《2014ATA甲减治疗指南解读》--甲减人群规范化治疗EUT/2015/SL14V1201508-201609主要内容12014AT A指南概述2不同人群的L-T4治疗规范3L-T4制剂的应用EUT/2015/SL14V1201508-201609国内外流调显示 :甲减患病率高达4.6%-6.5%患病率121美国数据:来自第3次全美健康与营养调查,从全美各地205,562,185人口中抽样检 测17,353名≥12岁居民甲功。22010年中国10城市流调,共纳入15,181例城市社区居民(≥20岁)。EUT/2015/ SL14V1201508-2016091.HollowellJG,etal.JClinEndocrinolMet ab.2002Feb;87(2):489-99.2.滕卫平.2010年中华医学会第九次内分泌学学术会议大会报告.2014 年ATA发布甲减治疗新指南制定目的:总结甲减替代治疗的最新循证证据,为临床医生提供甲状腺激素替代治疗的决策依据。本版指南特色: 着眼于甲减临床问题的探讨格式化地回答了24个与甲减临床密切相关的问题对甲减不同人群提出了规范化的治疗推荐对L-T4制剂的应用提出了 指导ATA:美国甲状腺学会EUT/2015/SL14V1201508-201609JonklaasJ,BiancoAC, BauerA,etal.Thyroid.2014,24(12):1670-751.2014ATA指南推荐:L-T4 单药治疗仍为甲减的标准治疗L-T4治疗仍是甲减的标准治疗方案尚无一致证据证实其他替代治疗方案优于L-T4单药治疗强烈推荐甲减治疗 时选择L-T4,鉴于其:缓解甲减症状的有效性长期治疗的获益良好的安全性服用方便胃肠吸收良好、半衰期长价格较低EUT/2015/SL 14V1201508-201609JonklaasJ,BiancoAC,BauerA,etal.Thyroid. 2014,24(12):1670-751.主要内容12014ATA指南概述2不同人群的L-T4治疗规范3L-T4制剂的应用 EUT/2015/SL14V1201508-201609不同人群的L-T4治疗规范普通成人患者老年甲减患者妊娠甲减患者儿童甲减患 者住院患者合并胃肠道疾病患者EUT/2015/SL14V1201508-201609Meta分析:TSH过高或过低均显著增加心 血管死亡风险TSH水平心血管死亡事件/样本量风险降低风险增加HR(95%CI)P值10.0-19.9mIU/L28/3331. 58(1.10-2.27)趋势<0.017.0-9.9mIU/L50/6521.65(1.03-2.27)4.5-6.9mIU/L 132/23681.09(0.91-1.30)0.45-4.49mIU/L1958/509531.00(参考)0.10-0.44m IU/L68/18751.24(0.96-1.61)趋势=0.02<0.10mIU/L15/3021.84(1.12-3.00)瑞 典研究者为评估亚临床甲状腺疾病与心血管结局的相关性,对14项前瞻性队列研究进行了系统回顾及Meta分析,共纳入70,061名研究对 象。TSH:促甲状腺激素EUT/2015/SL14V1201508-201609GencerBetal.Endocrin eMetabolic&ImmuneDisord2013,13(1):4-12.2014ATA指南推荐:L-T4替代治 疗应将TSH水平控制在0.4-4.0mIU/L观察性队列研究:TSH<0.3mIU/L或>4.0mIU/L时,死亡风险均显著 升高TSH水平死亡风险(HR,95%CI)P值<0.3mIU/L2.22(2.14–2.30)<0.00011.23(1. 19–1.28)<0.0001>4.0mIU/L1.28(1.22–1.35)<0.00011.07(1.02–1.13)0 .0041丹麦观察性队列研究:对1995-2011年239,768名丹麦人随访7.4年,评估甲状腺功能异常与死亡风险的相关性。校 正因素:年龄、性别、Charlson合并症指数(包括心血管、肝肾疾病,肿瘤等19种疾病)和TSH检测地点。2014ATA甲减治疗 指南:TSH0.4-4.0mIU/L作为替代治疗目标2TSH是评价甲减替代治疗准确性的最可靠指标。可将TSH参考值(0.4-4 .0mIU/L)作为L-T4替代治疗目标。EUT/2015/SL14V1201508-2016091.LaulundAS, etal.PLoSOne.2014Oct23;9(10):e110437.2.JonklaasJ,Bianco AC,BauerA,etal.Thyroid.2014,24(12):1670-751.普通成人甲减L-T4替代治 疗方案L-T4替代治疗2014ATA甲减治疗指南TSH目标范围0.4-4.0mIU/L起始剂量?完全替代:1.6μg/kg/ d?TSH≤10mIU/L者:25-50μg/d?年龄较大或合并心脏病:12.5-25μg/d剂量调整?开始治疗后4-6周检 测TSH后调整?调整剂量:12.5-25μg/d治疗监测检测TSH:达标前:1次/4-6周达标后:1次/4-6个月EUT/20 15/SL14V1201508-201609JonklaasJ.Thyroid,2014,24(12):1670-175 1.不同人群L-T4治疗规范普通成人患者老年甲减患者妊娠甲减患者儿童甲减患者住院患者合并胃肠道疾病患者EUT/2015/SL14V 1201508-201609横断面研究提示:TSH水平随着年龄增长而升高>60岁人群TSH水平超过2.5mIU/L的比例呈升高 趋势人群比例年龄(岁)2009年美国一项横断面研究,纳入22,116例无甲状腺疾病的门诊患者,观察TSH水平与年龄的关系。EUT/ 2015/SL14V1201508-201609BoucaiL,etal,ClinEndocrinol(Oxf). 2009May;70(5):788-93..2014ATA指南强烈推荐:老年甲减患者L-T4治疗TSH目标值4-6mIU/ L美国人群研究发现2:1.健康老年人(70-89岁)TSH水平上限高于健康年轻人(20-39岁)2014ATA甲减指南推荐1: ≥70-80岁老年甲减患者L-T4治疗TSH目标范围:4-6mIU/L甲减替代治疗期间,老年人应避免TSH水平<0.1mIU/L 人群百分比流调120-39岁流调220-39岁流调170-89岁流调270-89岁2.