超级解析：「神药」二甲双胍治百病？

由于二甲双胍带来的诸多获益，其被冠以「神药」之名。那么问题来了：众多的获益之中，哪些有足够的证据支撑？哪些还有待进一步讨论？哪些获益我们能现在就用起来呢？二甲双胍又有哪些不良反应？使用有哪些注意事项？

二甲双胍有心血管获益

能用来治疗心衰吗？

二甲双胍不仅可以阻止动脉粥样硬化的发生和发展、降低心血管事件风险，还可减轻心肌缺血、再灌注损伤、抑制心肌重构、延缓心力衰竭进展。英国糖尿病前瞻性研究提示，二甲双胍可使肥胖 T2DM 患者的全因死亡风险相对下降 36%，心肌梗死风险下降 39%。

二甲双胍是目前唯一被 2013AACE 指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。

需要药物治疗的充血性心力衰竭是二甲双胍使用的禁忌证。但回顾性研究显示，二甲双胍本身不会导致心力衰竭，也不会对心力衰竭患者造成不良影响。ADA 糖尿病指南也指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的 CHF 患者。

2012 欧洲心脏病学会 ( ESC)《心衰诊疗指南》中指出，二甲双胍已被广泛用于合并心力衰竭的糖尿病患者中，且认为这是「明显安全的」。加拿大糖尿病协会 ( CDA) 在 2013 年版《糖尿病防治指南》中明确指出，「使用二甲双胍的心衰患者的心血管结局要优于使用其他降糖药的心衰患者」。

二甲双胍可减轻体重

可用于非糖尿病患者减肥吗？

临床研究显示，二甲双胍对于 T2DM 患者及非糖尿病人群具有稳定、持久且相对温和地减少体质量（1-5 kg）效果 ，且减重作用取决于患者基线 BMI，BMI 越高，减重越明显。

但迄今尚无充分证据表明二甲双胍可作为非糖尿病和 PCOS 的肥胖患者的减肥用药。二甲双胍不能作为严重病态肥胖患者减少体质量至达标的推荐治疗方式，但是对于轻度肥胖、严重肥胖者减少体质量后的维持，以及防止药物引起的体质量增加具有良好的效果。

需要注意的是，二甲双胍单独使用可以减轻体重并非对所有患者都有效。二甲双胍是否能减体重，还取决于患者饮食、运动的配合程度。真正用二甲双胍减掉体重的患者往往饮食控制得较好，同时有一定量的运动相配合。

能量平衡公式：食物提供的能量＝运动消耗的能量＋二甲双胍消耗的能量＋基础状态消耗的能量＋食物消化吸收消耗的能量。当这个等式成立时，体重就能维持不变；当等式的左边小于右边时，体重就能降低；当等式的左边大于右边时，体重则增加。

其实 ADA 指南建议美国食品药品监督管理局 (FDA) 所批准的五种减肥药物（奥利司他、氯卡色林、苯丁胺/托吡酯复方缓释药物、纳曲酮/丁氨苯丙酮复方制剂、利拉鲁肽），可长期应用于 BMI ≥ 27 kg/m²且伴有一种或多种肥胖相关合并症的患者和 BMI ≥ 30 kg/m²且具有减重积极性的患者。而欧盟批准用于肥胖长期治疗的减肥药只有奥利司他。

二甲双胍有调脂作用

可治疗非酒精性脂肪肝吗？

多项研究表明，二甲双胍可使 T2DM 患者血浆中低密度脂蛋白胆固醇下降 9%～24%、甘油三酯下降 20%～45%、总胆固醇下降 17%，但对高密度脂蛋白胆固醇的改变并不明显。同时二甲双胍能够改善非酒精性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) 患者的肝脏脂肪变、纤维化和转氨酶水平等。

但近年也有少数临床研究认为二甲双胍对 NAFLD 无效或疗效并不优于改变生活方式等方法。因此，二甲双胍较适于伴有 T2DM、糖耐量降低或代谢综合征的 NAFLD 患者的治疗，且联合其他药物可能疗效更佳，而将二甲双胍应用于所有 NAFLD 患者的一线治疗仍为时尚早。

对于合并肥胖的 NAFLD 患者，如果在改变生活方式（控制饮食、加强运动、减少体质量和腰围）6~12 个月体质量仍未能降低 5% 的患者，二甲双胍可作为二级干预治疗。

二甲双胍有诱导排卵作用

可治疗多囊卵巢综合征吗？

循证医学证据表明二甲双胍可降低血浆胰岛素水平，改善胰岛素抵抗，调整月经，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善多囊卵巢综合征（PCOS）患者的多毛症，使月经规律，诱导排卵，增加妊娠率。

2010 年欧洲人类生殖及胚胎学会/美国生殖医学会（ESHRE/ASRM）对 PCOS 的治疗共识推荐二甲双胍仅可用于糖耐量受损的 PCOS 患者，而不推荐常规应用，且认为二甲双胍并不改善患者的活产率。

2013 年美国内分泌学会多囊卵巢综合症诊疗指南对于二甲双胍定位是辅助用药和二线用药，对于合并 IGT 或代谢综合征且生活方式调整无效的 PCOS 患者，建议加用二甲双胍。

