PD

癌症免疫治疗位于2013年度十大科学突破之首。免疫系统识别和摧毁异常细胞的能力可能可以成为阻止癌症发展的一个手段。但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。例如肿瘤可以控制某些称为免疫检查点蛋白的功能。免疫检查点蛋白能够减弱免疫反应的强度和时长。这些蛋白通常通过阻止可能会损伤正常细胞以及异常细胞的过度免疫反应从而将免疫反应控制在一个正常的水平。阻断免疫检查点蛋白的功能就像是打开了免疫系统的刹车闸，增强了免疫系统的功能。

基本信息

• 中文名：程序性死亡受体1
• 英文名：programmed death 1
• 别名：PD-1
• 性状：免疫抑制分子

• 作用：免疫调节

PD-1抗体

正在加载PD-1

症免疫疗法的背景

2013年12月19日，Science期刊评选癌症免疫疗法为2013年度最重要的科学突破；

2015年卫计委重大新药创制专项，明确将PD-1、PD-L1及CTLA-4列为重要靶点。申报名单中，中美华世通、中山康方、上海君实、四川大学、复旦大学，都是小公司或学术机构，目前都还在临床前。不过有anti-PD1、anti-PDL1单抗的百济神州却不在名单之列。

癌症免疫疗法可以追溯到上世纪80年代末。当时法国科学家詹姆斯·阿利森发现人体血液内的T细胞表面有一种叫做CTLA-4的分子，它会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，起着类似刹车的作用。科学家开始思索：如果“阻击”CTLA-4，那么T细胞受到的束缚会不会被解除进而全力对抗癌细胞呢？直到近10年后的1996年，阿利森才利用小鼠实验证实了这一猜测。
2010年公布的一项临床试验结果表明，接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者平均存活10个月，寿命比没有接受这一治疗的患者延长了4个月，这是第一个可以延长黑色素瘤患者生存期的疗法，医学界为之震惊。
几乎与阿利森同时期，日本京都大学教授本庶佑发现了T细胞上的另一个“刹车”分子—PD-1。涉及该分子的首个临床试验2006年启动，从一小部分患者中得到的初步结果看，抗PD-1疗法具有令人兴奋的应用前景。
PD-1由日本京都大学本庶佑教授于1992年发现。日本药厂小野制药与Medarex公司自2005年合作开发PD-1。
PD-L1由中国科学家陈列平(LiepingChen)教授于1999年发现。他现任美国耶鲁大学医学院免疫生物学和医学系教授、耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任。他的实验室对免疫检验点的共刺激机制作出一系列重要发现，包括PD-L1和4-1BB等。
免疫疗法除了在黑色素瘤、肺癌、和肾癌这些早期适应症之外，在膀胱癌、头颈癌等其它实体瘤也显示一定疗效。虽然这些实体瘤的应答率较低，在10-20%之间，但这些是严重的疾病，几乎没有什么治疗手段，所以任何微小的进展都是值得关注的。但是免疫疗法显然最合适的适应症是黑色素瘤，Nivolizumab和Yervoy的复方组合令88%的患者生存期超过两年，Pembrolizumab也显示相似疗效。免疫疗法在非小细胞肺癌也在小型临床实验中显示生存疗效。现在专家估计免疫疗法的市场总值可达250-350亿美元。但是，免疫疗法也显示比较严重的副作用，尤其是作为复方组合。根据适应症的不同，免疫疗法需和不同的化疗或靶向疗法组合，而有一些组合看来毒性太大，疗效一般，所以免疫疗法到底能在多少肿瘤起到重要作用还有待观察。另外现在公布的数据多是小型实验的应答率，最后多少能在大型临床实验中转化成生存率还存在不少变数。尤其是现在癌症患者对免疫疗法寄予众望，临床实验可能得允许交叉用药，使生存率的测定复杂起来。最后无进展生存期可能会成为主要的临床终点。
未来十年内免疫疗法将可用于60%晚期癌症的患者治疗，从而形成巨大的市场。研究机构GlobalBusiness Insight预计，2014年细胞疗法（包括细胞免疫疗法在内）市场规模将达到51亿美元，保持30%的年复合增长率。从企业来看，包括罗氏、葛兰素史克、诺华、辉瑞等众多国际药企巨头在内的企业，也已经纷纷将其列入关注的重点；此外，相应的美国企业PluristemTherapeutics、NeoStem、Athersys也已加入这一市场，且部分企业正在向其他地区的市场渗透。PD-1市场的最大份额预计将达到350亿美元一年，百施美施贵宝将与默克、阿斯利康、罗氏和其他公司争相申请FDA批准。

上市

著名免疫学家，癌症研究所的CEO和学术事务总监JillO’Donnell-Tormey教授最近在接受福布斯采访时评述，随着免疫疗法的长足进步，人类越来越接近治愈癌症。如果说2014年是癌症免疫疗法获得重大突破的年份，2015将会是免疫疗法走向丰收，成为主流抗癌疗法的一年。按照IMS医疗信息研究所的数据，全球抗肿瘤领域总共有374个中晚期临床实验，其中25-30%是免疫疗法。目前免疫疗法进展最快的有免疫哨卡（如PD-1、PD-L1）抑制剂，主要用于治疗固体肿瘤，和过继T细胞疗法（包括CAR-T和TCR）主要治疗血液肿瘤。

