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2015年胰腺癌研究及诊疗前沿进展 项金峰1,2 施思1,2梁丁孔1,2虞先濬1,2* 1. 复旦大学胰腺肿瘤研究所，上海 200032 2. 复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科，上海 200032 流行病学及胰腺癌发病相关因素 近年来，癌症已经成为困扰世界的重大公共卫生问题。2015年中国约有2814000人死于癌症。胰腺癌发病率逐年升高，在中国位列癌性死亡前十位的肿瘤。世界范围内，胰腺导管腺癌（PDAC）也已是癌症相关死亡的第四大原因。 ☆ 2009年上海市男性和女性胰腺癌发病率分别为：男性17.28/100000（人），女性 14.04/100000（人）。 ☆ 2015年国家癌症中心的数据表明中国胰腺癌发病率已经上升至第9位，死亡率位列第6位。发病率及死亡率的年变动百分比（APC）分别为1.3和1.2，总体呈发病率、死亡率均增长的趋势。 胰腺癌的发生发展除受到个体遗传背景影响外，环境，个人生活习惯，其他疾病因素（如糖尿病）于其中同样发挥重要的作用。有研究证实，吸烟作为PDAC的主要危险因素，其潜在机制可能是烟草中的尼古丁通过激活AKT-ERK-MYC信号通路导致Gata6受到抑制下调从而诱导胰腺腺泡细胞脱分化，最终促进胰腺肿瘤的发生、发展。 糖尿病与胰腺癌生存预后也存在的密切关联，一项来自美国的研究通过对全美三个数据库（NHS、HPFS、DFCI）的分析发现患有长期糖尿病的胰腺癌患者有更短的生存期，而新发糖尿病对生存预后的影响不显著。 另外，他汀类药物被发现对于早期胰腺癌手术病人预后的影响具有种类和剂量依赖性，仅高剂量辛伐他汀对预后有利。 胰腺癌基础研究热点 胰腺癌作为恶性程度最高的实体肿瘤，其5年生存率仅约6%。近两年，围绕胰腺癌的基因组学，肿瘤微环境（间质、免疫），代谢组学等方面的研究取得了长足进展。近期胰腺癌全基因组测序和外泌体的研究更推动胰腺癌精准治疗的发展。 澳大利亚研究者通过对胰腺癌病人进行全基因组测序以及CNV分析重新定义了胰腺癌突变图谱。根据染色体结构变化模式的不同，可将PDAC分为具有潜在临床应用价值的4个亚型：稳定型，局部重排型，零散型，不稳定型。而基于基因改变的生物标记检测能够帮助指示化疗方法（铂类）的治疗效果，为未来胰腺癌精准治疗提供帮助。 另一项针对PDAC全外显子测序的研究，描述了PDAC相关的基因多样性，分析发现癌症发生与肿瘤突变谱具有明显相关性，同时还发现了与预后和药物敏感性相关的基因突变。来自欧洲、澳洲的基因组检测研究更发现了多个胰腺癌相关易感基因位点。我中心发现Kras突变导致的磷酸激酶ERK的高度活化能够对FBW7进行磷酸化所依赖的泛素化降解，影响其肿瘤抑制因子功能，促进胰腺癌发生发展。 肿瘤细胞糖酵解对于肿瘤恶性潜能激发维持意义重大。近期研究发现，除了糖酵解外，高度异质性的肿瘤细胞亚群同样具有多样化的代谢模式。一项美国德州的研究发现原发肿瘤和复发肿瘤中不同类型“癌细胞亚群”的代谢模式有所不同，原发肿瘤更依赖糖酵解，复发/幸存肿瘤细胞的生存进展更依赖于线粒体的氧化磷酸化呼吸作用。 此外，一项在胰腺癌中蛋白质代谢产物的研究发现, 受试者在最终确诊几年前其血浆中循环支链氨基酸（BCAAs）水平就存在显著性升高。说明外周蛋白质的代谢分解现象早在胰腺肿瘤的早期阶段就已经悄然发生并包含了丰富的肿瘤发生学信息。 