降糖药物与心血管安全性PP-HI-CN-0942目录1降糖药物的心血管安全性备受关注2降糖药物的心血管安全性评估3糖尿病合并C
VD患者的降糖药物选择高血糖在心血管事件进展/死亡链条中扮演重要角色心肌梗死冠状动脉血栓形成心律失常和心肌受损猝死心肌缺血(无痛性
、心绞痛、心肌冬眠)心室重构心室扩张心血管疾病动脉粥样硬化、左心室肥厚充血性心力衰竭高血糖风险因素(胆固醇、血压升高、糖尿病、胰岛
素抵抗)血小板等终末期心脏病DzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263
.心血管疾病是糖尿病患者首要的死亡原因泌尿系统呼吸系统消化系统糖尿病急性并发症外部/意外死亡不明确死因其他心血管疾病癌症纳入105
3831位成人的前瞻性队列研究，其中糖尿病患者52655例。随访26年，评估糖尿病与其特定原因死亡率的关系CampbellPT,
etal.DiabetesCare.?2012;35(9):1835-44.T2DM患者多种心脑血管疾病发病风险增加心血
管疾病事件数T2DMVS.非T2DM风险比(95%CI)P值无糖尿病T2DM稳定型心绞痛122327281.62(1.49-1
.77)＜0.0001不稳定型心绞痛52862451.53(1.32-1.76)＜0.0001非致死性心肌梗死151917061.
54(1.42-1.67)＜0.0001无预兆的冠心病死亡51012551.43(1.23-1.65)＜0.0001心力衰竭130
728661.56(1.45-1.69)＜0.0001心律失常或猝死32181000.95(0.76-1.19)0.65短暂性脑缺
血发作109905131.45(1.31-1.60)＜0.0001缺血性卒中56433161.72(1.52-1.95)＜0.00
01蛛网膜下出血1260110.48(0.26-0.89)0.020脑出血2265841.28(1.02-1.62)0.035外周
动脉疾病100749922.98(2.76-3.22)＜0.0001腹主动脉瘤3051620.46(0.35-0.59)＜0.00
0110.540.252风险比纳入1921260例样本，其中1887062例无糖尿病，34198例为2型糖尿病患者，校正了年龄、性
别、BMI、血压、血脂、吸烟等危险因素后的12种心脑血管疾病的发病风险ShahAD,etal.TheLancetDia
betes&Endocrinology,2014.糖尿病患者心血管死亡率显著高于非糖尿病患者非糖尿病患者糖尿病患者P<0.0
01P<0.001首次MI后1年自然死亡率(%)一项调查研究，对1998-1992年间第一次发生心肌梗死的糖尿病患者620例和非糖
尿病患者3445例进行分析，评估两组在首次MI后的死亡率情况MiettinenH.etal.DiabetesCare.
1998;21:69-75降糖新药与心血管风险的历史回顾1961–UGDP研究5年随访结果显示，甲苯磺丁脲较安慰剂显著升高心血
管病死率75%对于申请上市的糖尿病药物法规要求：降低血糖水平无安全性问题制药企业不必对新糖尿病药物进行心血管结果的研究2005–
莫格列扎治疗可著升高心血管不良事件，FDA无限期推迟该药申请1,2在欧洲退市在美国限制使用2007– 荟萃分析显示，使用罗
格列酮增加了43%急性心梗的风险，增加64%心血管死亡的风险32009–RECORD研究证实罗格列酮与心血管死亡风险增加无关4
2013–FDA投票决定解除对罗格列酮的相关限制监管部门要求糖尿病治疗新药需要提供CV终点研究数据1.NissenSE.
