1期点播︱高尿酸血症与肥胖

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高尿酸血症专题︱高尿酸血症与肥胖

刘英  曾勇

作者单位：100730 北京协和医院心内科

通讯作者：曾勇，电子信箱：[e-mail]

        目前大量研究表明，高尿酸血症(hyperuricemia)不仅导致痛风，还与代谢综合征各组分关系密切，甚至可归为代谢综合征组分之一，是很多与生活方式相关慢性病(如高血压、2型糖尿病、肥胖等)的重要危险因素。反之，这些代谢性疾病通过影响尿酸的代谢，导致高尿酸血症的发生。肥胖尤其是腹型肥胖与高尿酸血症关系密切[1]。高尿酸血症被认为是肥胖和高胰岛素血症的独立预测因子，而肥胖时脂肪细胞中的氧化应激与慢性炎症引起的脂肪因子和炎性因子不平衡则是肥胖相关胰岛素抵抗和心血管疾病发展的主要机制[2]。本文就高尿酸血症与肥胖的相关性及其与体内代谢间的相互影响进行阐述。

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高尿酸血症与肥胖的关系

        高尿酸血症与肥胖密切相关，肥胖是高尿酸血症的重要危险因素，肥胖人群中高尿酸血症的发病率更高。Framingham研究显示男性体重增加30%，血清尿酸含量则增加1.0 mg/dl，女性体重增加50%，血清尿酸含量增加0.8 mg/dl。肥胖又可分为腹型肥胖和皮下肥胖，腹型肥胖与尿酸的关系更为密切。在对699例糖尿病患者腹部脂肪与尿酸水平关系的研究中显示，腹部脂肪面积与尿酸水平呈正相关，而皮下脂肪面积则与糖尿病患者尿酸无相关性[3]。陈涛[4]对中国9省市15 076名城乡居民的调查数据分析显示根据血清尿酸四分位，腹型肥胖的发生率分别为19.92%、23.53%、27.99%、39.89%，高尿酸血症患者发生腹型肥胖的风险是尿酸正常者的2.09倍(95%CI：1.89～2.33)。这些都说明，无论从高尿酸血症角度还是从肥胖角度，两者关系密切。

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肥胖与高尿酸血症相互作用的可能机制

2.1细胞及分子学机制

2.1.1  尿酸对脂肪细胞的作用

        尿酸可以直接作用于脂肪细胞引起脂肪细胞的炎症反应。将尿酸与3T3L-1前脂肪细胞培养后，尿酸可增加脂肪组织中单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达，同时脂联素产生则明显减少。尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)是尿酸进入细胞内的转运体，其不仅在肾小管和血管内皮细胞中表达，在脂肪细胞中也有表达。可能因为脂肪细胞中表达URAT1，尿酸能进入脂肪细胞内，导致脂肪细胞功能障碍，促使脂肪组织脂解作用增强，细胞因子分泌增多，如TNF-α，白介素6(IL-6)、抵抗素，而脂联素分泌减少，导致胰岛素敏感性下降。同时使MCP-1表达增加，巨噬细胞浸润，促进炎症反应发生。虽然尿酸为抗氧化剂，但在肥胖状态下，尿酸则可以转变为促氧化剂，并直接参与了脂肪细胞的增殖和氧化应激反应(oxidative stress response，ROS)。脂肪细胞中的氧化应激反应是肥胖和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)的主要原因，并且参与了心血管疾病的发生，因此脂肪细胞中高尿酸血症诱导的氧化应激反应在肥胖发生发展中可能有着一定的作用。此外，脂代谢紊乱与尿酸代谢两者可能存在相互影响的机制，体内尿酸水平的升高可导致脂蛋白酶活性下降，影响脂质的代谢，进而调节脂肪合成的脂肪细胞因子也发生了改变，影响脂肪细胞分布，使得体型及体重发生改变，向肥胖趋势发展。

2.1.2  脂肪细胞对尿酸的作用

        脂肪细胞不仅可以储存能量，而且是人体最大的内分泌器官。脂肪细胞分泌的脂肪因子在能量代谢、肥胖发生中有着重要的作用。内脏脂肪素(visfatin)、瘦素(leptin)、脂联素(adiponection)以及代谢性疾病相关的脂肪内分泌激素均影响尿酸的代谢。在肥胖患者中，除脂联素水平下降外，其他脂肪因子的水平均较正常人升高。因此最新的专家共识提出腹型肥胖是高尿酸血症的独立危险因素，脂肪因子在其中起了重要作用。

