建议使用 FeNO 的临界值，而不是预测性公式，来进行鉴别诊断。 FeNO 能有效对哮喘进行鉴别诊断。对于病因不明的慢性呼吸系统疾病，相比肺功能，FeNO 能更准确的诊断哮喘。FeNO 联合肺功能和 BHR 来诊断哮喘，其特异性和准确性可分别达到 94% 和 93%。FeNO（临界值 > 25ppb）能有效诊断嗜酸性粒细胞哮喘。 对于哮喘样症状患者，FeNO 水平的升高往往提示哮喘的存在。但是，使用 FeNO 进行哮喘诊断也存在不少问题，这主要是由于部分表型哮喘存在气道炎症异质性，且这种异质性和 FeNO 水平的升高无明显关联（如：中性粒细胞气道炎症）。 对于已使用吸入或口服激素治疗的患者，FeNO 可能会出现假阴性结果。但是这也说明 FeNO 能有效反映哮喘患者激素治疗的疗效。 无哮喘但 FeNO > 50ppb 的成人患者（儿童 > 35ppb），往往提示存在明显的嗜酸性粒细胞气道炎症，ICS 治疗疗效好（图 2）。无哮喘但 FeNO <> 的成人患者（儿童 <>），往往提示不存在嗜酸性粒细胞气道炎症，对 ICS 治疗效果差；可能存在其他诊断。 
图 2：FeNO 在哮喘诊断中的应用
另一方面，哮喘患者随访期间出现哮喘症状，伴 FeNO > 50ppb（儿童 > 35ppb），往往提示：ICS 剂量不足、暴露于高过敏原中或者存在急性加重风险。明确诊断哮喘患者，FeNO <>（儿童 <>），往往提示这些患者不能从 ICS 中获益（图 3）。 
图 3：FeNO 在哮喘治疗中的应用
明确诊断的无症状哮喘患者，FeNO > 50ppb（儿童 > 35ppb），提示 ICS 减量会导致哮喘复发。明确诊断的无症状哮喘患者，若 FeNO <>（儿童 <>），提示可给予 ICS 减量甚至停药。 有临床研究针对下气道不适主诉患者评估了 FeNO 诊断哮喘的准确性。研究发现，当 FeNO 临界值为 46ppb 时，诊断敏感性为 32%，特异性为 93%，阳性预测值为 80%。研究发现，如果 FeNO≤12ppb，基本不考虑哮喘；如果 FeNO > 46ppb，可以诊断为哮喘。 另一个研究也发现，当 FeNO > 31ppb 时，可以诊断为哮喘（阳性预测值 82%）；如果 FeNO <>，则不考虑哮喘（阴性预测值 81%）。当患者存在中性粒细胞炎症时，FeNO 诊断的精确性会进一步提高。 此外，若患者有呼吸困难、咳嗽伴或不伴喘息，此时 FeNO 水平的升高往往提示可能存在哮喘。总之，FeNO 本身具有良好的特异性，但在哮喘诊断上灵敏度相对较低，这限制了 FeNO 作为一项哮喘诊断性检查的应用。 FeNO 和哮喘控制 Jones 等的纵向研究首次揭示，相对于其他气道炎症标志物和临床参数，FeNO 能更好的预测和诊断那些控制不佳的哮喘患者。FeNO 对于哮喘控制不佳的阳性预测值在 80% 到 90% 之间。 到目前为止，相比其他测试，FeNO 在预测和诊断哮喘控制不佳上敏感性、特异性和阳性预测值均最高。这些研究结果说明，当 FeNO 的绝对值增加 15ppb 或超过基线水平 60% 时，强烈提示存在气道炎症，可能会出现哮喘症状的急性加重。 数个研究显示，当哮喘患者 FeNO 水平增加时，往往说明哮喘控制不理想或即将出现哮喘的急性加重（图 1）。在激素治疗期间，FeNO 水平的改变出现在一秒用力呼气容积（FEV1）和痰嗜酸性粒细胞计数改善之前。 因此，FeNO 是哮喘控制情况的敏感指标。相比其他治疗反应相关标志物，当使用激素治疗后，FeNO 水平会首先出现下降（一般在数周）。最近研究发现，当哮喘患者 FeNO 水平 > 300% 预测值时，往往提示这些患者过度使用了哮喘急救药物，需要在近一年内使用口服激素治疗。 FeNO 和哮喘治疗 只有通过对哮喘炎症状况的精确评估和监测才能达到哮喘的优化管理和治疗。哮喘症状（如：喘息和呼吸困难）往往是非特异性的，并不能完全反映哮喘患者内部的炎症过程。相比肺功能、支气管扩张试验或 BHR ，FeNO 能更有效的预测激素治疗的反应。 对于稳定期哮喘患者，FeNO 和痰嗜酸性粒细胞计数都可以准确反映口服激素治疗的疗效。一个针对疑似哮喘患者的研究显示，当基础 FeNO≥47ppb 时，提示这些患者通过激素治疗可以改善肺功能。 针对非过敏性哮喘患者的研究显示，当 FeNO > 33ppb 时，提示这些患者使用 ICS 治疗可以改善症状。 根据 FeNO 水平来调整 ICS 治疗的随机研究得到了相反的结论，哮喘控制情况并未因使用 FeNO 监测而得到改善。但是有研究发现，根据 FeNO 水平给予 ICS 减量后，哮喘症状仍能得到有效控制。这个研究首次证实，FeNO 可以用于指导哮喘治疗。 