健康老年人TSH水平97.5%置信 区间的上限值:70-79岁:5.9mIU/L>80岁:7.5mIU/LTSH上限(mIU/L)2上述数据是基于第三次全美健康与 营养调查(流调1)和1999-2002全美健康与营养调查(流调2)结果中年龄特异性TSH参考值1.JonklaasJ.Thy roid,2014,24(12):1670-1751.2.SurksMI,etal.JClinEndocrin olMetab.2007Dec;92(12):4575-82.2014ATA指南强烈推荐:老年甲减患者L-T4剂量,应根 据TSH水平而定一般情况下,L-T4治疗起始剂量较低,剂量大小要根据TSH水平而定。注意:健康老年人(>65岁)血清TSH值较高, 替代治疗中保持较高的血清TSH值较为合适。EUT/2015/SL14V1201508-201609JonklaasJ,Bi ancoAC,BauerA,etal.Thyroid.2014,24(12):1670-751.老年甲减患者L- T4治疗剂量:受多种因素影响影响因素描述吸收能力老年人L-T4吸收↓服用药物碳酸钙、质子泵抑制剂、胆汁酸螯合剂、消胆胺、质子泵抑制 剂等影响L-T4吸收L-T4代谢一般老人由于肌肉组织的减少,对L-T4的需求量↓共患疾病肾病综合征、萎缩性胃炎等L-T4需求量↑E UT/2015/SL14V1201508-2016091.JonklaasJ.Thyroid,2014,24(12):1 670-1751.2.KundraP,etal.MedClinNorthAm.2012Mar;96(2):2 83-95.老年甲减患者L-T4治疗方案L-T4替代治疗2014ATA甲减治疗指南治疗目标≥70-80岁老年甲减患者:4-6 mIU/L起始剂量无心脏病及其危险因素者:完全替代剂量合并心脏病:12.5-25μg/d剂量调整开始治疗后4-6周检测TSH后调 整调整剂量:12.5-25μg/d治疗监测检测TSH检测:达标前:1次/4-6周达标后:1次/4-6个月L-T4:左甲状腺素A TA:美国甲状腺学会TSH:促甲状腺激素EUT/2015/SL14V1201508-201609JonklaasJ.Thy roid,2014,24(12):1670-1751.2014ATA指南强烈推荐:老年甲减患者L-T4治疗时,避免TSH< 0.1mIU/L医源性甲状腺毒症可能会产生对健康不利的影响,如房颤和骨质疏松。建议甲减替代治疗期间,老年人和绝经后女性应避免TSH 水平<0.1mIU/L。EUT/2015/SL14V1201508-201609JonklaasJ.Thyroid,2014 ,24(12):1670-1751.老年甲减患者L-T4治疗小结老年甲减患者L-T4治疗TSH目标值:4-6mIU/L老年甲 减患者L-T4剂量根据TSH水平确定老年甲减患者L-T4治疗方案:年龄较大或合并心脏病:低剂量起始,逐渐加量无心脏病史或未服用心脏 病治疗药物:可L-T4全剂量起始L-T4治疗期间定期监测TSH,避免TSH水平过低EUT/2015/SL14V1201508-2 01609不同人群L-T4治疗规范普通成人患者老年甲减患者妊娠甲减患者儿童甲减住院患者合并胃肠道疾病患者EUT/2015/SL14 V1201508-201609孕早期孕中期孕晚期妊娠期甲状腺功能指标生理变化+100TBGTT4+50与未妊娠时相比较改变的百分 率(%)妊娠期甲状腺功能评估各指标的改变(无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病)TSH0FT4-5010203040妊娠时间(周)EUT /2015/SL14V1201508-201609TBG:甲状腺素结合球蛋白;TT4:总甲状腺素;TSH:促甲状腺素;FT4:游 离甲状腺素MandelSJ,etal.Thyroid,2005,15:44-53.中国前瞻性研究表明:妊娠期甲减 显著增加围产期不良结局风险妊娠结局甲状腺疾病患病率(%)对照组(%)发生风险(OR,95%CI)胎儿死亡临床甲减11.10. 844.24(3.85-507.87)流产临床甲减22.22.213.45(2.54-71.20)循环系统畸形临床甲减11.11 .310.44(1.15-94.62)低体重儿临床甲减14.31.89.05(1.01-80.90)早产亚临床甲减12.84. 13.32(1.22-9.05)呼吸窘迫综合征亚临床甲减15.44.73.65(1.44-9.26)视力发育障碍亚临床甲减5.11 .05.34(1.09-26.16)神经发育障碍亚临床甲减2.60.210.49(1.01-119.19)亚甲减组(n=41): TSH>妊娠期特异性参考值95th,FT4处在妊娠期特异性参考值5th至95th。临床甲减组(n=9):TSH>妊娠期特异性 参考值95th且FT4<妊娠期特异性参考值5th。对照组:TSH和FT4均在妊娠期特异性参考范围内中国前瞻性研究(2011): 2008-2010年间纳入1017名单胎妊娠妇女,孕20周时检测TSH和FT4,根据甲功情况分组,随访各组妊娠结局。EUT/201 5/SL14V1201508-201609TaoFB,etal.JCEM,2011,96:3234-3241.妊娠 期TSH水平控制目标ATA及中国妊娠甲状腺疾病指南推荐妊娠期特异性TSH参考范围0.1-2.5mIU/L0.2-3.0mIU/L 0.3-3.0mIU/L孕早期孕中期孕晚期上述TSH参考范围适用于本地区或本单位未建立妊娠期特异性血清甲状腺功能指标的情况ATA: 美国甲状腺学会TSH:促甲状腺激素EUT/2015/SL14V1201508-2016091.Stagnaro-Green A,etal.Thyroid.2011Oct;21(10):1081-125.2.中华医学会内分泌学分会等.中华内分 泌代谢杂志.2012,28(5);354-371妊娠期的甲减治疗时机妊娠甲状腺疾病相关指南临床甲减治疗亚临床甲减治疗治疗药物 起始剂量ATA(2011)1确诊后√TPOAb+(TPOAb-:不推荐不反对)L-T4未提及中国(2012)2确诊后√T POAb+(TPOAb-:不推荐不反对)L-T4临床甲减:50-100μg/dTSH>10mIU/L:100μg/d亚甲减: TSH>妊娠参考值上限:50μg/d;TSH>8.0mIU/L:75μg/dETA(2014)3—√妊娠前或妊娠期诊 断为亚临床甲减者L-T4亚甲减:1.20μg/kg/dATA甲减治疗指南(2014)4确诊后—L-T4未提及ATA:美国甲状腺 学会ETA:欧洲甲状腺学会L-T4:左甲状腺素TPOAb:甲状腺过氧化酶抗体EUT/2015/SL14V1201508-2 016091.Stagnaro-GreenA,etal.Thyroid.2011Oct;21(10):1081-12 5.2.