2.2病理与生理机制

2.2.1  高尿酸血症、肥胖与IR之间的关系

        尽管目前有很多研究探讨高尿酸血症与IR的关系，但二者之间确切的病因机制尚不清楚。Nakagawa等[5]发现尿酸导致内皮功能障碍，阻断乙酰胆碱介导的血管扩张。动物实验中，血管内皮细胞NO合成酶缺乏可导致IR和代谢综合征。尿酸通过降低血管内NO的生物利用度和减少NO的生成，导致IR，因此，高尿酸血症可能在IR的病理生理机制中起着重要的作用。反之，IR通过影响肾脏对尿酸的排泄而导致高尿酸血症。目前认为是胰岛素通过影响肾的近曲小管对尿酸的转运，从而影响尿酸的代谢。因此，高尿酸血症与IR两者之间相互作用，互为因果。同样，肥胖与高尿酸血症可能均与IR相关，IR可能在两者之间的相互作用起着纽带的作用。

2.2.2  肥胖引起血尿酸增加的机制

        (1)肝脏合成增加的机制  首先肥胖患者饮食增加，消耗减少，造成过多的脂肪在皮下、腹部或内脏器官蓄积，可以增加新陈代谢中核酸总量，通过嘌呤的代谢，从而导致尿酸合成增加。再者内脏脂肪的蓄积作用参与了尿酸水平的增加，其机制可能是内脏脂肪具有较强的脂肪生成与脂解作用，内脏脂肪过多积累，产生大量的FFA，通过门静脉被肝脏摄取。在肝脏的酰基辅酶A(acyl-CoA)合成酶的作用下，合成过多的中性脂肪；而过多的FFA将加重肝脏的IR。这些原因均导致甘油醛-3-磷酸脱氢酶(G-3-PDH)活性降低和3-磷酸甘油醛代谢延迟，使辅酶Ⅱ介导的由5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸(PRPP)进行的从头合成系统功能亢进，导致三酰甘油的合成及尿酸产生增加[6]。

        (2)肾脏排泄减少的机制  研究表明肥胖对肾脏的功能，有不同程度的影响，具体机制还不是很清楚，可能有以下几个原因。

        1)IR是使肾脏尿酸排泄减少的主要原因。之前提到，肥胖可以导致IR，IR直接作用于肾的近曲小管细胞，使其表面的泵的活性亢进，促进肾小管Na＋-H＋交换增加，从而使尿液中Na＋的重吸收和H＋的排泄增强，导致水钠潴留和尿液酸化。尿液的H＋通过阴离子交换系统来吸收有机酸等阴离子，后者再通过URAT1来吸收尿酸，使尿酸重吸收增加，排泄减少。

        2)部分肥胖患者会出现肥胖相关性肾病，可能与内脏性肥胖的直接压迫作用、血流动力学改变和高脂血症等有一定关系，长期作用会促进肾小球的损害，甚至肾小球动脉硬化，使肾血流量减少，而尿酸的排泄与肾血流呈正比，尿酸排泄障碍，同时肾小管排泌尿酸减少而使血尿酸升高。

        3)当劳累、饥饿时，肥胖患者动用存积的脂肪来产生热量供机体活动的需要，此时脂肪分解产生的酮体阻碍了血尿酸的排泄，间接地使血尿酸水平增高；同时游离的脂肪酸代谢诱导代谢综合征，降低了尿酸的排泄，也使血尿酸增高。

        (3)脂肪因子的内分泌作用  

        1)内脂素：内脂素主要来源于内脏脂肪，与皮下脂肪关系不大。内脂素与体重、腰围、臀围、BMI、腰臀比、空腹血糖呈正相关[7]。内脏脂肪素的主要生物学功能是模拟胰岛素的作用，调节脂代谢和分泌作用。内脏脂肪素对尿酸代谢的影响可能通过：1)模拟胰岛素的内分泌功能调节外周组织的胰岛素敏感性，加速葡萄糖合成三酰甘油；2)内脏脂肪素旁分泌和自分泌功能可以促进内脏脂肪的堆积。故它可以降低血糖的同时加重肥胖。所以内脏脂肪素可能是从胰岛素和内脏脂肪的堆积两方面来增加血尿酸水平。