AnnInternMed.2012;157:671–6722.NissenSE,etal.JAMA.2005;
294:2581–25863.NissenSE,etal.NEnglJMed.2007;356:245–271
4.HomePD,etal.Lancet.2009Jun20;373(9681):2
125-35FDA与EMA为了加强新型降糖药物的监管先后要求进行心血管安全性临床研究FDA：2008年12月17日发布2型糖尿病治
疗药物的心血管疾病风险评估指南1EMA:治疗糖尿病药物的临床研究指南(2012年9月，终版)2要求：“2型糖尿病治疗的新药上
市前，新药申报方须明确药物不会导致心血管风险增加”新型降糖药物需要提供：在心血管高危人群中以心血管事件为终点并不少于2年的临床研究
(心血管研究结果的判定由独立机构执行)关于重要心血管事件的meta分析，计算风险比要求：“新的降糖药对心血管风险相关参数的影响须为
中性或有益的”在药物批准销售之前，申请人应该提交充分有力的心血管安全性评估，例如：以心血管结局为主要终点的研究提交针对心血管安全性
的Meta分析降糖新药开发中，CV安全性评估逐渐成为重要一环http://www.fda.gov/downloads/Drugs
/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_
guideline/2012/06/WC500129256.pdf监管部门对于CV事件研究数据的要求：心血管事件Meta分析结果的
不同意义风险增高<1.3所估计风险比的双侧95%置信区间的上限1.3–1.8所估计风险比的双侧95%置信区间的上限>1.8所估
计风险比的双侧95%置信区间的上限相对心血管风险若RR结果可信，无需进行上市后心血管研究若RR结果可信，上市后心血管研究需证明R
R上限＜1.3数据不充分，无法批准安全meta分析所纳入研究必须设计合理，包括心血管高危人群，以获得充足的终点数据，进行有意义
的风险评估FDAGuidanceforIndustry.http://www.fda.gov/downloads/Drugs
/GuidancecomplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf
.目录1降糖药物的心血管安全性备受关注2降糖药物的心血管安全性评估3糖尿病合并CVD患者的降糖药物选择降糖药物的心血
管安全性评估二甲双胍胰岛素TZD磺脲类SGLT2抑制剂α糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂二甲双胍——降低大血管并发
症及死亡风险获益具有延续效应UKPDS10年随访（中位试验后随访8.8年）：复合终点的相对风险下降幅度P=0.31P=0.01
P=0.002P=0.19P=0.0023P=0.005P=0.011P=0.010一项通过调查问卷的形式对参加1997年UKPD
S研究后的所有幸存者进行的10年随访研究，观察早期糖尿病强化治疗的微血管获益是否持续存在，以及该治疗对大血管是否存在长期获益UK
ProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:
854–865.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-
89.二甲双胍——二甲双胍心血管获益可能与患者年龄及研究观察期限相关荟萃分析共纳入35项临床研究，二甲双胍组7171例患者，对照组
11301例患者，评估二甲双胍治疗对心血管事件及死亡率的影响总体荟萃分析结果示：二甲双胍并未显示出心血管结果方面的明显获益荟萃回归
结果示：研究观察时间及入组时的患者年龄这些因素可影响二甲双胍对心血管的获益从而提示，二甲双胍在年轻患者中通过更长研究观察期限，可见
其对心血管的有利影响LamannaC,etak.DiabetesObesMetab.?2011Mar;13(3):2
21-8.?二甲双胍——可增加心衰患者乳酸酸中毒风险？心衰及严重心肺疾病二甲双胍可通过抑制肝糖原输出而降低血糖，存在乳酸酸中毒的潜
在风险，因而不宜用于充血性心里衰竭患者二甲双胍缺氧缺氧建议2：65岁以上老年患者慎用，并定期检查肾功能需药物治疗的充血性心衰、肾功
能受损及低氧血症患者应避免使用多项研究数据表明，病情稳定的充血性心力衰竭患者应用二甲双胍总体预后优于其他降糖药因而可用于病情稳定，
肾功能正常，无乳酸酸中毒风险因素的心衰患者11.ScheenAJ,etal.DiabetesMetab.2013Ma
y;39(3):179-90.2.二甲双胍临床应用专家共识(2014版)TZD类——PROactive研究：吡咯列酮组心血管事件无