中华医学会内分泌学分会等.中华内分泌代谢杂志.2012,28(5);354-371.3.LazarusJ, etal.EurThyroidJ.2014Jun;3(2):76-94.4.JonklaasJ.Thyroid, 2014,24(12):1670-1751.荟萃分析:L-T4治疗可改善妊娠期甲减患者的临床结局L-T4治疗使妊娠甲减患者流产 风险显著降低82%研究L-T4治疗/未治疗流产危险比(RR95%CI)研究10.14[0.05,0.40]研究20.24[0. 07,0.76]所有研究0.18[0.08,0.39]0.010.1110100L-T4治疗使妊娠甲减患者早产风险显著降低59 %研究L-T4治疗/未治疗早产危险比(RR95%CI)研究10.40[0.23,0.71]研究20.41[0.13,1.34 ]所有研究0.41[0.24,0.68]0.010.20.512510荟萃分析(2012):回顾2011年前相关文献,共纳入11 项研究进行荟萃分析(6项RCT),评估妊娠甲状腺疾病干预措施的有效性。其中妊娠甲减流产和早产结局干预分析则分别纳入2002年回顾性 队列研究和2010年RCT研究,共257例妊娠甲减患者。RCT:随机对照试验EUT/2015/SL14V1201508-2016 09VissenbergR,etal.HumReprodUpdate.2012Jul;18(4):360-73.2 014ATA指南强烈推荐:接受L-T4治疗的甲减患者,妊娠后避免剂量不足已经服用L-T4的妇女在妊娠期每周正常剂量中附加两次额外 剂量的L-T4片。一周两次的额外剂量要分开服用,中间间隔几天,一旦确认妊娠要立即实施。D1×2D2D3D4D5×2D6D7D=天数 D1=第1天EUT/2015/SL14V1201508-201609JonklaasJ.Thyroid,2014,24(1 2):1670-1751.2014ATA指南强烈推荐:妊娠甲减患者在L-T4治疗期间应定期监测TSH水平血清TSH监测妊娠前 20周,1次/4周;妊娠后20周,重新评估EUT/2015/SL14V1201508-201609JonklaasJ.Thy roid,2014,24(12):1670-1751.妊娠甲减人群L-T4治疗小结妊娠甲减治疗时机:临床甲减:一旦确诊立即治 疗亚临床甲减:合并TPOAb+者启动治疗L-T4治疗目标:TSH值达到妊娠早期参考范围妊娠期L-T4需求量增加,避免剂量不足L-T 4治疗期间定期监测TSHEUT/2015/SL14V1201508-201609不同人群L-T4治疗规范普通成人患者老年甲减患者 妊娠甲减患者儿童甲减患者住院患者合并胃肠道疾病患者EUT/2015/SL14V1201508-201609观察性研究:TSH升高 的儿童身高和体重等发育指标异常比例11.4%-19.3%TSH升高儿童中百分比观察性研究:2007-2008年间共纳入88例亚甲减 儿童,平均年龄8.2岁(1-18岁),观察其临床特征。TSH参考范围:0.35–4.5μIU/ml,亚甲减定义:至少两次检测T SH>正常上限,FT3和FT4正常特发性矮小定义:身高比正常儿童发育落后2个标准差,经生长激素刺激试验等儿童内分泌检查后确认无其他 疾病者。超重和肥胖定义:体质指数(BMI)参照2006年意大利生长发育标准EUT/2015/SL14V1201508-20160 9RapaA,etal.JClinEndocrinolMetab.2009Jul;94(7):2414-20. 儿童甲减的治疗时机2014ATA甲减治疗指南强烈推荐儿童甲减治疗时机治疗药物临床甲减新生儿筛查阳性确诊为临床甲减L-T4亚临床甲 减TSH>10mIU/L且体征、症状与原发性甲状腺疾病一致和/或存在进展为临床甲减风险因素L-T4进展为临床甲减风险因素:T POAb+、合并自身免疫性疾病如糖尿病、乳糜泻等EUT/2015/SL14V1201508-201609JonklaasJ. Thyroid,2014,24(12):1670-1751.儿童甲减L-T4治疗目标:TSH0.5-2.0mIU/L20 14ATA甲减治疗指南强烈推荐治疗方案要点治疗目标血清T4>参考范围中值,TSH<参考范围中值(0.5-2.0mIU/L)甲 减症状体征消失治疗开始后2-4周血清T4达标治疗监测血清TSH和T4:1岁内1次/1-2个月,1岁后降低频率定期监测生长发育儿童甲 减推荐L-T4替代剂量(μg/kg/d)注意事项:L-T4避免与以下食物或药物同服:大豆、铁剂、钙剂和西甲硅油等EUT/2015/ SL14V1201508-201609JonklaasJ.Thyroid,2014,24(12):1670-1751. 儿童甲减L-T4治疗小结儿童甲减治疗时机:临床甲减:一旦确诊立即治疗亚临床甲减:TSH>10mIU/L且原发性甲减症状和/或病情 进展风险者启动L-T4治疗L-T4治疗目标:T4>正常范围中值,TSH0.5-2.0mIU/LL-T4治疗剂量:因年龄而异定 期监测血清TSH、T4和生长发育情况EUT/2015/SL14V1201508-201609不同人群L-T4治疗规范普通成人患者 老年甲减患者妊娠甲减患者儿童甲减患者住院患者合并胃肠道疾病患者EUT/2015/SL14V1201508-201609甲减患者住 院(非危重)时出现TSH升高的处理甲减患者住院时TSH升高原因分析2014ATA甲减治疗指南强烈推荐甲减的严重程度伴发疾病L-T 4服用:剂量服用时间其他影响吸收因素已诊断为甲减的住院患者TSH水平升高时,应考虑启动L-T4替代治疗或调整治疗方案。Jonkla asJ.Thyroid,2014,24(12):1670-1751.EUT/2015/SL14V1201508-201 6092014ATA指南强烈推荐:甲减住院(非危重)患者接受L-T4治疗前需排除肾上腺功能不全皮质醇代谢受甲功变化影响1300静 脉注射氢化可的松后半衰期(min)200100如有足够临床或生化证据提示肾上腺功能不全,应注意排除或给予试验性治疗。