        2)瘦素：瘦素是由肥胖基因编码，由脂肪细胞分泌的一种多肽激素。资料显示人血清瘦素与血清尿酸水平呈正相关性，提示瘦素可能参与了尿素的代谢。推测瘦素导致高尿酸的可能机制为：影响肾脏对尿酸的清除，而尿酸反过来也会影响肾脏对瘦素的清除并增加瘦素基因的表达；高瘦素血症促使高胰岛素血症和IR的发生，而IR可导致肝脏脂肪酸合成增加，嘌呤代谢增加，尿酸的生成增加；高胰岛素血症促使肾小管对钠和尿酸的重吸收，导致高尿酸血症。

        3)脂联素：脂联素被认为是细胞胰岛素的增敏剂，肥胖患者存在IR且其脂联素水平较正常者低。尿酸与脂联素关系比较明确，在校正年龄、吸烟、饮酒、BMI、血压、HOMA-IR、血脂后，脂联素水平与血尿酸呈负相关[8]。另外当脂联素分泌受到抑制后，血管内皮细胞一氧化氮生成减少，导致内皮功能障碍，加重IR，进一步引起尿酸水平升高。

        4)其他脂肪因子：增大的脂肪细胞还可以分泌多种脂肪细胞因子，包括IL-6、TNF-α、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A等。在肥胖以及IR的人体内，循环的脂肪细胞因子水平升高；与其他脂肪库相比，腹内的脂肪库产生的脂肪细胞因子数量更大。脂肪因子通过加速炎性细胞和血管细胞凋亡和坏死，促使合成尿酸所需的原料增加，从而导致尿酸水平升高。脂肪因子还可激活氧化应激反应，导致黄嘌呤氧化酶生成增加，引起血尿酸水平升高。另外这些脂肪因子通过影响胰岛素对葡萄糖以及脂肪的代谢作用引起IR，最终导致尿酸的生成和肾小管对尿酸的重吸收增加。

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高尿酸血症和肥胖的防治

        虽然目前高尿酸血症与肥胖相互作用的具体机制未明确，但痛风、高尿酸血症与肥胖、代谢综合征的关系密切是临床所明确的。痛风和肥胖都常伴有不良的生活饮食习惯，它们的发病率也都呈逐年上升的趋势，二者共同存在时会加重疾病的进展。肥胖合并高尿酸血症尿酸人群中，减重是降低尿酸水平的一种有效的非药物治疗方法[9]。关注血尿酸水平的同时也需要重视脂质代谢紊乱的防治，对痛风患者在用药同时进行合理饮食结构、适量的运动、控制体重特别是关注臀围、腹围增长变化等健康干预，或许可以在一定程度上降低高尿酸血症的发生，减少高尿酸血症人群发生痛风的危险，甚至其他心脑血管和代谢性疾病的发生率。

        血尿酸水平降低可以改善肥胖、心血管疾病、代谢综合征等的临床结局[10]，但缺乏强有力的临床数据来支持。因此，干预高尿酸血症是否有益于延缓肥胖相关并发症的发生，是否可减少肥胖等心血管高危人群的终点事件，目前尚缺乏前瞻性、大规模的研究，还有待进一步大规模的临床随机对照实验来证实。

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小结

        尿酸不仅是作为嘌呤代谢产物，在某种程度上其有类似细胞因子的促进炎症反应和氧化应激的作用，因而也可能作为肥胖等慢性病的始动因子之一。随着肥胖和高尿酸血症发病率的增加，肥胖合并高尿酸血症的人群也在不断增加，这给慢性疾病防治带来了新的挑战。今后可以针对尿酸与肥胖之间的关系做深入研究，为防治这类疾病提供新途径。

参考文献（略）

本文来源：刘英, 曾勇. 高尿酸血症与肥胖[J]. 中国心血管杂志, 2016, 21(1): 11-13.