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转自| 肿瘤资讯 整理| Riesling 新药研发是场艰难、昂贵的持久战。半个多世纪以来，肿瘤的药物发展也历经了多个阶段，从早先的“杀敌一千，自损八百”的细胞毒类化疗方案，逐步发展到现在的炙手可热的分子靶向药物和免疫检查点抑制剂等。今天小编将为大家梳理一下目前国内已经上市的靶向药物。 写在前面 靶向药物目前主要分为两类：大分子单抗类药物和小分子靶向药物，如激酶抑制剂。小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂，蛋白酶和其他种类。 蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶以及非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受体（EGFR），血管内表皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族，血小板衍化生长因子受体（PDGFR）家族以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族。 非受体酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明确与恶性肿瘤的发生密切相关的是四个家族：ABL家族，JAK家族，SRC家族以及FAK家族。 蛋白酶和其他种类主要包括：mTOR抑制剂，蛋白酶体抑制剂以及其他治疗多发性骨髓瘤的靶向药物。 本次盘点旨在总结CFDA批准的靶向药物，按照药物为线索整理。 非小细胞肺癌（NSCLC） 1.吉非替尼（通用名） 英文名：Gefitinib，商品名：易瑞沙（Iressa），主要靶点：EGFR 1.1批准的适应症：EGFR敏感突变（ 19del或L858R）的局部晚期或转移性NSCLC。推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测，如果肿瘤组织标本不可评估，则可使用血液（血浆）标本中获取的循环肿瘤DNA（ctDNA）用于EGFR突变检测。 1.2用法用量：本品的成人推荐剂量为250 mg／次，1日1次，口服，空腹或与食物同服。如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料），不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散（约需10分钟），即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。 1.3常见不良反应：皮疹、皮肤瘙痒、腹泻和甲沟炎等。 1.4临床试验代表（中国人群研究）：IPASS研究 1.5注意事项：与阿司匹林联合服用会减轻皮疹反应，若患者需同时使用华法林，则需频繁监测INR水平。 2.厄洛替尼 英文名：Erlotinib，商品名：特罗凯（Tarceva），主要靶点：EGFR，PDGFR，c-Kit 2.1批准的适应症：EGFR敏感突变（ 19del或L858R）的局部晚期或转移性NSCLC。 2.2用法用量：本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。厄洛替尼单药，推荐剂量为150mg/日，至少在饭前1 小时或饭后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。 2.3常见不良反应：皮疹，腹泻，疲劳，厌食，瘙痒，痤疮，痤疮样皮炎，皮肤干燥，体重下降，甲沟炎等。 2.4临床试验代表（中国人群研究）：CTONG0802（OPTIMAL）研究。 2.5注意事项：使用该药时，需避免与质子泵抑制剂联用，因为胃酸pH值大于5会影响药物的吸收；与华法林或NSAIDS类药物同时使用可能会增加INR、出血风险。 3.埃克替尼 3.1英文名：Icotinib，商品名：凯美纳（Conmana），主要靶点：EGFR 3.2批准的适应症：单药适用于EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗。 3.3常见不良反应：皮疹、腹泻、氨基转移酶升高等。 3.4用法用量：推荐剂量125mg/次，3次/日。口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸收。 3.5临床试验代表（中国人群研究）：ICOGEN、CONVINCE研究。 3.6注意事项：对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者禁用。 4.克唑替尼 英文名：Crizotinib，商品名：赛可瑞（Xalkori），主要靶点：ALK、ROS1和c-MET 4.1批准适应症：转移性ALK-阳性NSCLC 4.2用法用量：推荐剂量为250mg 口服，2次/日，直至疾病进展或患者无法耐受。 4.3常见不良反应：恶心、视觉异常、腹泻、呕吐、水肿、便秘、眩晕、疲劳和食欲减退。 4.4临床试验代表（中国人群研究参与）：PROFILE 1005、PROFILE 1007、PROFILE 1014、PROFILE 1029. 4.5注意事项：对患者是否为ALK 阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。检测方法推荐可参考2013 年6 月发布的《中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识》（2013版）。 胃肠癌、乳腺癌 1.贝伐珠单抗 英文名： Bevacizumab，商品名全称：安维汀（Avastin），主要靶点：VEGF 1.1批准的适应症：转移性结直肠癌mCRC（贝伐珠单抗联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者治疗），晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌NSCLC（贝伐珠单抗 联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发非鳞状细胞小肺癌患者的一线治疗）。 