正常人群(n= 20)甲亢(n=3)黏液性水肿(n=3)1皮质醇代谢研究(1955):共纳入20名健康受试者,甲亢和黏液性水肿患者各3例,评估生 理和病理状态下皮质醇代谢情况。EUT/2015/SL14V1201508-2016091.PetersonRE,et al.JClinInvest.1955Dec;34(12):1779-94.2.JonklaasJ.Thyroid ,2014,24(12):1670-1751.甲减住院(非危重)患者:L-T4治疗方案L-T4替代治疗2014ATA甲减治 疗指南推荐治疗目标在甲状腺激素水平稳定情况下,血清TSH长期处在正常范围(0.4-4.0mIU/L)给药途径首选口服L-T4其次 ,其他肠道途径给予L-T4无法肠道给药时,静脉注射L-T4给药剂量需结合TSH检测结果和患者临床情况调整剂量静脉注射L-T4等效剂 量:维持甲功正常胃肠道给药剂量的75%EUT/2015/SL14V1201508-201609JonklaasJ.Thyro id,2014,24(12):1670-1751.甲状腺功能正常的病态综合征定义与诊断甲状腺功能正常的病态综合征定义也称低T 3综合征,并非甲状腺本身病变,是由于严重疾病、饥饿状态导致的循环甲状腺激素水平的减低诱因全身疾病:营养不良、饥饿、精神性厌食症、 糖尿病、肝病等药物:胺碘酮、糖皮质激素、丙硫氧嘧啶、普萘洛尔、含碘造影剂诊断血清TT3↓,rT3↑,TT4正常或轻度升高,T SH正常TT3:总三碘甲状腺氨酸rT3:逆三碘甲状腺氨酸TT4:总甲状腺素TSH:促甲状腺激素EUT/2015/S L14V1201508-2016092007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能减退症.中华内科杂志.2007.甲状腺功能正常 的病态综合征住院患者:不推荐替代治疗尚缺乏替代治疗可使甲状腺功能正常的病态综合征显著获益的循证证据研究试验设计治疗药物患者例数结论 Becker(1982)随机对照L-T3200μg/d烧伤(n=28)L-T3未能改善烧伤患者死亡率Brent(1986)随机 对照L-T41.5μg/kgICU患者(n=23)ICU患者未能从L-T4治疗获益Moruzzi(1994)随机对照L-T4 100μg/d心肌病(n=20)L-T4治疗未能改善心肌病患者心血管与运动能力Moruzzi(1996)随机对照L-T410 0μg/d心肌病(n=20)L-T4治疗未能改善心肌病患者心血管与运动能力Acker(2002)随机对照L-T4150μg /d肾移植后(n=50)肾移植后急性肾小管坏死患者未能从L-T4治疗获益LuX(2003)随机对照L-T450μg/d充血性 心衰(n=50)L-T4治疗改善心功能Sirlak(2004)随机对照T3125μg/d冠脉搭桥手术患者(n=80)术前口服T 3可改善冠脉搭桥患者血流动力学和预后参数EUT/2015/SL14V1201508-2016091.JonklaasJ.Th yroid,2014,24(12):1670-1751.2.KapteinEM,etal.JClinEndoc rinolMetab.2010Oct;95(10):4526-34.伴心功能障碍的低T3综合征住院患者:不推荐常规L-T3 治疗当前循证证据仅限于L-T3短期应用研究研究对象L-T3干预结果Hamilton(1998)2严重心衰(n=23)单次静脉注射累 积剂量:0.15-2.7μg/kg心率、新陈代谢不变心输出量↑血管阻力↓Pingitore(2008)3扩张型心肌病(n=2 0)起始量:20μg/m2治疗时间:3天左心室舒张末期容量↑心输出量↑心功能障碍的低T3综合征患者应用L-T3的长期有效性和安全 性尚待大样本随机临床试验进一步验证EUT/2015/SL14V1201508-2016091.JonklaasJ.Thyro id,2014,24(12):1670-1751.2.HamiltonMA,etal.AmJCardiol. 1998Feb15;81(4):443-7.3.PingitoreA,etal.JClinEndocrinol Metab.2008Apr;93(4):1351-8.甲减住院患者治疗小结非危重甲减住院患者:需全面评估甲状腺功能,及时启动或 调整替代治疗方案甲状腺功能正常的病态综合征住院患者:不推荐替代治疗伴心功能障碍的甲状腺功能正常的病态综合征住院患者:不推荐常规L- T3治疗EUT/2015/SL14V1201508-201609不同人群L-T4治疗规范普通成人患者老年甲减患者妊娠甲减患者儿童 甲减患者住院患者合并胃肠道疾病患者EUT/2015/SL14V1201508-2016092014ATA指南强烈推荐:L-T4 需求量超出预期者,应考虑胃肠道疾病因素胃肠道疾病影响L-T4需求量循证研究汇总研究研究对象研究方法研究结果结论Bugdaci(20 11)甲减患者(n=44)幽门螺杆菌根除前后TSH水平比较TSH↓↓幽门螺杆菌相关胃炎是L-T4需求量↑的原因Centanni( 2006)结节性甲状腺肿患者(n=248)根据有无幽门螺杆菌胃炎或萎缩性胃炎分组,对比组间L-T4日剂量胃炎组L-T4剂量增加34 %胃炎导致胃酸分泌变化影响口服L-T4吸收Checchi(2008)甲减患者(n=391)对比胃壁细胞抗体阳性和阴性组L-T4需 求量胃壁细胞抗体阳性者L-T4需求量↑↑自身免疫性胃炎是甲减患者L-T4需求量↑的影响因素Virili(2012)甲减患者(n=1 03)比较合并与未合并乳糜泻的甲减患者L-T4需求量合并乳糜泻甲减患者L-T4需求量↑↑乳糜泻导致L-T4需求量↑Bevan(19 86)甲减患者1例空回肠旁路手术后病例报告术后同等剂量情况下,患者出现甲减肠旁路手术后L-T4需求量↑EUT/2015/SL14V 1201508-2016091.BugdaciMS,etal.Helicobacter.2011Apr;16(2): 124-30.2.CentanniM,etal.NEnglJMed.2006Apr27;354(17):17 87-95.3.ChecchiS,etal.JClinEndocrinolMetab.2008Feb;93( 2):465-9.4.ViriliC,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Mar;9 7(3):E419-22.5.BevanJS,etal.IntJObes.1986;10(3):245-6.20 14ATA指南强烈推荐:治疗相关胃肠道疾病后,重新评估甲功和L-T4剂量强烈建议:对于L-T4需求量超出预期的患者,应考虑诸如幽 门螺杆菌胃炎、萎缩性胃炎或乳糜泻等胃肠疾病的影响。