最近一个针对使用根据 FeNO 来进行哮喘治疗的 meta 分析显示：虽然根据 FeNO 水平来进行哮喘治疗后未能达到统计学意义上的哮喘加重次数的减少，但是对于成人患者，使用 FeNO 来指导哮喘治疗后，可以使每日 ICS 剂量降低。 难治性哮喘儿童对 ICS 治疗效果不佳。这些患儿 FeNO 水平往往较低。研究发现，给予难治性哮喘儿童最大剂量吸入氟替卡松治疗一个月 + 口服激素治疗一个月后，哮喘症状控制仍不理想。 有研究发现，基线 FeNO 水平是预测治疗疗效的一个相关标志物：FeNO 水平 > 30ppb 提示哮喘症状控制理想，其敏感性是 87%、特异性是 91%。一个多变量分析也显示，FeNO 与哮喘控制程度独立相关。 最近的 meta 分析评估了 FeNO 在小儿哮喘管理中的临床价值。研究结果显示，根据 FeNO 水平来调整儿童 ICS 剂量并不推荐在临床实践中应用，因为这往往会导致儿童 ICS 过度应用风险的增加，但不伴明显临床转归的改善。 另一个针对中重度哮喘儿童的研究显示，根据 FeNO 水平进行哮喘治疗患者 ICS 应用剂量与标准哮喘治疗方案基本相同，因此根据 FeNO 水平进行哮喘治疗有一个良好的风险 / 获益比。 此外研究发现，基于 FeNO 的哮喘治疗策略可以显著减少急性发作次数，这说明基于 FeNO 的哮喘治疗优于单用临床参数治疗。 一项为期 12 个月、针对轻中度哮喘患者的研究显示，随着 FeNO 水平和痰嗜酸性粒细胞计数的下降，ICS 的剂量也逐步减量，而呼吸道症状评分则不断改善；这说明对于成年稳定期哮喘患者，基于 FeNO 水平和痰嗜酸性粒细胞计数来调整抗炎治疗，可获得一个良好的长期临床控制。 Powell 等研究显示，FeNO 更适用于特定哮喘人群。Powell 等研究中评估了 203 名怀孕的哮喘女性，部分哮喘患者入组时未接受 ICS 治疗。有哮喘症状伴低水平 FeNO 水平（<>）的受试者接受了长效支气管扩张剂和最小剂量 ICS 治疗。有哮喘症状伴高水平 FeNO（>29ppb）的受试者接受了大剂量 ICS（剂量逐渐增加）。 研究发现，相比对照组（根据临床症状调整药物应用），FeNO 组（根据 FeNO 水平调整药物应用）受试者哮喘急性加重次数显著下降，从 0.62 次 / 人下降至 0.29 次 / 人。相比对照组，FeNO 组使用 ICS 治疗的患者人数更多（FeNO 组：77%，对照组：46%）。但是 FeNO 组平均 ICS 使用剂量明显低于对照组，这提示 FeNO 应选择性应用于特定哮喘人群。 数个针对成人和儿童高 FeNO 水平过敏性重症哮喘研究发现，使用奥马佐单抗后，患者的 FeNO 水平出现下降；这提示 FeNO 水平可以有效预测抗 IgE 抗体治疗的疗效。 Calhoun 等将将成人轻中度哮喘患者按治疗方式的不同随机分为 3 组：根据医生经验治疗、根据生物标志物水平（使用 FeNO）治疗以及根据患者呼吸道症状进行治疗。研究发现，3 组疗效间无显著差异。这个研究未能发现哮喘控制良好患者之间各种治疗方式的差异，而这个研究的结果也不能推广应用于哮喘控制不佳的患者中。 目前 FeNO 并不常规推荐应用于哮喘管理中。但是有学者评估了最近发表的基于 FeNO 水平的哮喘治疗研究，得出结论：研究方法的不同可能导致研究结果的不一致，甚至导致错误研究结果的出现。为了最大程度的利用 FeNO 以达到最优化哮喘治疗，有必要设计新的有充分效力的研究。 结论 FeNO 是一种便于监测的无创性生物标志物，有助于发现和明确哮喘患者气道过敏性 / 嗜酸性炎症。最近的数个研究都证实 FeNO 联合其他常规检查可以提高诊断的准确性、制定更合理的治疗方案。FeNO 检查的主要缺点是价格比较昂贵，这限制了其推广。 数个非疾病相关因素，如：鼻炎、肥胖和吸烟，都会影响 FeNO 结果，在解读 FeNO 结果时应该加以考虑。哮喘是一种异质性疾病，有多种表型。使用一种生物标志物很难对哮喘进行明确诊断、分型和治疗。 目前，FeNO 是明确激素敏感性气道炎症的最佳无创生物标志物。而且 FeNO 水平往往与哮喘的各个方面相关，包括哮喘进展的风险、不同种类重症哮喘的表型、预测生物治疗的疗效、哮喘的诊断以及对于特定哮喘患者哮喘治疗的改善程度。到目前为止，只有为数不多的几个研究比较了基于 FeNO 的哮喘治疗和标准哮喘治疗的疗效。 目前尚未明确如何能最合理的将 FeNO 运用到常规哮喘治疗中。但是研究者相信，FeNO 水平监测联合临床评估、肺功能测试和痰液分析，将有助于帮助临床医生诊断和治疗各种表型的哮喘。
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