1.2用法用量：采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对 60 分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。 1.2.1mCRC－贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL（改良IFL）化疗方案时，5 mg/kg体重，每两周给药一次。 1.1.2 晚期、转移性或复发性NSCLC－贝伐珠单抗与卡铂和紫杉醇联合用药最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为15 mg/kg体重，每3周给药一次（15mg/kg/q3w）。 1.3常见不良事件：高血压，疲乏或乏力、腹泻和腹痛。（最严重的不良反应是：胃肠道穿孔，出血，多见于NSCLC患者的肺出血／咯血，动脉血栓栓塞）。 1.4临床试验代表（中国人群研究）： BO20696 是一项随机、开放的临床试验，旨在评价贝伐珠单抗（5mg/kg 体重，每2周一次）一线治疗中国转移性结直肠癌患者的安全性和有效性。 YO25404（BEYOND）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，纳入既往未接受化疗的不能切除、晚期或复发性非鳞状细胞NSCLC中国患者，随机入组接受贝伐珠单抗+卡铂和紫杉醇（CP）化疗或安慰剂+卡铂和紫杉醇（CP）化疗。 注意事项：不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。 2.曲妥珠单抗 英文名：trastuzumab，商品名：赫赛汀（Herceptin），主要靶点：HER2 2.1适应症： 2.2.1.转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。 2.1.2. 乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。 2.1.3. 转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者，HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。 2.2.用法用量 2.2.1.转移性乳腺癌： 2.2.1.1每周给药方案。初始负荷剂量：建议本品的初始负荷剂量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如果患者在首次输注时耐受性良好，则后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。 2.2.1.23周给药方案。初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗至疾病进展。 2.2.2.乳腺癌辅助治疗。在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8 mg/kg 初始负荷剂量后接着每3周6 mg/kg 维持量，静脉滴注约90分钟。共使用17剂（疗程52周）。乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗1年或至疾病复发（视何者为先）。不建议EBC延长治疗超过1年。 2.2.3. 转移性胃癌。建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。 2.3不良事件： 2.3.1.曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌及用于转移性乳腺癌治疗中最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺部反应。 2.3.2. 曲妥珠单抗用于胃癌治疗中，最常见的不良反应（≥10%），即与化疗组相比曲妥珠单抗组增加≥5％的不良反应是：中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、贫血、口腔炎、体重减轻、上呼吸道感染、发热、血小板减少症、粘膜炎症、鼻咽炎和味觉障碍。除了疾病进展外，最常见的导致停止治疗的不良反应是感染、腹泻和发热性中性粒细胞减少症。 2.4临床试验代表（中国人群研究）： 2.4.1. 乳腺癌辅助治疗：BO16348试验中包括来自中国的122例患者（观察组54例和曲妥珠单抗1年治疗组68例）。中国患者DFS分析上，观察组和曲妥珠单抗1年治疗组的2年无病生存率分别为81.4%和 92.9%，曲妥珠单抗1年治疗降低患者疾病复发转移或死亡风险（HR 0.29, 95% CI 0.08-1.08, p=0.0489）。中国患者接受曲妥珠单抗辅助治疗后的临床获益趋势与BO16348试验总体疗效一致。 2.4.2. 进展期胃癌：在一项随机（1:1）、对照、开放的多中心III期临床试验（BO18255试验，ToGA）中比较了曲妥珠单抗联合卡培他滨或5-FU和顺铂治疗HER2阳性的转移性胃癌患者的安全有效性。参加该试验的患者为此前未接受过治疗的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。中国有15 家研究中心参与了该试验，有614例患者接受了HER2筛选，HER2阳性率为22.7％。在HER2 阳性的中国患者中85例符合了入选标准进入本试验，其中曲妥珠单抗组36 例，化疗组49 例。结果显示，与单独化疗相比，化疗方案（氟尿嘧啶和顺铂）中增加曲妥珠抗治疗HER2阳性转移性胃癌中国患者，总生存期得到改善（mOS 12.6m vs 9.7m），FP＋H组的死亡风险较FP组降低了28%（HR＝0.72; 95%CI, 0.40-1.29）。