如检测到此类疾病并进行有效治疗后,应重新评估甲状腺功能和L-T4剂量。EUT/2 015/SL14V1201508-201609JonklaasJ.Thyroid,2014,24(12):1670-17 51.研究提示:部分胃肠道疾病治疗药物可影响L-T4吸收循证研究胃肠道药物研究对象研究方法L-T4吸收是否下降硫糖铝健康人群非随 机交叉研究是;L-T4吸收峰值↓并延迟含铝抗酸剂甲减患者非随机前瞻试验T4吸附于抗酸剂,TSH↑2014ATA甲减指南强烈推荐: L-T4尽量与其他可能影响吸收的药物分开服用,一般间隔4小时EUT/2015/SL14V1201508-201609Jonkla asJ.Thyroid,2014,24(12):1670-1751.小结:甲减患者个体化治疗目标和剂量甲减患者替代治疗中 TSH目标L-T4推荐剂量普通成人0.4-4.0mIU/L1.6μg/kg/d老年患者(≥70-80岁)4-6mIU/L根 据TSH水平确定L-T4剂量妊娠女性孕早期:0.1-2.5mIU/L孕中期:0.2-3.0mIU/L孕晚期:0.3-3.0m IU/L妊娠期新诊断为甲减者:50-100μg/d孕前诊断为甲减者:孕期L-T4剂量较孕前增加30%-50%儿童患者0.5-2. 0mIU/L因年龄而异,2-10μg/kg/dEUT/2015/SL14V1201508-201609主要内容12014AT A指南概述2不同人群的L-T4治疗规范3L-T4制剂的应用EUT/2015/SL14V1201508-201609优甲乐?:历史 悠久,应用广泛的L-T4口服制剂1972年至今,优甲乐?已在全球70个国家上市国外用药经验长达43年,国内用药经验长达17年197 2年在德国上市1998年在中国上市EUT/2015/SL14V1201508-201609IMSData.优甲乐?:德国品质, 工艺先进,含量精确德国品质:耗资3500万欧元的欧盟认证工厂采用微粒化生产工艺,药片含量精确双面一字刻痕:方便分片,精确增减剂量 全厂获得欧盟的GMP认证模块化的全封闭厂房先进的垂直生产设计,保证产品质量全新的甲状腺产品独立生产厂房(PH80)EUT/ 2015/SL14V1201508-201609Dataonthefile.优甲乐?:安全用药,久经临床验证优甲乐?经国 家食品药品监督管理局批准,可用于怀孕和哺乳期妇女,儿童也可安全使用EUT/2015/SL14V1201508-201609htt p://www.sfda.gov.cn/.优甲乐说明书.优甲乐?:每日1次,服用方便服用剂量服用方法EUT/2015/SL14V 1201508-201609优甲乐说明书优甲乐?:物美价廉,患者长期用药之选甲减患者服用优甲乐?:日均费用0.39-2元左右, 年治疗费用142-568元费用(元)图为日服用剂量50-200μg时,以50μg规格优甲乐?售价为例,计算患者治疗费用优甲乐? 规格最高零售价(元/盒)50μg100片/盒38.9100μg100片/盒66.1http://www.ndrc.gov.c n/EUT/2015/SL14V1201508-201609L-T4制剂服用注意事项L-T4服用时间L-T4服用期间TSH波动的 影响因素L-T4制剂因素影响L-T4吸收、代谢因素L-T4服用依从性EUT/2015/SL14V1201508-20160920 14ATA指南强烈推荐:尽可能在早餐前60分钟或睡前服用L-T4指南推荐的循证证据汇总:L-T4制剂与食物同服会影响其吸收研究 研究对象研究方法L-T4吸收结论Wenzel(1977)健康人群双同位素法与食物同服:64%空腹状态:80%避免L-T4与食物 同时服用Benvenga(1995)甲减患者L-T4吸收试验L-T4吸收峰值>70%,出现在服药后4h进食时间与服用L-T4时间接 近会导致L-T4吸收延迟Perez(2013)甲减患者TSH测定与早餐同服L-T4者TSH水平显著低于空腹服用者需TSH精确达标者 ,应空腹服用L-T4以上研究中,仅Perez等的研究为前瞻性随机对照研究EUT/2015/SL14V1201508-201609 1.JonklaasJ.Thyroid,2014,24(12):1670-1751.2.WenzelKW,eta l.Metabolism.1977Jan;26(1):1-8.3.BenvengaS,etal.Thyroid. 1995Aug;5(4):249-53.4.PerezCL,etal.Thyroid.2013Jul;23(7 ):779-84.L-T4制剂服用注意事项L-T4服用时间L-T4服用期间TSH波动的影响因素L-T4制剂因素影响L-T4吸收、 代谢因素L-T4服用依从性EUT/2015/SL14V1201508-201609甲减患者L-T4剂量不变时,TSH出现波动或持 续升高需进行原因分析TSH出现波动或持续升高的因素:L-T4制剂因素:过期或药片因过热、潮湿变质影响L-T4吸收、代谢因素:胃肠道 因素:萎缩性胃炎等服用药物:碳酸钙、质子泵抑制剂、胆汁酸螯合剂、质子泵抑制剂等共患疾病:肾病综合征、甲状腺激素抵抗综合征、TSH分 泌型垂体腺瘤(高TSH和正常或高T4浓度同时出现)依从性差考虑潜在影响因素逐步排除影响因素措施必要时L-T4吸收试验EUT/201 5/SL14V1201508-201609JonklaasJ.Thyroid,2014,24(12):1670-1751 .L-T4制剂因素:药品需在25℃以下干燥、避光保存EUT/2015/SL14V1201508-201609优甲乐说明书201 4ATA甲减指南建议:L-T4应避免与影响其吸收的某些食物和饮品同服循证研究汇总:纤维素、大豆蛋白和咖啡可影响L-T4吸收研究 研究对象研究方法L-T4吸收结论Liel(1996)甲减患者TSH测定体外试验补充纤维素导致L-T4吸收↓高纤维饮食导致L-T 4生物活性↓Bell(2001)甲癌患者TSH测定服用大豆蛋白补剂后,L-T4吸收↓大豆蛋白使L-T4吸收↓,需求量↑Benve nga(2008)甲减患者健康人群T4最大浓度曲线下面积咖啡使L-T4最大浓度和曲线下面积↓咖啡影响L-T4肠道吸收EUT/201 5/SL14V1201508-2016091.LielY,etal.JClinEndocrinolMetab. 