获益一项前瞻性，随机对照研究，纳入5238例高风险T2DM患者研究结果示，吡格列酮组复合终点发生率低于对照组，但心衰发生率显著高于
对照组（P<0.0001），提示吡咯列酮组心血管事件无获益主要终点：全因死亡，非致死性MI，卒中，急性冠脉综合征，腿部截肢，心内介
入治疗，腿部血管重建次要终点：全因死亡，非致死性MI，卒中DormandyJA,etal.Lancet.?2005;36
6(9493):1279-89.TZD类——罗格列酮心血管安全性存在争议虽然FDA已解除对罗格列酮的使用限制罗格列酮心血管安全性
仍存在争议研究简介主要结果一项纳入42项临床研究的荟萃分析，评价罗格列酮的心血管安全性1罗格列酮组心肌梗死(OR=1.43;95%
CI,1.03-1.98;P=0.03)及心血管事件死亡(OR=1.64;95%CI,0.98-2.74;P=0.06)风险高于对
照组159026名老年糖尿病患者，采用口服降糖药治疗（包括TZD类），随访时间3.8年2TZD类降糖药（尤其是罗格列酮），与其他
口服降糖药相比，可增加患者心衰，急性心肌梗死及死亡发生风险一项多中心，随机开放性研究，纳入4447名T2DM患者，评估罗格列酮的心
血管结局3罗格列酮组与阳性对照组相比，主要终点(第一次因心血管或不明原因、心肌梗或卒中而出现死亡的时间)无明显差别(HR=0.99
;95%CI,0.85-1.16)，但因心衰住院的发生率增加(HR=2.10;95%CI,1.35-3.27)1.Nissen
SE,etal.NEnglJMed.2007Jun14;356(24):2457-712.LipscombeLL,
etal.JAMA.?2007Dec12;298(22):2634-433.HomePD,etal.Lance
t.2009Jun20;373(9681):2125-35磺脲类——主要研究及终点研究发表时间研究药物中主要促泌剂对照药物组主
要终点随访时间ADVANCE12008强化治疗：格列齐特缓释片为基础的降糖方案(n=5571)标准治疗：无格列齐特缓释片的其他降糖
方案(n=5569)主要大血管事件（心血管性死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（新发或加重的肾脏、视网膜病变）
的复合终点平均5年ACCORD22008强化治疗(促泌剂主要为格列美脲和瑞格列奈)(n=5128)标准治疗(n=5123)非致死性
心肌梗死，非致死性卒中或心血管性死亡的复合终点平均5.6年UKPDS及10年随访32008强化治疗：磺脲类(n=2729)生活方
式干预(n=1138)任何糖尿病相关终点（猝死，高血糖或低血糖死亡，致死性或非致死性心梗，心绞痛，心衰，卒中，肾衰，截肢，玻璃体出
血，需要光凝术的视网膜病变，一只眼睛失明，白内障摘除术与糖尿病相关的死亡（因心梗、卒中、周围血管疾病、肾病、高血糖或低血糖引起的死
亡，猝死）全因死亡10年1.TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008
;358(24):2560-72.2.TheActiontoControlCardiovascularRiski
nDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358(24):2545--59.3.H
olmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.磺脲类——多项
研究心血管结局尚存争议研究名称ADVANCE研究1ACCORD研究2UKPDS研究3治疗药物格列齐特多种SU类药物多种SU类药物
研究目的将强化降糖治疗与常规降糖治疗相比较，评价其对大血管并发症的影响研究结果与标准治疗组相比，强化治疗组大血管事件无显著获益，仅
微血管病变（主要是肾脏病变）有获益强化治疗没有显著减少主要的心血管病变，但死亡率增加10年随访显示，早期降糖达标获益持续存在，并且
心梗和全因死亡相对风险也显著下降1.TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed
2008;358(24):2560-72.2.TheActiontoControlCardiovascularRi
skinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358(24):2545--59.
3.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.磺脲类
——心血管风险均一致？是否所有磺脲类药物对心血管的危害都一样？？？答案：1.不同的磺脲类药物危害性不同2.心血管风险与剂量相关3.