全球肿瘤医生网获悉，目前获得美国FDA批准上市的PD-1抑制剂有默克的Keytruda（通用名：pembrolizumab）和施贵宝的Opdivo，二者都曾获得过FDA突破性药物称号。虽然pembrolizumab率先在美国上市，但在非小细胞肺癌领域Opdivo稍微领先，而且FDA批准Opdivo用于治疗晚期黑色素瘤比预计的评审时间提前了3个月。Opdivo的一个非鳞癌3期临床实验估计年中会有结果报道。当然默克在非小细胞肺癌领域也不甘落后，而且其终场发挥能力也有目共睹，默克今天也报道Keytruda预计今年中期提交非小细胞肺癌的sBLA。所以施贵宝要想保证在非小细胞肺癌领域的优势还要继续给力。当然无论是谁胜出受惠的还是患者，免疫哨卡抑制剂的应答人群目前虽然大约只有30%，和其它疗法的联合使用有望进一步扩大战果，治愈癌症已经不再只是一个梦想。

临床研究

目前，对PD1的研究主要集中在其对适应性免疫尤其是对T细胞功能的影响上，且具体机制尚不清楚。全长PD1跨膜糖蛋白自然是研究的首选蛋白。但跨膜糖蛋白由于含量极低、结PD1蛋白构复杂，被公认为是最具有挑战性的蛋白之一，长期以来多数膜蛋白只能使用低等原核细菌或昆虫细胞等宿主进行生产，而所得到的膜蛋白缺乏正确的糖基化修饰和构象，严重限制了其研究应用。
　　已上市的PD1通路抗体只有两个，MERK的Keytruda和BMS的Opdivo，这两个抗体都有针对非小细胞肺癌的临床试验。

Keytruda

正在加载Keytruda

Keytruda-ORR19.4%，PDL1高表达可以达到45%。

2015年4月19日《新英格兰医学杂志》发表了MERK的Keytruda对NSCLC的临床结果，招募了495名患者，使用2mg/kg和10mg/kg两个剂量。总缓解率19.4%，中位缓解时间是12.5月，无进展生存期（PFS）3.7个月，中位生存期12个月。

这次临床试验的患者也检测了肿瘤样本PDL1表达，要求患者使用新的肿瘤标本，应该就在治疗前取样然后利用自己的PDL1抗体检测表达。把患者分成三组：高表达组-肿瘤细胞50%以上表达PDL1；中表达组-1%到49%的肿瘤细胞表达PDL1；不表达组-低于1%的肿瘤细胞表达PDL1。在PDL1高表达组，ORR是45.2%，中位无进展生存期（PFS）是6.3个月，总的生存率还没有披露。

Opdivo

正在加载Opdivo

Opdivo-17%的ORR，PDL1检测阳性和阴性的患者差异不大。

2012年6月28号《新英格兰医学杂志》年发表的Opdivo针对各种癌症（非小，黑色素瘤，RCC）的临床试验结果，测试了三种Opdivo的治疗浓度：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg，包括129名非小细胞肺癌的患者（之前都接受过多次各种治疗），ORR是17%（统计所有三种浓度）；

2014年11月的数据显示，中位生存期OS是9.9月（3mg/kg患者是14.3月）；PDL1表达对患者的响应没差异：总生存期OS 阳性VS 阴性=7.8 VS 10.5个月；无进展生存期PFS 阳性VS阴性=3.6 VS 1.8个月。

2015年4月20号JCO发表29名NSCLC患者的最新数据：使用3mg/kg的剂量时，1年/2年/3年总生存率是56%/42%/27%；在22位有OR的患者中，中位持续缓解时间是17个月（estimated median response duration）；鳞癌和肺鳞癌的效果差不多；18个有响应的患者因为非病情进展的原因退组，其中9位患者的药物持续时间是9个月；14%的患者发生3到4级的副作用，3位因为肺炎去世。

这里需要注意的是：这次临床试验中PDL1检测的样本都是患者的旧样本，不是做PDL1治疗之前取的新鲜的肿瘤样本。

Opdivo作为最受瞩目的新一类抗癌药物，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，能够实质性地改善患者总生存期。

Opdivo抗癌之路大事记

2014年12月：美国FDA加速批准Opdivo(nivolumab)用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤患者。
　　2015年3月：美国FDA扩展批准Opdivo用于治疗铂化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。
　　2015年9月：美国FDA授予Opdivo突破性治疗药物资格，用于潜在的晚期或转移性肾细胞癌（RCC）适应症。这一资格基于3期研究CheckMate-025的结果，这项研究于2015年7月提前停止，因为独立数据监察委员会（DMC）进行的一项评估认为这项研究达到了其总生存期主要终点，证明与对照组相比，接受Opdivo治疗的患者有更好的总生存期。
　　2015年10月：美国FDA批准Opdivo与Yervoy（伊匹单抗）合并用于BRAF V600野生型不可切除或转移性黑色素瘤患者治疗。此次宣布标志着首个也是唯一一个获FDA批准用于癌症的两联免疫肿瘤药物疗法。
　　2015年10月：FDA批准Opdivo（nivolumab）用于治疗正在或已经接受铂化疗依然进展的晚期（转移性）非鳞状非小细胞肺癌（包括腺癌）。