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近些年，肿瘤免疫治疗取得飞速发展，引领了肿瘤治疗领域的重大突破。2016年2月4日发布的美国临床肿瘤学会(ASCO)癌症研究进展年报将免疫治疗评为2015年癌症研究的最大进展[1]。目前，肿瘤免疫治疗较成功的领域及研究的热点主要集中在免疫检查点抑制剂。一系列临床研究显示免疫检查点抑制剂对多种恶性肿瘤均有效，三种免疫检查点抑制伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)和帕母单抗(pembrolizumab)已被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、晚期黑色素瘤或晚期肾癌的的标准治疗[2,3]。现就相关研究综述如下。 一、免疫治疗概述 肿瘤免疫治疗通过激活人体自身免疫机能杀灭肿瘤，主要围绕增加肿瘤抗原性及调控肿瘤免疫逃逸两个原则展开。当前免疫治疗方法大致分为四种：非特异性免疫治疗(如抗肿瘤免疫刺激剂干扰素α2a、白细胞介素2)、过继性免疫细胞疗法(如嵌合抗原受体修饰T细胞免疫疗法、肿瘤浸润性淋巴细胞疗法)、单克隆抗体(如免疫检查点抑制剂)和肿瘤疫苗。 二、免疫检查点 正常状态下，人体的T淋巴细胞通过表达一系列正性(促进T细胞分化增殖)和负性(抑制T细胞分化增殖)调控因子来调控免疫平衡，确保机体完成免疫应答，又不会过度免疫而造成机体自我损伤[4]。在肿瘤组织中，负性调控因子或其配体往往过表达，抑制T细胞活化增殖或诱导T细胞凋亡，从而导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤[5]。T细胞负性调控因子主要有程序性细胞死亡蛋白1(PD－1)[6]、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA－4)[7]等。这些负性调控因子所对应的抑制性信号通路称为免疫检查点。近几年，研究人员开发出多种免疫检查点抑制剂[8,9]，以阻断免疫抑制信号的传递，逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞抗肿瘤活性，增强内源性抗肿瘤免疫效应，包括CTLA－4单克隆抗体、抗PD－1单克隆抗体等。 三、免疫检查点抑制剂 (一) Ipilimumab Ipilimumab是抗一种CTLA4单克隆抗体。基于Ⅰ～Ⅲ期临床研究结果，2011年ipilimumab作为首个治疗恶性黑色素瘤的免疫药物被美国FDA批准上市。 最早的Ⅰ/Ⅱ期临床试验确立了ipilimumab的最佳用药剂量(每次3 mg/kg，每3周1次)并初步证明了其对晚期黑色素瘤的疗效[10]。在此基础上，Hodi等[11]开展了首个ipilimumab治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床试验，纳入了676例HLA－A*0201阳性、既往治疗进展、无法行手术的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者，按3∶1∶1的比例随机分为三组，分别接受ipilimumab联合糖蛋白100肽疫苗、单药ipilimumab、单药糖蛋白100肽疫苗，每3周用药1次，共4周期，主要研究终点为总生存时间(OS)；三组患者中位随访时间分别为21.0、27.8和17.2个月，中位OS分别为10.0(95%CI：8.5～11.5)、10.1(95%CI：8.0～13.8)、6.4(95%CI：5.5～8.7)个月，联合组和单药ipilimumab组OS均优于单药糖蛋白100肽疫苗组(HR＝0.68，P<0.001和HR＝0.66, P＝0.003)，多因素分析显示这种差异与性别、年龄、分期及既往是否接受白细胞介素2治疗均无关；三组Ⅲ～Ⅳ度免疫相关不良反应发生率分别为10.2%、14.5%和3.0%。该研究证实ipilimumab较糖蛋白100肽疫苗可明显提高转移性恶性黑色素瘤患者的生存率。 