1996Feb;81(2):857-9.2.BellDS,etal.EndocrPract.2001May-Ju n;7(3):193-4.3.BenvengaS,etal.Thyroid.2008Mar;18(3):293-3 01.2014ATA指南推荐:L-T4应尽量与其他可能影响吸收的药物分开服用指南推荐的循证证据汇总:部分药物可能影响L-T4 吸收药物研究对象研究方法L-T4吸收是否下降降脂药消胆胺健康人群6项吸收研究是;L-T4与消胆胺间隔5小时吸收最好考来维仑健康人 群非随机交叉研究是;T4反应面积3.8%(未服考来维仑时为100%)胃肠道抗酸药硫糖铝健康人群非随机交叉研究是;L-T4吸收峰值↓ 并延迟含铝抗酸剂甲减患者非随机前瞻试验T4吸附于抗酸剂,TSH↑抗骨质疏松药雷洛昔芬甲减患者吸收研究是;L-T4吸收峰值↓其他药物 盐酸司维拉姆健康人群随机研究是;T4反应面积50%(未服盐酸司维拉姆时为100%)硫酸亚铁甲减患者非随机前瞻试验T4和铁形成复合物 ,TSH↑碳酸钙健康人群随机交叉吸收研究是;最大吸收率84%与58%阳离子交换树脂甲减患者病例报告T4吸附于聚苯乙烯磺酸钠,TS H↑EUT/2015/SL14V1201508-201609JonklaasJ.Thyroid,2014,24(12): 1670-1751.2014ATA指南强烈推荐:应用或停用某些药物时应检测TSH水平,维持其稳定状态推荐措施L-T4需求量变化 药物↓雄激素↑雌激素调整L-T4剂量用药前或停药时检测TSH生长激素↑酪氨酸激酶抑制剂↑苯巴比妥等肝酶诱导剂↑EUT/2015/S L14V1201508-201609JonklaasJ.Thyroid,2014,24(12):1670-1751.L -T4服用依从性:服用L-T4患者调查显示,22%患者依从性差英国问卷调研:问卷发放至327例服用L-T4的原发性甲减患者,评估其 L-T4依从性EUT/2015/SL14V1201508-201609CrillyM.Lancet.2004May8; 363(9420):1558.L-T4依从性差患者有哪些特点?服用多种药物精神疾病使用药物障碍自身健康情况(可干预因素)L-T4 依从性差医保报销问题认知情况(可干预因素)文化程度缺乏L-T4治疗获益的概念EUT/2015/SL14V1201508-2016 09JonklaasJ.Thyroid,2014,24(12):1670-1751.改善患者L-T4依从性的措施制定合理 用药计划患者教育每日1次口服,配合周药盒每周1次口服L-T4治疗获益培训漏服后处理措施EUT/2015/SL14V1201508 -201609JonklaasJ.Thyroid,2014,24(12):1670-1751.总结L-T4单药治疗仍为甲 减的标准治疗L-T4治疗应根据不同人群特点和具体情况,个体化、规范化优甲乐?:品质精良、久经考验的L-T4口服制剂,是甲减替代治 疗的优选EUT/2015/SL14V1201508-201609国内外流调显示,甲减患病率高达4.6%-6.5%。2002年美国 第3次全美健康与营养调查,从全美各地2亿人口中抽样检测17,353名≥12岁居民甲功,亚临床甲减患病率为4.3%,临床甲减为0. 3%。2010年,中国10城市流调,共纳入15,181例20岁以上城市社区居民,检测甲功指标,亚临床甲减患病率为5.6%,临床甲减 为0.9%。2014年12月美国甲状腺学会发布甲减治疗新指南,旨在总结甲减替代治疗的最新循证证据,为临床医生提供甲状腺激素替代治疗 的决策依据。本版指南具有以下特色:1.着眼于甲减临床问题的探讨,格式化地回答了24个与甲减临床密切相关的问题2.对甲减不同人群提出 了规范化的治疗推荐3.对L-T4制剂的应用提出了指导其中,甲减不同人群提出了规范化的治疗推荐是本次讲题的重点内容。新指南明确推荐: L-T4单药治疗仍为甲减的标准治疗。强烈推荐甲减治疗时选择L-T4,主要基于以下原因:缓解甲减症状的有效性长期治疗的获益良好的安全 性服用方便胃肠吸收良好、半衰期长价格较低接下来讲述甲减患者中不同人群的L-T4治疗规范第一部分为普通成人甲减患者的治疗规范2012 年瑞典研究者的荟萃分析结果显示,TSH过高或过低均显著增加心血管死亡风险。当TSH>7.0mIU/L时,心血管死亡风险增加65% ,<0.1mIU/L时则增加84%。2014年,丹麦一项纳入23万人、随访7.4年的观察性队列研究评估了TSH水平与死亡风险的相 关性。结果显示,TSH<0.3mIU/L或>4.0mIU/L时,死亡风险均显著升高。ATA新指南指出,TSH是评价甲减替代治疗 准确性的最可靠指标。可将TSH参考值,即0.4-4.0mIU/L作为L-T4替代治疗目标。普通成人甲减L-T4替代治疗起始剂量可 视具体情况而定,年龄较轻或未合并心脏病者可完全替代剂量起始,约1.6μg/kg/d,TSH≤10mIU/L者则以25-50μ g/d起始,年龄较大或合并心脏病者以低剂量起始,即12.5-25μg/d。开始治疗后4-6周检测TSH,根据TSH水平调整L- T4剂量,剂量调整幅度为12.5-25μg/d。直至将TSH控制在正常参考范围内。L-T4替代治疗期间需定期监测TSH水平,TS H达标前,每4-6周检测1次,达标后则每4-6个月检测1次。接下来介绍老年甲减患者L-T4治疗规范2009年美国一项纳入22,11 6例无甲状腺疾病人群的横断面研究,图为各年龄组人群中TSH水平处在2.5-4.5mIU/L和4.5mIU/L的比例,可见6 0岁以上人群中TSH水平超过2.5mIU/L的比例呈升高趋势。这一结果提示,TSH水平随着年龄增长而升高。两次全美健康与营养调查结 果均显示,美国人群中,70-89岁健康老年人TSH水平上限高于20-39岁的健康年轻人,其中70-79岁健康老年人TSH水平97. 5%置信区间的上限值为5.9mIU/L,>80岁者为7.5mIU/L。基于上述美国人群研究结果,ATA指南强烈推荐≥70-80岁老 年甲减患者L-T4治疗TSH目标范围:4-6mIU/L。