与BO18255试验总体人群报告的结果保持了一致（mOS 13.8m vs 11.1 m；HR＝0.74；95%CI，0.60-0.91）。 2.5注意事项： 2.5.1可以在使用准确和有效检测方法确定HER2 过度表达或HER2 基因扩增的患者中使用。HER2过度表达采用基于免疫组织化学（IHC）的固定肿瘤组织块评价法。HER2 基因扩增采用固定肿瘤组织块的荧光原位杂交法（FISH）或显色原位杂交法（CISH）。如果患者的HER2 过度表达强度分数达3+（IHC）或FISH 或CISH结果阳性，则符合曲妥珠单抗治疗要求。为保证结果的准确性和重现性，试验必须在专门实验室实施，以充分保证试验步骤的有效性。2016年，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS, Chinese Anti-Cancer Association, Committee of Breast Cancer Society）颁布《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016》（中华医学杂志, 2016,96(14): 1091-1096.） 2.5.2.胃癌HER2 过度表达或HER2 基因扩增的检测：必须采用准确和有效的方法检测HER2 过度表达或HER2 基因扩增，推荐IHC 作为首选检测方式，如果还需要检测HER2 基因扩增状况，则必须采用银增强原位杂交法（SISH）或FISH 检测法。但是，如果需要同时进行肿瘤组织学和形态学的评价，则推荐采用SISH检测法。为保证检测方法的有效性并获得具有准确度和重现性的结果，必须在配备专业工作人员的实验室实施HER2 检测。2012年，中国抗癌协会（Chinese Anti-cancer Association）颁布《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识》，共识对HER2阳性晚期胃癌接受曲妥珠单抗治疗的相关问题，包括HER2检测、曲妥珠单抗治疗流程及相关注意事项及不良反应等进行了阐述。 3.拉帕替尼 英文名：lapatinib,商品名：泰立沙（Tykerb）,主要靶点：EGFR，HER2 3.1适应症：联合卡培他滨治疗HER2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。 3.2用法用量：推荐剂量为1250mg／d，d1－21；卡培他滨2000mg/m＊2，d1－14；21d／周期。 3.3常见不良事件：胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，皮肤干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他滨合用，不良反应有恶心、腹泻及呕吐，掌跖肌触觉不良等。严重的副反应包括： QT间期延长，左心室功能失调，肝毒性，肺间质性疾病。 3.4临床试验代表（中国人群研究）：Lapatinib plus capecitabine in treating HER2-positive advanced breast cancer: efficacy, safety, and biomarker results from Chinese patients. Chin J Cancer. 2011;30(5):327-335. 3.5注意事项：富含脂肪的食物可以将生物利用度提高4倍；严重的肝毒性需要暂停药物；与CYP3A4抑制剂/诱导剂同服时需要调整药量。 4.阿帕替尼 英文名：apatinib，商品名：艾坦，靶点：VEGFR-2 4.1获批适应症：转移性胃或胃食管交界部腺癌，二线化疗失败后。 4.2用法用量：850mg/次，1次/日。口服，餐后半小时以温开水送服. 4.3注意事项：对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、III-IV级心功能不全（ NYHA 标准）、 重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。 4.4常见不良反应：血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少）和非血液学毒性（蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑）。 4.5临床试验代表（中国人群研究）：Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. 5.西妥昔单抗 英文名：Cetuximab,商品名：爱必妥（Erbitux）,主要靶点：EGFR 5.1适应症：单用或与伊立替康（irinotecan）联用于表皮生长因子受体（EGFR）过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。 5.2用法用量：每周给药，初始剂量为400mg／m＊2体表面积，其后每周的给药剂量为250mg／m＊2体表面积。通常情况下，与伊立替康联合用药时，给药剂量与患者上次用药时最后一个周期的使用剂量相同，需参照伊立替康的使用说明书对其剂量进行必要的调整。伊立替康的使用必须在本品滴注结束1小时后开始。建议用药的疗程持续至患者的病情进展为止。初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过10mg／min。 5.3常见不良反应：低镁血症、肝酶水平升高、皮肤毒性、输液反应等。严重的副反应：突发心脏骤停，肾衰，间质性肺病，肺栓塞等。 5.4临床试验代表（中国人群研究）：TAILOR研究，比较RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）中一线（FOLFOX-4+西妥昔单抗）对比（FOLFOX-4）的疗效。 