另一项Ⅲ期随机临床试验比较了ipilimumab联合达卡巴嗪与单药达卡巴嗪治疗初治晚期转移性黑色素瘤的疗效[12]。该研究中502例既往未接受任何治疗的黑色素瘤患者随机分组接受达卡巴嗪＋ipilimumab或达卡巴嗪＋安慰剂治疗，主要研究终点为OS。结果显示，两组中位OS分别为11.2和9.1个月，3年生存率分别为28.5%和12.2%(HR＝0.72，P<0.001)；3～4级不良反应发生率分别为56.3%和27.5%(P<0.001)。该研究提示，ipilimumab与达卡巴嗪具有叠加或协同作用，联用疗效优于单药。 (二)Nivolumab 1．黑色素瘤： Nivolumab是一种针对PD－1的单克隆抗体。2014年7月和12月，nivolumab分别在日本和美国获准用于治疗晚期黑色素瘤；2015年6月，nivolumab获欧盟批准治疗晚期黑色素瘤，成为首个成功拿下日本、美国、欧盟三大市场的PD－1免疫抑制剂。另外，2015年9月，美国FDA批准nivolumab与ipilimumab联合治疗鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B1(BRAF)基因野生型晚期黑色素瘤患者。 Nivolumab用于治疗黑色素瘤的第一项Ⅰ期临床研究是MDX－1106研究[13]。该研究显示Nivolumab对晚期黑色素瘤展现出良好抗肿瘤活性，并通过剂量爬坡初步确定了nivolumab最佳用药剂量(每次3 mg/kg，每2周1次)，患者常见不良反应表现为乏力、皮疹和腹泻。 CheckMate 037研究[14]是探索nivolumab治疗黑色素瘤疗效的第一项随机对照多中心Ⅲ期临床研究，其主要研究终点为客观有效率(ORR)。该研究中405例既往ipilimumab或BRAF抑制剂治疗进展的无法手术或晚期黑色素瘤患者，按2∶1的比例随机分组接受nivolumab治疗或化疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。两组ORR分别为31.7%(95%CI：23.5%～40.8%)和10.6%(95%CI：3.5%～23.1%)，两组3～4级不良反应发生率分别为9%和31%。Nivolumab组最常见不良反应包括乏力、瘙痒和腹泻。基于此研究，2014年美国FDA批准nivolumab用于治疗ipilimumab或BRAF抑制剂(BRAF基因突变)治疗进展的无法手术或晚期黑色素瘤患者。 而CheckMate 066Ⅲ期临床研究[15]则评估了nivolumab治疗BRAF基因野生型的初治晚期黑色素瘤患者的疗效。该研究共纳入了418例符合入组标准的患者，随机分组接受nivolumab(每次3 mg/kg，每2周1次)联合与达卡巴嗪匹配的安慰剂(每次1 000 mg/m2，每3周1次)或者达卡巴嗪(每次1 000 mg/m2，每3周1次)联合与nivolumab匹配的安慰剂(每次3 mg/kg，每2周1次)。结果显示两组ORR分别为40.0%和13.9%(HR＝4.06，P<0.001)，中位无进展生存时间(PFS)分别为5.1和2.2个月(HR＝0.43，P<0.001)，nivolumab组1年总生存率也明显优于达卡巴嗪组，分别为72.9%和42.1%(HR＝0.42，P<0.001)。基于PD－L1表达状态(>5%的肿瘤细胞染色定义为阳性)、性别、年龄、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分、基线乳酸脱氢酶水平的亚组分析显示nivolumab组和疗效的差异与这些因素均无关，nivolumab组最常见的不良反应包括乏力(19.9%)、皮肤瘙痒(17%)和恶心(16.5%)，3～4度发生率仅为11.7%。 抗CTLA－4抗体和抗PD－1抗体联合使用治疗黑色素瘤疗效是否优于单药，有学者开展了一系列相关临床研究。最早的Ⅰ期临床研究通过剂量爬坡确定了nivolumab和ipilimumab两药联合应用的最大安全剂量为1 mg/kg的nivolumab＋3 mg/kg的ipilimumab，每3周1次[16]。