且建议甲减替代治疗期间,老年人应避免TSH水平<0.1mIU/L此外,指 南强烈建议:一般情况下,L-T4治疗起始剂量较低,剂量大小要根据TSH水平而定。并提示:65岁以上健康老年人血清TSH值较高,这一 年龄段甲减患者替代治疗时,TSH目标值较年轻人稍高。老年甲减患者L-T4治疗剂量受多种因素影响:正常情况下,老年人由于肌肉组织减少 ,T4转换减少,对L-T4的需求量低于年轻人。但某些情况下,老年人L-T4需求量接近于年轻人,如老年人L-T4吸收能力下降;同时服 用的药物和共患疾病可能会影响L-T4吸收。综合上述,老年甲减患者L-T4治疗方案如下:≥70-80岁老年甲减患者治疗目标:应将TS H水平控制在4-6mIU/L如无心脏病及其危险因素,则以老年人完全替代剂量起始,合并心脏病者则低剂量起始,一般为12.5-25 μg/d。开始治疗后4-6周检测TSH,根据TSH水平调整L-T4剂量,剂量调整幅度为12.5-25μg/d。直至将TSH控制在 正常参考范围内。L-T4替代治疗期间需定期监测TSH水平,TSH达标前,每4-6周检测1次,达标后则每4-6个月检测1次。最后,A TA指南强调,老年甲减患者L-T4治疗时,避免TSH<0.1mIU/L在此,对老年甲减患者L-T4治疗小结老年甲减患者L-T4治 疗TSH目标值:4-6mIU/L老年甲减患者L-T4剂量根据TSH水平确定老年甲减患者L-T4治疗方案:年龄较大或合并心脏病:低 剂量起始,逐渐加量无心脏病史或未服用心脏病治疗药物:可L-T4全剂量起始L-T4治疗期间定期监测TSH,避免TSH水平过低第三部分 内容为妊娠甲减患者治疗规范妊娠期随着母体激素水平的变换,甲状腺组织也发生相应的生理变化。大量的雌激素使肝脏产生甲状腺素结合球蛋白( TBG)增加2-3倍,血中甲状腺激素增多,总T4水平较孕前增加50%左右,但游离甲状腺激素(FT4)并未增多,TSH水平则则在孕早 期降低50%左右,孕中、晚期则逐渐升高至孕前水平。中国前瞻性研究于2008-2010年间纳入1017名单胎妊娠妇女,孕20周时检测 TSH和FT4,根据甲功情况分组,随访各组妊娠结局。研究中甲功检测试剂盒TSH参考范围:0.3–3.6mIU/L(2.5th -97.5th).FT4参考范围:0.8-1.7ng/dl(1th-99th).亚甲减组定义为TSH>妊娠期特异 性参考值95th,FT4处在妊娠期特异性参考值5th至95th。临床甲减组定义为TSH>妊娠期特异性参考值95th且FT4< 妊娠期特异性参考值5th。结果显示,TSH水平升高伴FT4下降即临床甲减使胎儿死亡、流产等并发症风险显著增加。妊娠期TSH水平升高 即亚临床甲减使胎儿窘迫等并发症风险显著增加,这一结果表明,妊娠期甲减显著增加围产期不良结局风险。关于妊娠期TSH水平控制目标,美国 甲状腺学会和中国发布的妊娠甲状腺疾病指南中均推荐建立本地区或本单位的妊娠期特异性TSH参考范围。如未建立的情况下,推荐上图所示的T SH参考范围。关于妊娠期的甲减治疗时间,妊娠甲状腺疾病相关指南也作出明确推荐,临床甲减一旦确诊需立即启动L-T4治疗。对于亚甲减, 美国和中国指南均建议亚甲减合并TPOAb阳性者立即启动L-T4治疗,而TPOAb阴性的亚甲减患者不推荐也不反对L-T4治疗。欧洲甲 状腺学会则建议妊娠前或妊娠期诊断为亚临床甲减者均应进行L-T4治疗。L-T4起始剂量则根据TSH水平确定。2012年荟萃分析结果显 示,L-T4治疗使妊娠甲减患者流产风险显著降低82%,早产风险显著降低59%,显著改善妊娠期甲减患者的临床结局。ATA指南强烈推荐 ,已接受L-T4治疗的甲减患者,妊娠后避免剂量不足。可在每周正常剂量中附加两次额外剂量的L-T4片,一周两次的额外剂量要分开服用, 中间间隔几天,一旦确认妊娠要立即实施。妊娠甲减患者在L-T4治疗期间应定期监测TSH水平,妊娠前20周,每4周检测1次;妊娠后20 周,重新评估。在此,对妊娠甲减人群L-T4治疗小结妊娠甲减治疗时机:临床甲减:一旦确诊立即治疗亚临床甲减:合并TPOAb+者启动治 疗L-T4治疗目标:TSH值达到妊娠早期参考范围妊娠期L-T4需求量增加,避免剂量不足L-T4治疗期间定期监测TSH接下来是儿童甲 减患者的L-T4治疗规范一项意大利观察性研究在2007-2008年间共纳入88例亚甲减儿童(TSH>4.5μIU/ml),平均年 龄8.2岁(1-18岁),观察其临床特征。结果显示,TSH>4.5μIU/ml的儿童中,超重者占11.4%,肥胖者占17%,特发 性矮小占19.3%。关于儿童甲减的治疗时机问题,ATA新指南均作出推荐。新生儿筛查阳性,以及所有诊断为临床甲减的患儿均应接受L-T 4替代治疗。儿童亚临床甲减患者,TSH>10mIU/L且体征、症状与原发性甲状腺疾病一致,和/或存在进展为临床甲减风险因素者,应 接受L-T4替代治疗。儿童甲减的治疗目标:生化指标:血清甲状腺素水平维持在正常范围中到上限,TSH正常范围中到下限,最好介于0.5 -2mIU/L。治疗开始后2-4周血清T4达标。临床指标:甲减症状和体征消失。L-T4治疗剂量根据年龄而异,一般而言,新生儿的替 代剂量为每天每公斤体重10-15μg,1-3岁为4-6μg,3-10岁为3-5μg,10-16岁为2-4μg,内分泌系统成熟后相当 于成人剂量,约每天每公斤体重1.6μg。L-T4治疗期间需定期监测血清TSH和T4,1岁以内每1-2个月检测1次,1岁后降低频率。 同时需密切关注儿童的线性生长发育,定期监测随访。在此,儿童甲减L-T4治疗小结儿童甲减治疗时机:临床甲减:一旦确诊立即治疗亚临床甲 减:TSH>10mIU/L且原发性甲减症状和/或病情进展风险者启动L-T4治疗L-T4治疗目标:T4>正常范围中值,TSH0 .5-2.0mIU/LL-T4治疗剂量:因年龄而异定期监测血清TSH、T4和生长发育情况下一部分内容为住院患者L-T4治疗规范甲 减患者住院时出现TSH升高,可能原因包括:甲减的严重程度变化,伴发其他疾病,或L-T4服用剂量和服用时间,以及存在其他影响吸收因素 ATA指南强烈推荐:已诊断为甲减的住院患者TSH水平升高时,应考虑启动L-T4替代治疗或调整治疗方案。早前皮质醇代谢研究提示,皮质 醇代谢受甲功变化影响。研究共纳入20名健康受试者,甲亢和黏液性水肿患者各3例,评估生理和病理状态下皮质醇代谢情况。上图是3组人群 注射皮质醇—氢化可的松后半衰期,甲功正常人群氢化可的松的半衰期约为100-120分钟,甲亢患者氢化可的松代谢加快,半衰期小于100 分钟,黏液性水肿,即甲减患者氢化可的松的代谢速率则减慢,半衰期接近200分钟。