5.5注意事项：目前推荐西妥昔单抗用于KRAS阴性患者。 肾 癌 1.阿昔替尼 英文名：Axitinib,商品名：英立达（Inlyta）,主要靶点：VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-a，PDGFR-b, c-KIT。 1.1批准的适应症：用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。 1.2用法用量：推荐的起始口服剂量为5mg，每日2次。阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药，每日两次给药的时间间隔约为12小时。只要观察到了临床获益，就应继续治疗，或直至发生不能接受的毒性，该毒性不能通过合并用药或剂量调整进行控制。 1.3常见不良事件：腹泻、高血压、疲乏、食欲减退、恶心、发声困难、掌跖红肿疼痛（手足）综合征、体重减轻、呕吐、乏力和便秘。严重的副反应：高血压危象，出血，动静脉栓塞，肺栓塞，心力衰竭等。 1.4临床试验代表（中国人群参与）：A4061051（亚洲研究），该研究是在亚洲区域开展的随机、对照、开放、多中心研究。在既往一线全身治疗（含舒尼替尼、细胞因子或两种药物）后出现疾病进展的mRCC 患者中，对比研究了阿昔替尼与索拉非尼的有效性和安全性。入组204例既往接受过治疗的亚洲患者（包括188 例中国患者）按2：1的比例被随机分配接受阿昔替尼（N=135）或索拉非尼（N=69）治疗。阿昔替尼显著优于索拉非尼（mPFS：6.5m vs 4.8m；HR＝0.73；95%CI，0.51-1.06；P＝0.531）。 1.5注意事项：应避免合用CYP3A4/5 强效抑制剂（比如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）。 2.依维莫司 英文名：everolimus,商品名：飞尼妥（Afinitor）,主要靶点：mTOR 2.1批准的适应症：舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌。 2.2用法用量：推荐剂量10mg／d。 2.3常见不良反应：口腔炎、感染、非感染性肺炎和皮疹等。 2.4临床试验代表（中国人群参与）：Safety and efficacy of everolimus in Chinese patients with metastatic renal cell carcinoma resistant to vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy: an open-label phase 1b study ［Guo, J., Huang, Y., Zhang, X. et al. BMC Cancer (2013) 13: 136. doi:10.1186/1471-2407-13-136］ 3.舒尼替尼 （胃肠间质瘤和肾癌） 英文名：sunitinib,商品名：索坦（Sutent）,主要靶点：VEGFR-123, PDGFR-a,b, c-kit等 3.1批准的适应症：1.不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）；2.甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）；3.不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者。 3.2用法用量： 3.2.1本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50 mg，每日1次，口服，服药4周，停药2周(4/2给药方案)。 3.3.2对于胰腺神经内分泌瘤，本品推荐剂量为37.5 mg，口服，每日一次，连续服药，无停药期。 3.3常见不良事件：疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。潜在严重的不良反应：肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全等. 3.4临床试验代表（中国人群参与）： 3.4.1.中国胃肠间质瘤受试者研究A6181177：单臂、开放、多中心、4 期研究，作为批准后承诺研究，目的在于评估苹果酸舒尼替尼作为二线治疗中国甲磺酸伊马替尼治疗后疾病进展或对甲磺酸伊马替尼不耐受的中国胃肠间质瘤（GIST）受试者的疗效和安全性。参照研究：舒尼替尼的全球注册研究A6181004（3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的恶性胃肠间质瘤患者）。 3.4.2中国肾细胞癌受试者研究A6181132：单臂、开放、多中心、4 期研究，作为批准后承诺研究，目的在于评估苹果酸舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌受试者的疗效和安全性，本研究目前研究已完成。参照研究A6181034：随机、开放的3 期临床试验，比较了舒尼替尼与α-干扰素作为转移性肾细胞癌的一线治疗的疗效。 3.4.3目前尚缺乏中国胰腺神经内分泌瘤受试者使用本品的安全有效性数据。 3.5注意事项：尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，建议在有本品使用经验的医生指导下使用。 4.索拉非尼 英文名：sorafenib,商品名：多吉美（Nexavar）,主要靶点：多种激酶抑制剂，BRAF，c-kit，VEGFR2，VEGFR 3，PDGFR-β等。 4.1批准的适应症：治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌和不能手术的晚期肾细胞癌。 4.2用法用量：推荐剂量为400mg／次，每日2次，空腹服用。应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。 