心血管风险与治疗时间相关磺脲类——不同磺脲类药物对心血管的危害性不同在一项回顾性观察性队列研究，共568例T2DM患者，分别应用格
列本脲或格列齐特治疗格列本脲与格列齐特相比，前者的心血管死亡率及全因死亡率明显高于后者——格列本脲——格列齐特——格列本脲—
—格列齐特累积生存率患者免于心血管事件的比例M.Monamietal.DiabetesMetabResRev
2007;23:479–484.磺脲类——剂量及治疗时间影响心血管风险高剂量磺脲类药物显著增加死亡率治疗时间增长，心血管风险增
加治疗方案比值比，95%CI一项前瞻性，起始队列研究，共5795例T2DM患者，评估不同剂量磺脲类对死亡风险的影响111年随访，调
查了4902例女性糖尿病患者，平均年龄68岁，评估使用磺脲类药物所带来的冠心病风险21.ScotH.Simpsonetal
.CMAJ2006;174(2):169-742.LiY,etal.DiabetesCare.2014;37(1
1):3106-13磺脲类——心血管安全性争论的原因推测原因推测由ATP依赖的钾通道介导的SU类药物对心肌产生不良作用，但是仅发生
在心肌缺血的人群中降糖带来的获益，可能因为低血糖和体重增加等副作用而被抵消不能降低或对CV危险因素存在不利影响过度的促泌作用导致的
高胰岛素血症，间接影响CV结局Monami,M.etal.,DiabetesObesMetab,2013.15(1
0):938-53.α糖苷酶抑制剂——STOP-NIDDM研究：阿卡波糖降低IGT人群CV事件的相对风险一项国际多中心，随机双盲，
安慰剂对照研究，包括1368例IGT患者，评估阿卡波糖对心血管风险的影响IGT患者应该阿卡波糖治疗可降低心血管风险结论的局限性样
本量比较小心血管事件不是主要研究终点ChiassonJL,etal.JAMA.?2003Jul23;290(4):48
6-94.DPP-4抑制剂——心血管安全性的荟萃分析DPP-4抑制剂荟萃分析描述试验是否研究周期≥2年？独立裁定CV事件研究药物
CV事件/病例数对照药物CV事件/病例数RR≤1？95%Cl上限<1.3？能否进行亚组分析？阿格列汀1由独立评审委员会盲态评估C
V事件并进行分析x11个试验12-52周√13/416810/1860√0.64x0.0-1.41x利格列汀2有意荟萃分析，独
立的评审委员会盲态监测潜在CV事件x8个试验18-52周√11/331923/1920√0.34√0.16-0.70（≥65岁
，性别，宗族，补救药物，低血糖，高CV风险）沙格列汀3回顾性荟萃分析，独立评审委员会的回顾性分析标准报告的CV事件x8个试验24
周√22/335618/1251√0.43√0.23-0.80x西格列汀4所有不良事件含CV事件的安全性数据汇总回顾性荟萃分析
25个试验12-104周x40/772638/6885√0.83√0.53-1.30x维格列汀5独立评审委员会盲态裁定观察的
CV事件进行回顾性荟萃分析25个试验12-104周√81/611680/4872√0.84√0.62-1.14≥65岁，性别
，高CV风险）1.WhiteWB,etal.DiabetesObesMetab.2013Jul;15(7):668-7
32.JohansenOE,etal.CardiovascDiabetol.?2012?Jan10;11:3.?3.F
rederichR,etal.PostgradMed.2010May;122(3):16-27.?4.EngelS
S,etal.CardiovascDiabetol.2013Jan3;12:3.5.SchweizerA,et
al.Diabetes?Obes?Metab.?2010Jun;12(6):485-94.?DPP-4抑制剂——SAVOR-T
IMI53研究：沙格列汀不增加主要和次要CV事件风险一项长期，国际多中心，随机双盲，安慰剂对照，IV期临床研究，包括全球788个
研究中心，16492例T2DM患者，评估沙格列汀治疗伴心脑血管高危风险的T2DM患者的有效性和安全性2yKM141412.8%沙
格列汀沙格列汀安慰剂1212102yKMHR1.02;95%CI,0.94–1.11P<0.001(非劣效性终点)P=
0.66(优效性终点)1012.4%安慰剂7.3%沙格列汀88HR1.00;95%CI,0.89–1.12P<0.00
1(非劣效性终点)P=0.99(优效性终点)达到主要终点的患者(%)达到次要终点的患者(%)667.2%安慰剂4422000
612180612182424研究时间(月)研究时间(月)2yKM：2年后的K-M事件发生率沙格列汀不增加次要终点风险：CV
死亡,MI,缺血性卒中或因心衰,不稳定性心绞痛,或冠状动脉血管重建术住院的复合终点沙格列汀不增加主要终点事件风险：CV死亡
,MI,缺血性卒中的复合终点Scirica,B.M.,etal.,NEnglJMed,2013.369(14
):1317-26.DPP-4抑制剂——TECOS研究：西格列汀不增加主要CV事件风险及因心衰住院率一项随机双盲，多中心，安慰剂对
照研究，包括全球673个研究中心，14671例T2DM患者，评估西格列汀治疗血糖控制不佳的T2DM患者的心血管终点西格列汀不增加
主要终点事件风险西格列汀不增加因心衰住院率CV死亡,非致死性MI，非致死性卒中，因不稳定型心绞痛住院的复合终点GreenJB
,etal.NEnglJMed.2015?Jul16;373(3):232-42.DPP-4抑制剂——EXAMINE
研究：阿格列汀不增加主要CV事件风险及CV死亡一项随机双盲，多中心，安慰剂对照研究，包括5380例T2DM患者，评估阿格列汀对合
并急性冠脉综合征的T2DM患者的心血管结果阿格列汀不增加主要终点事件风险阿格列汀不增加CV死亡CV死亡,非致死性MI，非致死性卒
中的复合终点WhiteWB,etal.NEnglJMed.?2013?Oct3;369(14):1327-35.?
