超级细菌研究进展及临床对策

“超级细菌”通常指对常用的抗菌药物耐药、可伴有较强毒力的一类或一组细菌。临床常见的“超级细菌”包括：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素屎肠球菌（VRE）、泛耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌等。2009 年，新型金属酶新德里金属 - 内酰胺酶 1（NDM-1）的出现引起广泛关注，携带 NDM-1 的肠杆菌科细菌存在显著的多重耐药性，也被称为“超级细菌”。因此，“超级细菌”可以理解为多重耐药（multidrugrcsistance，MDR）甚至泛耐药（pan-drug resistance，PDR）的并需要临床高度关注的病原菌，并非严格的科学概念。关于 MDR 和 PDR 的定义日前也存在较多分歧。对于不动杆菌和绿脓杆菌等革兰阴性杆菌，若对头孢菌素、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷、- 内酰胺酶抑制剂的复合制剂等五类药物中至少三种耐药者，即谓之 MDR; 对上述药物均耐药，但不包括多黏菌素和替加环素则属于 PDR。

1 MRSA：一线的多重耐药菌

金黄色葡萄球菌极强的基因适应能力，使其迅速进化为临床的一线多重耐药菌。RIRSA 是青霉素结合蛋白改变并对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌，其对所有的 - 内酰胺类耐药常仅对糖肽类敏感，临床危害性极大。目前，MRSA 临床分离率居高不下：2010 年中国细菌耐药性监测网（CHINET）显示：我国临床分离的金黄色葡萄球菌中 MRSA 超过 50%。部分 MRSA 还对糖肽类低水平耐药．即万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA），其机制可能与细胞壁增厚有关。VISA 临床实验室检测困难，但却导致糖肽类药物治疗失败。2008 年万古霉素敏感性折点 MIC 由 4mg/L 下调至 2mg/L，并推荐进行 VISA 的检测。近来，耐万古霉素的 MRSA 菌株（VRSA）已经出现，其耐药机制为获得了 VanA 基因簇。VRSA 对包括万古霉素在内的多种药物耐药，有幸的是，仅美国部分地区有少数 VRSA 菌株报道。

社区获得的 MRSA（CA-MRSA）感染是另一个，值得关注的现象。USA300 是美国社区相关性 MRSA 的典型代表。其感染的临床表现以皮肤疖病最常见，其次是脓肿和蜂窝织炎、败血症、坏死性肺炎、中毒休克综合征等。这类 MRSA 通常财克林霉素、氟喹诺酮、磺胺类、四环素、利福平和糖肽类抗生素敏感。但是由于其存在 Panton-Valentine 杀白细胞素等毒素，其病死率可能更高。可见，MRSA 已经成为最为严峻的治疗挑战之一。

医院内感染的 MRSA 通常为多重耐药（氨基甙类、磺胺类、利福平等），万古霉素一直是公认的首选治疗药物，但是我们应该警惕 VISA 导致治疗失败。由于金黄色葡萄球菌易产生针对替考拉宁耐药变异株，一般不作为治疗 MRSA 的首选药物。一般来说 CA-VIRSA 对于非 - 内酰胺类抗生素通常敏感。临床可以选择克林霉素、复方磺胺甲噁唑、多西环素等。IDSA 指南推荐万古霉素、利奈唑胺应用于医院或社区 MRSA 肺炎的治疗。此外，人们对一些新药也充满期待，如链阳菌素、达托霉素、替加环素、奥利万星等。虽然如此，目前尚未发现比万古霉素好的新型药物；奎奴普丁 / 达福普丁和利奈唑胺也出现了交叉耐药现象；已出现达托霉素治疗 MRSA 和肠球菌感染失败的报道。

2 VRE：不断增加的全球性难题

肠球菌属细菌为兼性厌氧革兰阳性球菌，属人类肠道正常菌群，但是以粪肠球菌、屎肠球菌为代表的肠球菌常会导致血流、腹腔、尿路等机会性感染。世界范围内，屎肠球菌耐药情况更为严重：美国重症监护室分离的肠球菌 90% 为屎肠球菌，且绝大多数对万古霉素耐药（VRE）。一些菌株对新上市的抗菌药物也耐药，对 VRF 心内膜炎尚无确定的治疗方法，FDA 没有批准任何一种对 VRE 心内膜炎的适应证。

肠球菌是医院内尿路感染、创伤感染及菌血症致病菌主要致病菌。但肠球菌肺炎少见，以吸入及血行播散致病居多，患者常有基础疾病，肺炎也易发展为肺脓肿及脓胸，且多混合感染。通过肺组织培养、胸腔积液培养、血培养、肺泡灌洗液培养证实的肠球菌肺炎或肺脓肿病例较为少见。痰培养发现肠球菌的临床意义不明确。

粪肠球菌常对氨苄西林耐药，应选用含 - 内酰胺酶抑制剂的药物（氨苄西林 / 舒巴坦、阿莫西林 / 克拉维酸等）与氨基糖苷类药联合用药，必要时可用万古霉素或替考拉宁。对于 VRE，利奈唑胺、替加环素、达托霉素等，体外均显示较好的活性。屎肠球菌通常对氨苄西林、环丙沙星、红霉素、利福平高度耐药；对磷霉素、氯霉素、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺较为敏感，若对万古霉素耐药，可选用利奈唑胺、奎奴普丁 / 达福普丁等治疗。达托霉素联合替加环素可以用于治疗万古霉素耐药 VRE 心内膜炎。但是，已有研究发现替加环素血药浓度低，可能不适合于肠球菌菌血症的治疗；新头孢菌素类（ceftobiprole、ceftaroline）对氨苄西林耐药的屎肠球菌无临床作用，值得医学界关注。