4.3常见不良事件：腹泻、腹痛、体重减轻、厌食、手足皮肤反应、呕吐、脱发、肝功能异常、出血。严重不良事件：心肌梗死、QT间期延长、胃肠道穿孔、伤口愈合不良等。 4.4临床试验代表（中国人群参与）： 4.4.1晚期HCC：亚太III期Oriental研究，Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Oncology 2009; 10(1): 25-34. 4.4.2晚期RCC：Wang HK, Zhang HL, Zhu Y, et al. A Phase II trial of dosage escalation of sorafenib in Asian patients with metastatic renal cell carcinoma. Future oncology (London, England) 2014; 10(12): 1941-51. 血液病及淋巴瘤 1.伊马替尼 英文名：Imatinib,商品名：格列卫（Glivec）,主要靶点：BCR-ABL融合蛋白，c-kit，PDGFR等 1.1批准的适应症： 1.1.1费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph＋CML）的慢性期、加速期或急变期； 1.1.2不能切除和／或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者； 1.1.3.其他：费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph＋ALL）； 1.1.4.骨髓增生异常综合症（MDS）；慢性嗜酸细胞性白血病（CEL）；高嗜酸细胞血症（HES）等。 1.2用法用量：1. Ph＋CML患者：成人（慢性期患者，400mg／d；急变期和加速期患者，600mg／d）；3岁以上儿童及青少年（慢性期、加速期和急变期340mg／m＊2，总剂量不超过600mg／d）。2. 难治复发成人Ph＋ALL患者：600mg／d。3. GIST：不能切除和／或转移的恶性GIST患者，400mg／d；在治疗后未能获得满意的反应，如果没有严重的不良反应，剂量可考虑从400mg／d增加至600mg／d或800mg／d。 1.3常见不良事件：中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。严重的副反应： 左心室功能失调，充血性心衰，心包积液，心源性休克，胃肠道穿孔，感觉神经性听力下降，急性呼吸衰竭，颅压增加。 2.达沙替尼 英文名：Dasatinib,商品名：施达赛（Spycel）,主要靶点：Bcr/abl，SRC，c-kit，PDGFR-B 2.1批准的适应症：伊马替尼耐药，或不能耐受的费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病（Ph＋CML）、Ph＋ALL。 2.2用法用量：Ph＋慢性期CML的患者推荐起始剂量为100mg，每日1次。Ph＋加速期CML患者（急变期）、ALL患者推荐起始剂量为70mg，每日2次，分别于早晚口服。用药持续至急病进展或不能耐受。 2.3常见不良事件：体液潴留、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹泻和发热。严重的副反应：充血性心衰，心包疾病，QT间期延长，出血性结肠炎。 2.4注意事项：达沙替尼是细胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制剂，因此在治疗过程中，不推荐同时应用强效的CYP3A4抑制剂。 2.5临床试验代表（中国人群参与）：一项开放、单臂、多中心研究评估了达沙替尼口服起始剂量为100mg qd用于慢性期CML和起始剂量为70mg bid用于进展期CML（加速期、急粒变和急淋变）或Ph＋ALL对中国患者的安全性和疗效。所有患者均接受过伊马替尼治疗，且对伊马替尼耐药或不耐受。 3.尼洛替尼 英文名：Nilotinib,商品名：达希纳（Tasigna）,主要靶点：Bcr-Abl，PDGFR，c-KIT 3.1批准的适应症：费城染色体阳性的CML 3.2用法用量：400mg／次，每日2次，间隔12小时给药，饭前至少1小时或饭后至少2小时之后服用。 3.3常见不良事件：血液学毒性（贫血、中性粒细胞减少、血小板减少），非血液学毒性（皮疹、体液潴留、腹泻、肝酶升高、关节／肌肉疼痛）。严重的副反应： QT间期延长，骨髓抑制，胃肠道出血，颅内出血，外周血管阻塞病。 3.4注意事项：必须在空腹时服用，因为与食物同服会增加QT间期延长的风险。 4.利妥昔单抗 英文名：Rituxumab,商品名： 美罗华 （MabThera）,靶点：CD20 4.1批准的适应症： 4.1.1.复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。 4.1.2先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与化疗联合使用。3.CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。 4.2用法用量： 4.2.1滤泡性非霍奇金淋巴瘤 每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。 初始治疗：作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为375 mg/m＊2 BSA（体表面积），静脉给入，每周一次，22天的疗程内共给药4次。本品联合化疗用于初治滤泡性淋巴瘤患者的推荐剂量为：每疗程375 mg/m＊2体表面积，使用8个疗程。每次先静脉输注化疗方案中的糖皮质激素，然后在每疗程的第1天给药。 复发后的再治疗：首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375 mg/m2 BSA，静脉滴注4周，每周一次。 