DPP-4抑制剂——减少心血管风险的可能机制DPP-4抑制剂增加GLP-1水平改善内皮功能内皮独立的舒张功能改善内皮变异性改善
血脂降低血压降低2型糖尿病患者血糖延缓动脉粥样硬化预防心肌缺血改善心功能减少心血管事件MannucciE,etal.Cur
rentMedicalResearch&Opinion.2012;28(5):715-721.GLP-1受体激动剂——E
XSCEL研究与LEADER研究研究受试人数主要终点次要终点入组时间预计结束时间EXSCEL1评估艾塞那肽每周一次的2型糖尿病患者
心血管事件结果9500首次出现明确主要心血管复合终点中的CV事件时间全因死亡时间首次出现明确主要心血管复合终点中的CV事件
时间因急性冠脉综合征入院时因心衰入院时间2010年6月2017年3月LEADER2评估利拉鲁肽对2型糖尿病患者心血管事件的疗效93
40入组至出现CV相关死亡、非致死性MI和非致死性卒中的复合终点时间入组至出现扩大的心血管复合终点时间(CV相关死亡、非致死性
MI、非致死性卒中和不稳定心绞痛、血管重建、入院、慢性心衰)全因死亡时间入组至出现扩大的心血管复合终点中的任一事件时间201
0年8月2016年2月1.http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01144338?t
erm=EXSCEL&rank=12.http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0117
9048?term=LEADER&rank=4GLP-1受体激动剂——心血管保护作用的相关机制GLP-1受体在心血管系统普遍表达，
包括心肌细胞、血管内皮细胞及平滑肌细胞基础研究揭露了很多关于GLP-1保护心血管系统的相关机制RavassaS,etal.
CardiovascRes.2012?May1;94(2):316-23.?胰岛素——有效降糖血糖可降低CVD风险临床研究结果
指出，血糖控制与CVD结局之间有强相关性1；荟萃分析显示，T1DM患者早期强化控制血糖可显著降低长期CVD风险1；HbA1c
每1%的下降，可使心衰风险下降16%，心梗风险下降14%。2α-糖苷酶抑制剂DPP-4噻唑烷二酮类格列奈类二甲双胍磺脲类胰岛素GL
P-1不同降糖药物预期HbA1c降幅0.5-0.8%0.5-0.8%0.5-0.8%0.5-1.4%0.5-1.5%1.0-2.0
%1.0-2.0%1.5-3.5%1.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Diab
etes+Care+October+2014+++vol.+37++no.+10++2843-2863DiabetesCare.