CheckMate067研究[17]是一项比较联合用药疗效是否优于与单药的Ⅲ期临床研究。该研究共纳入了945例初治晚期黑色素瘤患者，按1∶1∶1的比例随机分组接受nivolumab联合ipilimumab、单药ipilimumab或单药nivolumab。结果显示三组中位PFS分别为11.5、2.9和6.9个月，联合组明显优于ipilimumab组(HR＝0.42，P<0.001)或单药nivolumab组(HR＝0.57，P<0.001)。对于PD－L1阳性的患者，联合组和单药nivolumab组的中位PFS均为14.0个月；而对于PD－L1阴性的患者，联合组和单药nivolumab组的中位PFS分别为11.2和5.3个月。三组较常见的不良反应包括腹泻(发生率分别为8.3%、4.5%和1.9%)和结肠炎(发生率分别为8.3%、7.7%和0.6%)，3～4级不良发应发生率分别为55.0%、27.3%和16.3%。 2．晚期NSCLC： 晚期NSCLC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，nivolumab较传统多西他赛显著延长了患者生存。2015年3月，美国FDA批准nivolumab用于肺鳞癌含铂方案耐药后的二线治疗。2015年10月，美国FDA批准nivolumab用于所有NSCLC含铂方案耐药后的二线治疗。 CheckMate－063是一项Ⅱ期临床研究[18]。该研究中117例2线或3线治疗后进展的NSCLC患者接受nivolumab治疗，1年后高达41%的患者依然生存，而既往相关数据仅为5%～18%，中位OS为8.2个月，是既往研究数据的2倍。 鳞癌中PD－L1的表达和nivolumab的疗效无明显相关，而非鳞型NSCLC中PD－L1的表达和nivolumab的疗效明显相关。nivolumab用于肺癌治疗的Ⅲ期临床试验有CheckMate－017[19]和CheckMate－057研究[20]。 CheckMate－017研究[19]对比了nivolumab与多西他赛治疗晚期鳞状NSCLC疗效。该研究共纳入了272例既往含铂方案一线治疗进展的鳞状NSCLC患者，按1∶1随机分组接受nivolumab(每次3 mg/kg，每2周1次)或多西他赛(每次75 mg/m2，每3周1次)至进展或无法耐受，主要研究终点是OS。结果显示，两组中位OS分别为9.2和6.0个月，nivolumab组较多西他赛组病死率下降了41%(HR＝0.59，P<0.001)。另外，两组ORR分别为20%和9%(P＝0.008)，中位PFS分别为3.5和2.8个月(HR＝0.62，P<0.001)。PD－L1的表达水平对预后判断无明显价值，nivolumab带来的生存获益也不依赖于PD－L1表达水平。3～4级治疗相关不良反应的发生率两组分别为7%和55%。 CheckMate－057Ⅲ期研究[20]则对比了nivolumab与多西他赛治疗既往含铂化疗失败后晚期非鳞型NSCLC的疗效。该研究中582例患者同样按1∶1随机分组接受nivolumab(每次3 mg/kg，每2周1次)或多西他赛(每次75 mg/m2，每3周1次)至进展或无法耐受，主要研究终点是OS。研究中期分析显示，1年总生存率分别为51%和39%，nivolumab组较多西他赛组死亡率降低了27%(HR＝0.73，P＝0.002)。随后继续随访，患者最短随访时间17.2个月，两组中位OS分别为12.2(95%CI：9.7～15.0)和9.4(95%CI：8.1～10.7)个月，nivolumab组死亡风险降低了28%(HR＝0.72，P<0.001)。 3．肾癌： CheckMate 025研究[21]是一项针对晚期肾癌患者开展的Ⅲ期临床研究。该研究纳入了821例既往接受过一线或二线抗血管生成治疗的晚期肾透明细胞癌患者，按1∶1随机分组分别静脉输注nivolumab(每次3 mg/kg，每2周1次)或者口服依维莫司10 mg/d。主要研究终点是OS。两组中位OS时间分别为25.0和19.6个月(HR＝0.73，P＝0.002)。ORR分别为25%和5%(OR＝5.98，P<0.001)。