肿瘤脂质代谢的研究也获得进展：细胞增值膜脂质合成过程的内源性甲羟戊酸途径被发现与促癌蛋白的活化合成密切关联，全身系统性的脂质过氧化过程更是与肿瘤的复发进展密切相关。 胰腺癌间质成分丰富。胰腺肿瘤细胞的增值转移与炎症改变，免疫系统的局部和全身调节紧密关联。如T淋巴细胞与抗肿瘤反应、化疗耐药性相关。在小鼠试验中发现，巨噬细胞在胰腺组织修复中发挥重要作用。 肿瘤局部微环境中的巨噬细胞[Ly6C(low) F4/80（+）]可以通过降低T细胞渗透到PDAC从而形成特殊的T细胞免疫豁免状态。此外，化疗似乎会对巨噬细胞的型别功能的改变产生影响。近期，B淋巴细胞被发现在胰腺肿瘤上皮内瘤变过程中的起重要作用。 外泌体是包含有蛋白质和核酸等的脂质双层封闭细胞外外囊泡。MD安德森癌症中心的研究发现，glypican-1特异性标记的外泌体可以帮助胰腺癌早期诊断。Costa-Silva, B等人则发现肝kupffer细胞及肝星形细胞可摄取PDAC外泌体中诱导因子活化产生TGF-β在肝脏局部形成有利于癌侵袭转移微环境。未来，外泌体或许可以作为一种除CA19-9等常用生物标记物外，重要的胰腺肿瘤非侵入性诊断和筛查工具。 临床诊疗进展 胰腺肿瘤围手术期辅助治疗的研究层出不穷。近期荷兰的研究发现，FCSEMs金属支架相比塑料支架会有更低的围手术期黄疸相关及支架植入操作相关并发症。同时，金属支架的远期疗效收益和综合经济效益不劣于塑料支架且具有更长的功能周期。 糖尿病与胰腺肿瘤临床预后的关系仍存在争议，有文章发现长期糖尿病史与胰腺癌预后密切相关。但也有研究指出，糖尿病状态尽管与较大的肿瘤体积有关，却并不会显著影响到胰腺癌临床预后。 近年来，胰腺外科手术技术不断进步的同时也百家争鸣。如针对手术切除范围，就有观点指出根据患者基因突变类型的不同有区别的选择手术范围[部分切除（PP）或全胰腺切除（TP）]是必要的，并且现有研究表明TP具有可以接受的手术相关并发症发病率及死亡率，且生活质量相比部分切除没有明显恶化。 针对淋巴结清扫的问题，我中心联合全国多家中心讨论制定了胰十二指肠切除术联合标准淋巴结清扫术及16组淋巴结清扫专家共识。手术入路的选择影响着手术安全和效果，胰腺癌的最佳手术技术一直存在争议。Hirota等人提出了不接触（no-touch）手术技术,尽管具备许多潜在的优势,但却有较高的门静脉/肠系膜上静脉（SMV/ PV）受肿瘤侵犯压迫的风险。Weitz 等人提出的动脉优先技术（AFA，artery-first technique）尽管另辟蹊径，但手术难度更大并且存在即使在SMV/PV不畸形的情况下仍要对SMA进行不必要的过度解剖的问题。 近年来，系统性胰腺中段切除（SMD）概念的提出和以此为基础进行的不同水平划分能很好的帮助指导手术策略的制定。本中心“线性全封闭型胰管空肠吻合技术”，大大提高了手术安全性，使胰漏发生率小于10%，人工乳头吻合技术的使用更是极大提高了手术吻合质量，有效降低了术后因为吻合口问题引起的并发症发病率和死亡率。 新的微创手术技术的发展给外科手术的发展带来了革命性的变化，除传统腹腔镜手术外，以达芬奇手术机器人为主的内窥镜型外科手术机器人进一步拓宽了微创手术的范畴，引领着微创手术的高新技术和前沿水平。近期来自杜克医学中心的多中心大样本研究发现微创胰十二指肠切除术（MIPD；包括腹腔镜和机器人）相比开腹胰十二指肠手术具有更高的30天死亡率，指出完善的治疗指南和高病人流量的大中心是未来开展MIPD的重要前提。 