2014Oct;37(10):2843-63.ADA和AHA联合声明：T1DM和心血管疾病2,http://www.ncbi
.nlm.nih.gov/pubmed/18827907http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1
8827907Vaschttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18827907HealthRis
khttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18827907Managhttp://www.ncbi
.nlm.nih.gov/pubmed/18827907.2008;4(3):561-74.胰岛素——胰岛素剂量，种类与心血管风
险不相关2013年ADA大会上，EliasS.Siraj教授对ACCORD研究进行事后分析并指出，胰岛素剂量并不与心血管死亡率
相关1关于胰岛素种类方面，一项研究比较了双相胰岛素、餐时胰岛素及基础胰岛素在不良反应方面的影响，结果指出不同种类的胰岛素在心血管结
局的影响无差异2事件预混胰岛素（n=235)餐时胰岛素（n=239）基础胰岛素(n=234)总体p值不稳定性心绞痛8（3.4）2（
0.8）4（1.7）0.13稳定性心绞痛01（0.4）3（1.3）0.37任何心衰2（0.9）3（1.3）1（0.4）0.88充血
性心衰4（1.7）1（0.4）3（1.3）0.37卒中3（1.3）02（0.9）1.00心梗2（0.9）4（1.7）6（2.6）0
.36心肌缺血2（0.9）4（1.7）1（0.4）0.52数据以n(%)显示1.http://professional.dia
betes.org/Adv_SearchResult.aspx?typ=10&sr=adv&cgr=198&tit=accord&
spk=&ses=&kwd=2.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009?Oct29;361(18
):1736-47.降糖药物心血管安全性小结二甲双胍：UKPDS结果示二甲双胍可减少超重或肥胖T2DM患者心血管事件和死亡；肾功能
不全，缺氧患者禁用TZD:对心血管事件的影响存在争议；心功能NYHAⅠ级患者使用时应密切监测，心功能NYHAⅡ~Ⅳ级患者禁用磺脲
类：心血管安全性存在争议，由于其受体选择性问题，可能对心肌缺血预适应的保护作用产生影响；糖尿病合并心律失常、急性心肌梗死者慎用GL
P-1受体激动和DPP-4i：两者通过改善内皮功能、降压、调脂、减重等环节共同发挥心血管保护作用；但两者的临床应用实践尚短，确切的
大血管保护机制有待于进一步研究胰岛素：胰岛素的剂量、种类对心血管事件的影响均无差异目录1降糖药物的心血管安全性备受关注2
降糖药物的心血管安全性评估3糖尿病合并CVD患者的降糖药物选择《心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识》解读对于CVD合
并糖尿病患者，共识指出，应当综合循证医学证据，充分平衡风险和血管获益，结合患者的年龄、糖尿病病程及CVD病史等，将血糖控制目标个体
化心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识(2014版)糖尿病合并CVD患者的血糖控制目标推荐血糖控制目标：HbA1c<7.0
%，FPG<7.0mmol/L，2hPG<10mmol/L糖尿病病史较短，预期寿命较长，无并发症的患者，在不发生低血糖的情况下可考
虑将血糖控制至：HbA1c＜6.5%有严重低血糖病史，或预期寿命较短，或有显著并发症者，可放宽血糖目标值至：HbA1c<7.5%~
8.0%慢性疾病终末期患者的血糖可放宽至：HbA1c<8.5%心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识(2014版)糖尿病合并
CVD的降糖药物选择——糖尿病合并心衰急性心衰伴缺氧：禁用双胍类、TZD类慢性心衰：需根据肾功能、血氧状态及基础心功能情况选择药物
，并监测血清乳酸水平和血气分析指标心功能NYHAⅡ~Ⅳ级，禁用TZD类；DPP-4抑制剂在心功能NYHAⅡ~Ⅲ级临床经验优先，Ⅲ~
Ⅳ级无临床经验，故心衰时应慎用或禁用注：目前缺乏其他降糖药物在心衰患者中的用药证据心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识(2