两组3～4度不良反应发生率为19%和37%，nivolumab组最常见不良反应是乏力(2%)，依维莫司组最常见不良反应是贫血(8%)。可见nivolumab治疗晚期肾癌疗效优于依维莫司，且安全性更好。2015年11月，美国FDA批准nivolumab用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾癌。 4．霍其金淋巴瘤： 在一项Ⅱ期临床研究中，nivolumab治疗霍其金淋巴瘤疗效令人瞩目[22]。该研究纳入了23例复发/难治的霍其金淋巴瘤患者，有18例(78%)接受过色瑞替尼治疗，18例(78%)接受过自体造血干细胞移植治疗，19例(83%)接受过放疗，20例(87%)接受过三线以上治疗。给予所有患者nivolumab(每次3 mg/kg，每2周1次)直至完全缓解或进展或无法耐受。结果显示ORR达87%(20/23)，其中完全缓解17%(4/23)、部分缓解70%(16/23)，剩下的13%(3例)患者则病情稳定。中位随访时间40周，24周无进展生存率为86%，11例患者继续参与试验，12例患者中止试验的原因包括干细胞移植(6例)，疾病进展(4例)和药物毒性(2例)。18例(78%)患者出现治疗相关不良反应，最常见的是皮疹(22%)和血小板降低(17%)，仅5例(22%)患者出现3度治疗相关不良反应。由此可见，Nivolumab治疗复发/难治霍奇金淋巴瘤患者具有良好的活性和较好的安全性，有待于开展Ⅲ期临床研究进一步探索，有望在临床上推广应用。 (三) Pembrolizumab 1．黑色素瘤： Pembrolizumab是另一种针对PD－1的单克隆抗体，2014年9月，pembrolizumab被美国FDA批准用于治疗ipilimumab治疗后进展或BRAF基因突变但BRAF/MEK抑制剂耐药的晚期黑色素患者。2015年12月美国FDA扩展批准pembrolizumab用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗，而不用考虑BRAF突变状况。 2013年报道的Keynote001研究[23]为Ⅰ期临床研究。该研究结果显示pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤取得显著疗效，常见不良反应为乏力、皮疹、瘙痒和腹泻，多为1～2级。KEYNOTE 002则是一项Ⅱ期临床研究[24]。该研究中540例ipilimumab耐药或BRAF/MEK抑制剂(BRAF野生型)的黑色素瘤患者随机分组接受pembrolizumab 2 mg/kg(180例)或10 mg/kg(181例)，均为每3周1次，或接受化疗(179例)，中位随访时间10个月，2 mg/kg组和10 mg/kg组的中位PFS均明显优于化疗组(HR＝0.57，P<0.000 1和HR＝0.50，P<0.000 1)，3～4级不良反应的发生率分别为11%、14%、26%。Robert等[25]报道的KEYNOTE 006研究则是比较pembrolizumab与ipilimumab治疗黑色素瘤疗效的随机对照Ⅲ期临床研究。该研究纳入了834例晚期黑色素瘤患者(2/3为初治)，按1∶1∶1比例随机分组接受pembrolizumab(每次10 mg/kg，每2周1次)，pembrolizumab(每次10 mg/kg，每3周1次)或ipilimumab(每次3 mg/kg，每3周1次)，pembrolizumab用至疾病进展、无法耐受或满2年，ipilimumab用药共4周期。中位随访时间7.9个月，三组6个月PFS分别为47.3%、46.4%、26.5%，前两组明显优于ipilimumab组(HR＝0.58，P<0.001和HR＝0.58，P<0.001)，针对多种因素分层分析，包括BRAF基因状态、治疗线数或PD－L1表达状态(>1%为阳性)，pembrolizumab均带来了PFS获益。另外，ipilimumab组ORR为11.9%，而前两组ORR达33.7%和32.9%，均优于ipilimumab组(均P<0.001)。Pembrolizumab组常见不良反应为乏力、腹泻、皮疹和瘙痒。