3 PDR-AB：抗感染治疗领域的严峻挑战

鲍曼不动杆菌具有极强的基因互换能力，是“天然可转化”细菌。研究发现：鲍曼不动杆菌缺乏 mutS 基因，基因错配修复系统不完善使其易产生基因突变；基因组携带的 comFECB 基因和 cornQLONM 基因，可以随时整合有助丁其进化的 DNA 片段；最近从一株多耐药的不动杆菌上发现了 AbaR 型的耐药基因岛，进一步证实了其卓越的适应能力。该耐药基因岛含有众多来源于假单胞菌、沙门菌及大肠杆菌的 VEB-1、ampC、OXA-10 和四环素类外排泵等的耐药基因。

耐药的不动杆菌已构成感染控制领域的世界性挑战，我国的不动杆菌耐药性情况尤其突出。连续的 CHINET 细菌耐药性监测显示不动杆菌耐药率不断上升，对临床常用的抗菌药物的耐药率于 2010 年均超过 50%。有效治疗药物正在消失，头孢哌酮舒巴坦的耐药率由 2008 年的 14. 7% 升至 30.6%; 对米诺环素的耐药率已达 31.4%；虽然多黏菌素仍对不动杆菌保持较高敏感性，但是其肾脏、神经毒性严重地限制了其临床应用。

鲍曼不动杆菌感染的治疗：①碳青霉烯类，目前仍是作为针对不动杆菌联合治疗药物之一，但是其耐药性迅速上升，值得关注。②舒巴坦，可以不可逆结合脆弱类杆菌和不动杆菌中的 PBP2，直接杀菌，抑制 OXA 型碳青霉烯酶，可以减少其对亚胺培南等的破坏。可选药物有氨苄西林 / 舒巴坦、头孢哌酮 / 舒巴坦等。③多黏菌素类，为慢效杀菌剂，代表药物为多黏菌素 B（50-100mg/d，分 2～3 次）；多黏菌素 E（2.5～5mg·kg^-1·d^-1，分 2～4 次；100 万 U/80mg 雾化吸人，2 次 /d）。④新型四环素类药物包括多西环素（100mg，每 12 小时 1 次）、米诺环素（100mg，每 12 小时 1 次）、替加环素（首剂 100mg 后,50mg，每 12 小时 1 次）等。另外还有其他联合用药方案。

4 产 NDM-1 肠杆菌科细菌：有过之而无不及的“超级细菌”

最近，从印度新德里的 1 例住院患者尿液中分离出 1 株多重耐药的肺炎克雷伯菌（05-506），该菌对所有 - 内酰胺类扰菌药物、环丙沙星耐药，仅对黏菌素敏感。后来从这株肺炎克雷白菌的质粒上发现了一类新型的金属 - 内酰胺酶（图 1），其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，使细菌，获得广泛耐药性。

            

 

图 1 NDM-1 与其他金属 - 内酰胺酶亲缘关系树

注：NDM-1 与目前发现的所有金属 - 内酰胺酶同源性很低，最相近的 VIM 型金属酶，其只有 32.4% 序列相同

大范围的流行病学研究发现，除了印度、巴基斯坦、英国等地，北美、东北亚、澳大利亚、欧洲多个国家陆续发现产 NDM-1 的细菌。携带 NDM-1 基因的细菌主要为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，还有阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗劳地枸橼酸菌、产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌等肠杆菌科细菌；其易感因素包括：人住重症监护室、长期使用抗菌药物、插管、机械通气等，可以引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。

此类超级的表型筛查可以通过美罗培南或亚胺培南纸片（K-B 法）和 MIC 测定法，表型确认可采用亚胺培南加 EDTA 进行，进一步的基因确证需要 PCR 扩增及测序。

治疗产 NDM-1 细菌的抗菌药物包括：①替加环素：对产 NDM-1 细菌 MIC90 值为 2～8mg/L。，敏感率为 56%-67%，单用或联合用药对产 NDM-1 细菌有一定疗效；②多黏菌素：敏感率为 89%～100%，需要联合用药并注意肾脏毒性；③碳青霉烯类：产 NDM-1 细菌对碳青霉烯类体外 MIC 值差异较大，对 MIC 值低（＜4mg/L）的菌株感染有一定疗效，需联合其他药物；④其他药物：如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磷霉素等，可根据药敏用于轻、中度感染，或重度感染的联合治疗。

5 预防及展望

如何应对“超级细菌”是临床医师、卫生管理部门而临的严峻挑战。加强多重耐药细菌的监测、加强抗菌药物合理使用管理、严格执行抗菌药物管理规定，尤其是对糖肽类、碳青霉烯类等特殊使用类抗菌药物进行严格管理、切实加强医院感染预防与控制能力、严格隔离确诊感染或定植者。此外，强化卫生行政部门、医院领导和医务人员感染控制观念、技术的教育、培训，对于控制各种“超级细菌”尤其关键。国际联合监测结果也证明了某些手段的重要性。

“超级细菌”的出现和蔓延，大大制约了临床医师治疗感染的能力和手段，曾经我们深深信赖的“魔力子弹”正在消失或已经不复存在。我们似乎正在经历这样一个轮回——回到了“前抗生素时代”。但是，如果没有有效的抗菌药物，当今的外科手术、器官移植、肿瘤化疗或治疗重症感染患者将尢法想象。“超级细菌”的出现似乎在提醒人类：细菌才是进化的强者，试图永恒地控制或清除它们将是徒劳的。实践证明：正是人类不合理的抗生素使用招致了“超级细菌”的反噬。值得我们反思的是，为何会不断产生新的“超级细菌”，它们带给我们的不该仅仅是恐慌，更多的应当足警钟长鸣。人类与细菌的战争似乎永远不会停止，医师、科学家、政府和制药公司共同努力已经刻不容缓！