014版)糖尿病合并CVD的降糖药物选择——糖尿病合并冠心病急性冠脉综合征（ACS）:血糖>10.0mmol/L，使用以胰岛素
为基础的治疗方案(控制血糖在7.8~10.0mmol/L，注意避免低血糖发生）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）：使用对比剂前可不停用
二甲双胍，同时密切监测肾功能；若48h内肾功能恶化，应立即停用二甲双胍（直至肾功能恢复至基础水平，方可恢复使用）冠状动脉旁路移植术
（CABG）：围手术期不推荐口服降糖药，应使用胰岛素治疗心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识(2014版)小结123Tha
nkyou心血管安全性是降糖治疗备受关注的一个方面尤其是T2DM患者心血管风险高、危害大FDA和EMA均要求对降糖药物进行心血管
风险评估高血糖在心血管事件进展/死亡链条中扮演重要角色心血管研究的发展增进了人们对引起晚期冠状动脉疾病事件链的认识，同时也改进了相
关的治疗方法，使得对晚期心脏疾病每个发展阶段的干预成为可能。冠状动脉疾病通过连锁事件不断发展，糖尿病是冠状动脉疾病发展的一个主要风
险因素，糖尿病患者都会倾向于产生病理性的微血管病变和加速大动脉粥样硬化病变。在一项与预防和治疗冠状动脉疾病相关的研究中，对冠状动脉
疾病所涉及的心血管事件链条以及与高血糖之间的关系进行了介绍，如图所示。可以看出，在冠状动脉疾病所涉及的心血管事件链条中，绝大部分事
件均与高血糖存在着联系，如动脉粥样硬化/左心室肥厚、心血管疾病、心肌缺血(无痛性、心绞痛、心肌冬眠)、心肌梗死、心律失常/肌肉损耗
(易引发猝死)、心室重构和充血性心力衰竭。纳入1053831例成人的前瞻性队列研究，其中糖尿病患者52655例。随访26年，评估糖
尿病与其特定原因死亡率的关系随访26年间，糖尿病死亡人数达38559例。死亡原因调查结果显示：心血管疾病导致的死亡占糖尿病全因死亡
的50.45%,是糖尿病患者首要的死亡原因，因此血糖控制的主要目的之一就是降低心血管风险2014年最新调查数据显示，T2DM与12
种心脑血管疾病发病风险多存在相关性1970年代美国大学糖尿病组研究计划（UGDP）5年随访结果显示，甲苯磺丁脲（D860）较安慰剂
显著升高心血管病死率75%2005年9月，第一个过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）α、γ双激动剂muraglitazar以8:
1的赞成票获得FDA顾问委员会通过，用于控制2型糖尿病患者的血糖水平。10月，美国克利夫兰医学中心史蒂芬·尼森（SteveNiss
en，详见链接）等在JAMA在线发表了一项研究，揭示了与安慰剂或吡格列酮相比，muraglitazar治疗可显著升高死亡、主要心血
管不良事件（心肌梗死、卒中和短暂性脑缺血发作）和慢性充血性心衰发生率。Nissen等发现制药企业提供给FDA的数据有所隐瞒，造成了
一种“安全假象”；FDA迫于学术界和媒体舆论的压力，几乎无限期推迟了该药的上市申请。2007年5月，Nissen等对42项涉及罗格
列酮临床试验的荟萃分析结果显示，使用罗格列酮增加了43%急性心梗的风险，增加64%心血管死亡的风险。罗格列酮较对照组药物显著升高2
型糖尿病患者MI及心血管死亡风险[MI风险比（HR）为1.43，心血管死亡HR为1.64]，该荟萃分析发表于《新英格兰医学杂志》（
NEJM）。一石激起千层浪，各药品管理机构及学术组织纷纷对此发表声明，表明各自观点。2009年6月RECORD试验最终结果在美国糖
尿病学会（ADA）年会上公布，虽然2型糖尿病患者在降糖治疗中加用罗格列酮会增大心衰及某些部位骨折（主要见于女性）的风险，但心血管死
亡、MI和卒中风险无明显升高。?RECORD研究显示，与二甲双胍或磺脲类相比，罗格列酮并不增加总体心血管住院或心血管死亡风险，在心
肌梗死、卒中或任何类型死亡的次要终点方面，两组无显著差异。欧洲药品管理局（EMA）于2010年9月23日发表声明停止罗格列酮的临床
使用许可，在全欧洲范围内禁止罗格列酮，这意味着罗格列酮药物从欧洲全面退市。从2010年起，FDA开始对处方罗格列酮的医务人员进行特
殊资格认证。仅通过认证的药商才能销售罗格列酮，也只有既往一直服用罗格列酮的患者和不适合使用其他降糖药物的新患者能继续接受罗格列酮治