针对 PCOS 患者二甲双胍可从 500 mg/d 开始，每周加量 500 mg，直到 2000 mg/d，维持数月，直至排卵，恢复月经，待发现怀孕时停药。

二甲双胍

有没有抗肿瘤效应？

流行病学研究证实, 糖尿病 (尤其是 T2DM) 与一些常见恶性肿瘤如结直肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌以及子宫内膜癌的发病有关。关于糖尿病和肿瘤的关系目前存在很多假说, 现多认为可能与高血糖、胰岛素及胰岛素样 1(IGF-1)、内皮素等诸多因素有关。

目前有关二甲双胍抗肿瘤的证据大多数来源于回顾性队列研究和病例对照研究，缺乏严格的前瞻性或随机对照研究；同时，二甲双胍对于非糖尿病患者是否有抗肿瘤作用也缺乏证据。

二甲双胍不良反应

应对办法在这里

二甲双胍不良事件累及的系统主要包括有：消化系统、神经系统以及内分泌系统等。

1. 二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应，包括腹泻、恶心、呕吐、腹胀、消化不良等，这些不良反应通常比较轻，通过调整剂量和用药时间绝大对数患者可以耐受。通常可以在餐时或餐后服用二甲双胍，这样可以减少二甲双胍在胃里堆积，减少胃肠道不适的发生。

应对方法：初次用药患者，二甲双胍的剂量调整原则为「小剂量起始，逐渐加量」。起始剂量为 500 mg，每日 1～2 次，餐时或餐后立即服用。1～2 周后，若无胃肠道反应则增加剂量至 1000 mg; 提高剂量后若发生胃肠道反应，可将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量。一般 1 个月后，患者基本可耐受其不良反应。二甲双胍最佳剂量为 2000 mg/d，最大推荐剂量 2550 mg/d。

2. 二甲双胍最严重的不良反应为乳酸酸中毒，乳酸酸中毒一般发生在伴有严重肝肾功能不全或心肺功能不全等缺氧性疾病患者或老年糖尿病病患者中。同时 COSMIC 研究显示，使用二甲双胍的乳酸酸中毒发生率与其他降糖治疗无差异，二甲双胍并未增加乳酸酸中毒的风险。

3. 除乳酸酸中毒外，低血糖也是临床较为关心的不良反应，由于二甲双胍不直接刺激胰岛细胞释放胰岛素，因此，一般不会出现低血糖。但仍有低血糖的报道。

4. 神经系统相关不良反应主要包括有昏迷、意识不清、四肢痉挛、眼球上翻、牙关紧闭、抽搐、肌颤、头痛、头晕、神经精神异常、恍惚、烦躁焦虑以及思维障碍等。上述症状停药后一般可以缓解。

5. 长期使用二甲双胍引起维生素 B12 水平的下降。《二甲双胍临床应用专家共识》建议在长期使用二甲双胍治疗患者中适当补充维生素 B12，但不建议在服用二甲双胍的患者中常规监测维生素 B12 的水平。

二甲双胍使用注意

适应与禁忌需牢记

1. 二甲双胍的禁忌证：（1）肾功能不全：男性血清肌酐≥ 1.5 mg/dL（132μmmol/L）、女性血清肌酐≥ 1.4 mg/dL(124μmmol/L），或肾小球滤过率＜45 mL/(min·1.73m²)；（2）需要药物治疗的充血性心力衰竭和其他严重心、肺疾患；（3）严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧症状等；（4）已知对盐酸二甲双胍过敏者；（5）急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒；（6）酗酒者；（7）维生素 B12、叶酸缺乏未纠正者。

2. 需要造影手术的患者: 若肾功能正常，造影前不必停用二甲双胍，但使用对比剂后应停用 48 h～72 h，复查肾功能正常后可继续用药；而对于肾功能异常的患者，使用对比剂及全身麻醉术前 48 h 应当暂时停用二甲双胍，之后还需停药 48 h～72 h，复查肾功能结果正常后可继续用药。

3. 有妊娠期糖尿病史的患者: 发现为糖尿病前期时，应接受生活方式干预或二甲双胍以预防糖尿病。患者一旦妊娠，建议改用胰岛素治疗。二甲双胍在 FDA 妊娠期用药分级中为 B 类药物，虽无证据显示其对胎儿或动物有致畸作用，但有研究结果表明，可增加早期流产的风险。且我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠期妇女。

4. 肝功能不全的患者：二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。但肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过 3 倍正常上限时应避免使用，血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能。

5. 肾功能不全的患者：二甲双胍无肾脏毒性，该药以原型经肾脏排泄，如患者肾功能减退，药物排泌受阻，则药物可能在体内蓄积，有增加乳酸酸中毒发生的风险。

因此，多数指南建议肾功能受损患者应谨慎用药。但临床存在仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区。建议根据 eGFR 的水平调整二甲双胍的使用。患者 eGFR ≥ 60 mL/(min·1.73m²) 无需减量，eGFR 45-60 mL/(min·1.73m²) 时减量，当 eGFR＜45 mL/(min·1.73m²) 时停用。

编辑：张跃奇

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