因此,ATA指南建议甲减住院患者接受L-T4治疗前需 排除肾上腺功能不全。对于甲减住院患者,L-T4替代治疗的目标是在甲状腺激素水平稳定情况下,血清TSH长期处在正常范围(0.4-4. 0mIU/L)。给药途径首选口服L-T4,其次,其他肠道途径给予L-T4,无法肠道给药时,静脉注射L-T4。需结合TSH检测结果 和患者临床情况调整剂量。选择静脉注射L-T4时应维持甲功正常胃肠道给药剂量的75%接下来介绍一种常见于住院患者的情况,甲状腺功能正 常的病态综合征。甲状腺功能正常的病态综合征也称低T3综合征,并非甲状腺本身病变,是由于严重疾病、饥饿状态导致的循环甲状腺激素水平 的减低。常由营养不良、饥饿、精神性厌食症、糖尿病、肝病等全身疾病或胺碘酮、糖皮质激素、丙硫氧嘧啶、普萘洛尔、含碘造影剂等药物诱发。 实验室检查时表现为血清总T3下降,逆三碘甲状腺氨酸升高,总T4正常或轻度升高,TSH正常。当前,尚缺乏替代治疗可使甲状腺功能正常的 病态综合征显著获益的循证证据,因而ATA指南中不推荐对甲状腺功能正常的病态综合征住院患者进行替代治疗。对于伴心功能障碍的低T3综合 征住院患者,当前循证证据仅限于L-T3短期应用,心功能障碍的低T3综合征患者应用L-T3的长期有效性和安全性尚待大样本随机临床试验 进一步验证。因此,ATA指南不推荐此类患者常规L-T3治疗。在此,甲减住院患者小结非危重甲减住院患者:需全面评估甲状腺功能,及时启 动或调整替代治疗方案甲状腺功能正常的病态综合征住院患者:不推荐替代治疗。伴心功能障碍的甲状腺功能正常的病态综合征即低T3综合征住院 患者:不推荐常规L-T3治疗接下来介绍合并胃肠道疾病患者的L-T4治疗规范大量循证研究表明胃肠道疾病如幽门螺杆菌相关胃炎、自身免疫 性胃炎、乳糜泻和肠旁路手术后均会影响L-T4需求量。因此,ATA指南强烈推荐:甲减患者替代治疗中L-T4需求量超出预期者,应考虑胃 肠道疾病因素如检测到幽门螺杆菌胃炎、萎缩性胃炎或乳糜泻等疾病并进行有效治疗后,应重新评估甲状腺功能和L-T4剂量。另有研究提示,部 分胃肠道疾病治疗药物如硫糖铝和含铝抗酸剂等药物可影响L-T4吸收。ATA甲减指南强烈推荐:L-T4尽量与其他可能影响吸收的药物分开 服用,一般间隔4小时甲减患者个体化治疗目标和剂量小结普通成人患者替代治疗中TSH目标0.4-4.0mIU/L,L-T4推荐剂量约 为每天每公斤1.6μg≥70-80岁老年患者替代治疗中应将TSH维持在4-6mIU/L,并根据TSH水平确定L-T4剂量妊娠甲 减患者则需将TSH控制在妊娠期特异性TSH参考范围内,如未建立本地区或本实验室参考值,则需依据以下标准:孕早期:0.1-2.5m IU/L;孕中期:0.2-3.0mIU/L;孕晚期:0.3-3.0mIU/L。妊娠期新诊断为甲减者推荐L-T4起始剂量50-100μg/d,孕前诊断为甲减者孕期L-T4替代剂量较孕前增加30%-50%。儿童甲减的替代治疗中应将TSH维持在0.5-2.0mIU/L,L-T4剂量因年龄而异最后一部分内容为L-T4制剂的应用优甲乐?是历史悠久,应用广泛的L-T4口服制剂。临床用药经验丰富:国外用药经验长达43年,国内用药经验长达17年至今已在全球70个国家上市;全球有超过35%的相关患者使用优甲乐,在中国有超过80%的患者使用该产品?目前临床使用的优甲乐?制剂,全部是来自德国工厂生产进口制剂。工厂耗资3500万欧元,获欧盟GMP认证,全新的甲状腺产品独立生产厂房为模块化的全封闭厂房,采用先进的垂直生产设计,保证产品质量。优甲乐?采用先进的微粒化生产工艺,药片含量精确,双面一字刻痕,方便分片,精确增减剂量。安全性方面,优甲乐?经欧盟和中国国家食品药品监督管理局批准,可用于怀孕和哺乳期妇女,儿童也可安全使用。美国食品药品监督管理局(FDA)的药物分级中,将孕妇可以服用的药物归为A类药物,A类药物是当前最安全的药物。优甲乐?就属于此类药物。优甲乐?:每日1次口服,甲减患者每日剂量约为50-200μg,早餐前半小时一次性口服,非常方便。此外,优甲乐?具备物美价廉的优点,目前优甲乐?的市场最高零售价如下:50μg,100片装每盒38.9元,100μg规格每盒66.1元。甲减患者替代治疗时日服用剂量50-200μg,以50μg规格优甲乐?售价计算患者治疗费用,日均费用0.39-2元,年治疗费用142-568元。是甲减患者替代治疗的长期用药之选。接下来介绍L-T4制剂服用注意事项,主要分为两部分,第一部分服用时间循证证据表明,L-T4制剂与食物同服会影响其吸收。因此,ATA指南强烈推荐:尽可能在早餐前60分钟或睡前服用L-T4接下来介绍L-T4制剂服用期间TSH波动的影响因素甲减患者替代治疗期间L-T4剂量不变时,TSH出现波动或持续升高,这时需进行原因分析,考虑所有可能导致TSH波动或升高的影响因素,如L-T4制剂本身过期或变质等,或胃肠道、同服药物和共患疾病等影响L-T4吸收、代谢的因素,依从性差也需考虑在内。将上述因素进行逐步排除,必要时可进行L-T4吸收试验循证研究提示,纤维素、大豆蛋白和咖啡可影响L-T4吸收。应避免与这些食物和饮品同服。另有循证研究证实,降脂药、胃肠道抗酸药和抗骨质疏松药以及碳酸钙等其他药物可影响L-T4吸收。2014ATA甲减指南推荐:L-T4应尽量与其他可能影响吸收的药物分开服用,一般间隔4小时。雌激素、雄激素、生长激素、酪氨酸激酶抑制剂和肝酶诱导剂等药物可影响L-T4需求量,ATA指南强烈推荐:应用或停用某些药物时应检测TSH水平,维持其稳定状态。L-T4服用依从性方面,英国一项针对服用L-T4的原发性甲减患者的问卷调研显示,22%患者依从性差L-T4依从性差患者主要受以下因素影响:首先是自身健康情况:服用多种药物、精神疾病或使用药物障碍等均可导致患者依从性差其次是医保报销问题最后是认知情况,如文化程度和缺乏L-T4治疗获益的概念会影响患者依从性。其中自身健康和认知情况属于可干预因素。对于依从性较差的患者,可通过制定合理的用药计划,加强患者教育,普及L-T4治疗获益,培训漏服后处理措施等,改善患者L-T4依从性最后,对前述内容进行总结L-T4单药治疗仍为甲减的标准治疗L-T4治疗应根据不同人群特点和具体情况,个体化、规范化优甲乐?:品质精良、久经考验的L-T4口服制剂,是甲减替代治疗的优选 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