疗。但2013年6月FDA专家小组再次审查了Record研究及其后续分析结果。26名专家组成员中有13名投票支持罗格列酮继续在市并
建议解除对罗格列酮的相关限制。FDA最终做出全面解除罗格列酮限制的决定近期，美国杜克大学KennethWMahaffey等对R
ECORD研究中罗格列酮的心血管安全性重新进行分析后发现，该研究最初得出的“罗格列酮不增加不良心血管事件风险”这一结论仍成立。（A
mHeartJ.2013,166:240）介于心血管疾病发病率高，死亡率高，造成的生命和财产损失大，严重危害糖尿病患者的
身心健康FDA和EMA为了加强新型降糖药物的监管，先后要求进行心血管安全性研究FDA规定：在心血管高危人群中以心血管事件为终点并不
少于2年的临床研究(心血管研究结果的判定由独立机构执行)关于重要心血管事件的meta分析，计算风险比根据meta分析结果，不同的
风险比意义不同，也决定了药物的心血管安全性，药物是否需要进行上市后心血管终点研究等心血管安全性是降糖治疗备受关注的一个方面尤其是T
2DM患者心血管风险高、危害大FDA和EMA均要求对降糖药物进行心血管风险评估UKPDS10年随访再次明确：二甲双胍强化治疗组患
者大血管并发症及死亡风险的获益具有后续效应下表为磺脲类与格列奈类药物的主要研究及其终点表中收录ADVANCE、ACCORD、UKP
DS及10年随访、NAVIGATOR研究和最近临床研究，研究的药物均为磺脲类和格列奈类，主要终点为主要大血管事件，任何糖尿病相关终
点等，随访时间为5-10年通过对多项研究的结果进行观察，我们发现，磺脲类和格列奈类药物既对心血管事件有获益，又对心血管事件有风险提
示磺脲类和格列奈类药物的心血管安全性尚存争议促泌剂心血管安全性争论的原因进行推测SU受体的选择性，与心肌SU受体结合后可能影响
心肌缺血预适应的保护作用低血糖和体重的增加可能将降糖带来的获益进行抵销对CV危险因素存在不利的影响过低促泌作用导致高胰岛素血症，间
接影响CV终点各类DPP4抑制剂在CV安全性方面的meta分析的结果那FDA对于CV事件进行meta分析的评价标准，包括：….在所有DPP4抑制剂中，维格列汀符合FDA的有关标准，无需再行心血管安全性评价主要终点事件：CV死亡，MI，缺血性卒中；次要终点事件：CV死亡，MI，缺血性卒中或因心衰，不稳定性心绞痛，或冠状动脉血管重建术住院一项长期、多中心、随机双盲、安慰剂对照4期临床试验，观察安立泽?治疗伴心血管并发症高风险2型糖尿病患者的有效性和安全性通过对安立泽?和安慰剂组进行比较，达到主要终点的患者分别为7.3%和7.2%，并无明显差异，说明安立泽?不增加主要终点事件的风险；达到次要终点事件的患者分别为12.8%和12.4%，并无差异，说明安立泽?不增加次要终点事件的风险主要终点事件：CV死亡，MI，缺血性卒中；次要终点事件：CV死亡，MI，缺血性卒中或因心衰，不稳定性心绞痛，或冠状动脉血管重建术住院一项长期、多中心、随机双盲、安慰剂对照4期临床试验，观察安立泽?治疗伴心血管并发症高风险2型糖尿病患者的有效性和安全性通过对安立泽?和安慰剂组进行比较，达到主要终点的患者分别为7.3%和7.2%，并无明显差异，说明安立泽?不增加主要终点事件的风险；达到次要终点事件的患者分别为12.8%和12.4%，并无差异，说明安立泽?不增加次要终点事件的风险主要终点：CV死亡、非致死性心梗、非致死性脑卒中主要终点：CV死亡、非致死性心梗、非致死性脑卒中GLP-1受体在心血管系统普遍表达，包括心肌细胞、血管内皮细胞及平滑肌细胞。1，2014年ADA和AHA发表的关于T1DM和心血管疾病的联合声明指出，血糖控制与CVD结局之间有强相关性。而且有在T1DM患者中作出的荟萃研究结果显示，早期强化控糖可显著降低长期CVD的风险。2，目前降糖药物中，胰岛素可以带来最大的HbA1c降幅。因此可能带来CVD风险控制方面的益处。心血管安全性是降糖治疗备受关注的一个方面尤其是T2DM患者心血管风险高、危害大FDA和EMA均要求对降糖药物进行心血管风险评估2014年10月，《心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识》发表于《中华内科杂志》。共识的发布时为了更好的引起心血管医生对糖尿病治疗的认识，希望心内科医生更好的重视心血管疾病合并2型糖尿病患者的整体治疗，在心内领域更好地践行糖尿病就是心血管疾病的综合管理。 |
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