4.2.2弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤 每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2 BSA ，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。 初次滴注：推荐起始滴注速度为50 mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50 mg/h，直至最大速度400 mg/h。 以后的滴注：利妥昔单抗滴注的开始速度可为100 mg/h，每30分钟增加100 mg/h，直至最大速度400 mg/h。 治疗期间的剂量调整：不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。 4.3常见不良反应：感染（细菌感染、病毒感染），血液和淋巴系统异常（中性粒细胞减少症、白细胞减少症），免疫系统异常（超敏反应，血管性水肿），代谢紊乱和营养不良（高血糖、体重减轻、外周性水肿、面部水肿、LDH升高、低钙血症），神经系统异常（感觉异常、感觉迟钝、精神激动、失眠、血管舒张、头晕、焦虑），眼部异常等。严重的副反应：心律失常，心源性休克，骨髓抑制，肾毒性，血管性水肿，溶瘤综合征 4.4临床试验代表（中国人群参与）：初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤，国内一项多中心、随机、开放、对照临床研究在63例（40-75岁）CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行，包括试验组32例，对照组31例。试验组接受利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组接受标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中本品在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/m2 BSA ，静脉滴注。结果显示：试验组CR29.0%，PR54.9%，总有效率83.9%。对照组CR31.3%，PR31.3%，总有效率62.5%。 5.硼替佐米 英文名：bortezomib，商品名：万珂，靶点：26S糜蛋白样蛋白酶体 5.1适应症： 5.1.1. 多发性骨髓瘤（MM）：与美法仑和泼尼松（MP方法）联用于既往未经治疗的，且不适合大剂量化疗和骨髓移植的MM；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的MM患者。 5.1.2.套细胞淋巴瘤（MCL）：复发或难治性MCL，既往至少接受过一种治疗。 5.2用法用量：用生理盐水完全溶解后于3~5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射。 5.2.1未经治疗的多发性骨髓瘤患者中，联合口服美法仑9mg/m^2和口服泼尼松60mg/m^2，注射剂量为1.3mg/m^2。每个疗程6周，共9个疗程；第1-4疗程在第1、4、8、11、22、25、29、32天给药，第5-9疗程在第18、22、和29天给药。美法仑和泼尼松在每个疗程的第1周第1、2、3、4天连续给药。 5.2.2单药治疗推荐剂量为单次注射1.3mg/m^2,在第1、4、8、11天注射，从第12天至第21天停药；3周一个疗程，两次给药至少间隔72小时。 5.3不良反应：常见不良反应为血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐，严重不良反应包括周围神经病变、低血压、急性充血性心衰以及急性肺炎等。 5.4临床试验代表（中国人群参与）：未经治疗的多发性骨髓瘤患者入选41例，其中20例被随机分入硼替佐米联合MP治疗组，21例随机分入MP治疗组，合用组CR+PR率为65%。 6.来那度胺 英文名：lenalidomide，商品名：瑞复美，靶点：作用靶点尚未阐明，已知包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节特性。 6.1批准的适应症： 6.1.1多发性骨髓瘤：合用地塞米松治疗已经接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者。 6.1.2骨髓异常综合症：用于具有５q缺失细胞遗传学异常的骨髓增生异常综合征所致的输血依赖性再生障碍性贫血患者的治疗 6.2不良反应：最常见的不良反应为疲乏、中性粒细胞减少、便秘、腹泻等，严重不良反应包括血液学方面的毒性反应（如中性粒细胞减少症和血小板减少症）；深部静脉血栓形成和肺动脉栓塞。 6.3注意事项：孕妇禁用。所有服用的女性需进行严格的避孕。 6.4用法用量：推荐起始剂量为25mg，每日口服25mg，28天为一个周期，口服直至疾病进展。与地塞米松合用时，推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。 6.5临床试验代表（中国人群参与）：在中国多发性骨髓瘤患者中进行了一项多中心、单组、开放性II期临床研究（MM-021），研究入组199例患者，旨在评价来那度胺联合低剂量地塞米松方案对中国复发或难治性多发骨髓瘤患者的有效性和安全性，在第1～21天，口服来那度胺，每日一次，28天为一个周期，起始剂量为25mg；第1、8、15和22天，每日一次口服地塞米松，28天为一个周期，起始剂量为40mg，入组时年龄>75岁的患者起始剂量为20mg。有效性评价人群（EE）包括187例患者，其中14例（7.5％）患者达到完全缓解（CR），86例（46.0％）患者达到部分缓解（PR）。51.8%的患者生存期达到78周及以上。 — END— 恒瑞源正微信平台 |
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