针对胰腺癌辅助化疗，以吉西他滨（gemcitabine）为基础的化疗一直以来是标准方案。白蛋白结合紫杉醇（nab-paclitaxel）于2005年在美国上市，2009年进入中国，目前已作为一线化疗推荐进入NCCN指南。另外，名为PRODIGE 4/ACCORD 11的临床研究发现对于转移性胰腺癌并且一般状态评分良好的患者来说，FOLFIRINOX是一种治疗选择。胰腺癌的二线化疗相对缺乏，目前包括以吉西他滨为基础的治疗方案和以氟尿嘧啶为基础的治疗方案。 近两年，一些新的辅助化疗药物、新方案的II/III期临床试验也相继披露结果。一项围绕新药纳米脂质体伊立替康（MM-398）的III期临床试验披露新方案（纳米脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶及亚叶酸）有希望成为转移性胰腺导管腺癌的新备选方案进入未来指南。另一项III期临床研究CONKO-005试验（ASCO 2015）发现尽管吉西他滨（GEM）联合厄洛替尼（Erlo）联合治疗24周未能明显改善DFS或OS。但是在经GemErlo治疗的患者总体呈现长期生存的趋势。 另一项针对晚期或转移性胰腺癌的二线治疗的II期临床试验(AIO-PK0106)表明：多西他赛联合奥沙利铂（DocOx）相比于其他二线方案（如OFF：奥沙利铂，5-FU，亚叶酸； MM-398）显示出类似疗效，有望成为新的二线化疗选择。然而，新方案的研究探索同样也存在失败，一项对比rigosertib联合吉西他滨和单药吉西他滨的II/III期临床试验最终证实不能使预后获得改善。另一项针对局部晚期或转移性胰腺癌二线治疗的研究（JANUS 1: ruxolitinib联合卡培他滨vs 安慰剂联合卡培他滨）也因中期效果不佳宣布试验终止。 胰腺癌新辅助治疗一直以来备受争议。近期一项研究结果指出：FOLFIRINOX新辅助化疗后，影像学评估不再具有可靠的预测不可切除的相关价值，传统生存相关预测因子效能会提升，手术相关死亡率也会下降，围手术期死亡率不劣于直接手术。 在深刻地理解驱动突变调节在肿瘤发生发展中的作用基础上,开发有效的针对突变的医药制剂引发了癌症治疗的一次革命,引领我们进入了精准医学的时代。2015年澳大利亚的研究通过对胰腺癌病人进行全基因组测序以及CNV分析重新定义了胰腺癌突变图谱。并且利用发现筛选出的基因突变信息作为特异性的胰腺癌生物标记，用以表征化疗方法的治疗效果。来自欧洲、澳洲人群的基因组学研究发现了多个新的胰腺癌相关易感基因位点，为新的靶向药物的研发提供新线索。 肿瘤免疫作为肿瘤基础研究热点的同时也是未来肿瘤治疗的新蓝海。肿瘤免疫治疗近年来也有了长足进步，形成了一批颇具成效的肿瘤治疗新策略,其中就包括T细胞检查点抑制剂,溶瘤细胞病毒,嵌合抗原受体的工程T细胞等等。同时，市场上出现了一批崭新的免疫治疗制剂如抗CTLA4，抗PD-1，以及抗PD-L1抗体。这些药物在与化疗、放疗等传统治疗结合后却显示出了不错的临床应用价值。其中，近期一项受人瞩目的基于在转移性胰腺癌患者中展开的II期临床试验发现使用Cy/GVAX胰腺肿瘤疫苗和免疫刺激剂CRS-20????7治疗可给胰腺癌患者带来显著的生存期改????善。 总之，胰腺癌作为最为恶性的实体肿瘤，仍然是威胁人类健康的重要疾病，我们对于这一特殊类型肿瘤的认识还远远不够，相关治疗还远不够理想，相关研究任重道远。 |
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