三组3～5度不良反应的发生率分别为13.3%、10.1%和19.9%。此研究是美国FDA批准pembrolizumab用于一线治疗晚期黑色素瘤的重要依据。 2．NSCLC： 在国际性多中心随机开放Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，pembrolizumab治疗晚期NSCLC也取得显著疗效。2015年10月美国FDA授权加速批准pembrolizumab治疗经治的PD－L1阳性的所有组织学类型的晚期NSCLC患者。 KEYNOTE－001研究是一项Ⅰ期临床研究[26]。该研究初步证实了pembrolizumab治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，495例患者中位OS达12个月(95%CI：9.3～14.7个月)，其中传统治疗后进展的患者中位OS达9.3个月(95%CI：8.4～12.0个月)，患者最常见不良反应及发生率为疲乏(19.4%)、皮肤瘙痒(10.7%)和食欲下降(10.5%)，3度以上不良反应发生率仅为9.5%。另外，研究发现50%以上肿瘤细胞表达PD－L1的患者对治疗更敏感，中位PFS为6.3个月(95%CI：2.9～12.5个月)，而50%以下肿瘤细胞表达PD－L1患者的中位PFS为3.3个月(95%CI：2.1～4.1个月)，所以该研究推荐采用PD－L1表达水平作为判断患者是否获益的生物标志物。 KEYNOTE－010研究[27]是一项在24个国家202个中心开展的国际性随机开放Ⅱ/Ⅲ期临床研究。该研究将1 034例含铂化疗后进展的1%以上肿瘤细胞表达PD－L1的晚期NSCLC患者按1∶1∶1的比例随机分组给予pembrolizumab标准剂量组(每次2 mg/kg，每3周1次)、pembrolizumab高剂量组(每次10 mg/kg，每3周1次)或多西他赛组(每次75 mg/m2，每3周1次)，其中50%以上肿瘤细胞表达PD－L1的患者被分为PD－L1强阳性亚组，研究主要终点为OS。结果显示，2 mg/kg组、10 mg/kg组、多西他赛组中位OS分别为10.4、12.7和4.0个月，中位PFS为3.9、4.0和4.0个月，前两组OS均显著优于多西他赛组(HR＝0.71，P＝0.000 8和HR＝0.61，P<0.000 1)，而PFS差异无统计学意义。但PD－L1表达超过50%的亚组中，2 mg/kg组、10 mg/kg组和多西他赛组中位OS分别为14.9、17.3和8.2个月，中位PFS为5.0、5.2和4.1个月，前两组不仅OS均显著优于多西他赛组(HR＝0.54，P＝0.000 2和HR＝0.50，P<0.000 1)，PFS也显著优于多西他赛组(HR＝0.59，P＝0.000 1和HR＝0.59，P<0.000 1)。三组不良反应与KEYNOTE－001研究报道一致。总体来说，pembrolizumab较多西他赛将进展或死亡风险降低了约41%，且疗效与PD－L1表达水平有关。 (四)其他 目前，针对PD－1的配体PD－L1的单抗也在研发之中，如MPDL3280A。另外有学者也在积极开发针对其他T细胞负性调控因子如淋巴细胞活化基因－3、T细胞免疫球蛋白黏蛋白－3的单克隆抗体。期待未来相关临床研究结果的公布。 四、小结
综上所述，免疫检查点抑制剂对多种肿瘤有效，显示出了令人瞩目的进展和希望。不同种类免疫检查点抑制剂联合或免疫检查点抑制剂与传统治疗方案(如放化疗)联合疗效优于单药，提示放化疗极可能具有一定的免疫调节潜能。免疫检查点抑制剂在取得显著疗效的同时，仍有一些问题有待解决，例如如何降低或控制免疫治疗相关不良反应、能否找到准确预测疗效的生物标志物等。总体来说，免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的一大突破，这一成功有望扩展到其他免疫治疗模式，随着不断的探索研究，免疫治疗未来很可能成为癌症治疗的支柱。 |
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