专家述评：重视Tau蛋白病理相关帕金森综合征的诊断

醉猫大哥 2016-08-12

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随着分子病理的飞速发展，帕金森叠加综合征中，进行性核上性麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD)的共同病理特征是微管相关蛋白Tau的异常积聚，因此被统一到Tau蛋白病理相关帕金森综合征类别中。

1PSP

PSP是最常见的帕金森叠加综合征类型，早期多误诊为帕金森病(PD)，其临床特点表现为颈部及躯干上部的肌强直，还有认知障碍和(或)痴呆表现。PSP的流行病学资料甚少，少量报道提示，人群患病率约为PD的6％。PSP发病年龄45-73岁，平均63岁，男性患者较多。平均病程2-12年，一般5-8年。向下凝视麻痹是PSP最有提示意义体征。PSP凝视麻痹最初可能为垂直性，逐渐水平性凝视运动亦受累，完全性核上性眼肌麻痹最终在半数PSP患者出现，即双眼运动完全性麻痹，眼球固定正中位。但多数PSP患者起病后4年才出现典型症状，而且部分PSP患者始终不出现，导致临床诊断的困难和延误。此外，复视也是PSP常见首发症状，多伴有眼球运动障碍，典型的是，命令性的眼球运动较跟踪性运动受损明显，即开始命令其眼球向下看时，出现踌躇；最初在垂直平面出现扫视运动减慢、幅度不足。但头眼反射在大部分病程中保持完整，而病程后期反射性眼球运动与其他外眼肌运动一起丧失。患者可以有“脏领带”综合征(因为不能向下看，进食时看不到桌上的饭菜，极易弄脏领带)；走路时常摔倒或腿部碰伤。

轴性肌张力障碍也是PSP主要体征之一，表现为全身肌肉强直，特别是颈项肌及躯干上部中轴伸肌强直更为显著，以致身体笔直，颈后伸，身体前屈及弯腰均很困难，甚至肘、膝部均呈伸直状。PSP颈部过伸的特殊姿势与PD呈鲜明对比。同样，颈部的轴性肌张力障碍很少在疾病早期出现，如果出现也有提示意义。

PSP患者的步态异常多早期出现，表现为姿态平衡障碍、反复跌倒，继之步态基底加宽、慌张步态、起步困难及步态失用。上肢伴随动作尚存在，但协调差，转向困难，可有后退、探索步态，易跌倒。球麻痹包括构音障碍和吞咽困难，常早于凝视麻痹出现。构音障碍表现为言语缓慢、吐字不清，逐渐加重，晚期缄默。吞咽困难常早期发生，进行性加重，晚期需鼻饲进食。PSP早期表现为运动减少-肌强直综合征，如未出现眼肌麻痹和(或)颈肌强直时，很难与PD鉴别。

PSP患者常有认知障碍，程度一般较轻，多表现为行为或认知障碍，健忘伴有淡漠、抑郁人格改变，运用已获得知识的能力减退。额叶损害导致的注意力下降、抽象思维及推理能力和执行功能损害，常与典型额叶释放征合并出现，如强握与摸索、口周反射亢进，运用行为存在，并有运动的持续现象。严重的信息处理减慢和显著的执行障碍是PSP认知损害的特征。

在1996年的NINDS-SPSP诊断标准中，分别是：(1)“可能”PSP：起病≥40岁，进行性加重；垂直核上性麻痹或垂直扫视减慢；或姿态不稳、跌倒(起病1年内)；(2)“很可能”PSP：起病≥40岁，进行性加重；垂直核上性麻痹或垂直扫视减慢，同时姿态不稳、跌倒(起病1年内)；(3)确诊PSP：符合可能或很可能PSP临床表现，有典型PSP病理学。排除条件：近期脑炎病史；异己手综合征；皮质感觉障碍；局限性额颞叶萎缩；与多巴相关的幻觉或谵妄；阿尔茨海默病(AD)特征的脑萎缩；早期出现小脑征、自主神经功能损害；严重非对称帕金森样征；有影像学支持的结构异常；PCR检测证实Whipple病。支持条件：对称性运动障碍、强直，近端>远端；颈强直，特殊颈后倾位；对多巴几无反应；早期吞咽困难或构音障碍。病理学研究证实，“可能”PSP敏感性较高，但特异性一般，而“很可能”PSP特异性较好，但敏感性下降，因此临床实践中采用“可能”PSP可以提高早期诊断率，临床试验则应以“很可能”PSP(Richardson综合征型，PSP-S)为入组标准，保证诊断准确率。PSP-S是典型PSP亚型，其他不典型PSP亚型还包括帕金森样PSP、纯运动不能伴冻结步态型、进行性非流利性失语型、行为异常型、小脑型和皮质基底节综合征型。

在神经影像学中，既往研究指出“牵牛花征”、“鸟嘴征”是PSP的典型MRI特点，但多为晚期改变。MRI平扫可见第三脑室和脚间池变宽，中脑和四叠体萎缩，导水管周围液体衰减翻转恢复序列高信号改变，随着病情进展可以出现前脑皮质萎缩。中脑萎缩是PSP的典型神经病理改变，在MRI上也有较高的助诊价值。Oba等首先提出测定正中矢状位T1相中脑/脑桥面积比(m/p)，认为比值＜0.15对于PSP和PD及MSA的鉴别诊断高达100％。Morelli提出磁共振帕金森综合征指数(MRPI)对于PSP的鉴别诊断准确率高达92％，优于垂直性眼球运动减慢(62％)和发病首年的跌倒发作(73％)。MRPI通过计算脑桥面积/中脑面积(正中矢状位)与小脑中脚宽度(矢状位)/小脑上脚宽度(冠状位)的乘积在界值>13.55则提示PSP。朱银伟等对国内PSP患者的研究结果初步验证了MRPI的效果。Massey等对12例病理证实PSP患者进行MRI对比验证，提出T1相正中矢状位的中脑前后径<>mm及m/p比值<>。最近Fatterpekar等又提出更简单有效的MRPI：即大脑脚角>56°(敏感性86.7％，特异性64％)提示PSP可能。β-淀粉样蛋白(AB)正电子发射断层摄像(PET)斑块成像有助于排除AD。目前，PSP的Tau-PET的病理对照研究还缺乏足够的文献资料。。

2CBD

在帕金森叠加综合征中，CBD属于生前诊断最具挑战性的疾病。临床表型多样，而且均无诊断特异性，其他多种神经退行性疾病也可以有类似临床病程。2013年Armstrong等提出了CBD的诊断标准专家共识。其作为不对称皮质变性和(或)萎缩为特征的运动障碍疾病，典型临床表现有偏侧起病的帕金森综合征，意念运动性失用，强直、肌阵挛及张力障碍，可以有“异己手”。本病对左旋多巴治疗反应差，肌阵挛发作很常见，CBD患者常有核上性凝视麻痹及球部支配肌肉的功能障碍，受累肢体可有失用及感觉缺失。PET的特征是皮质各区域不对称的代谢减低，包括顶叶下部、额叶上部、颞叶、丘脑及纹状体区域，这种代谢减低的不对称性与PSP呈鲜明的对照，另外，有肌阵挛发作也有助于区分。临床对比研究CBD与PSP的常见临床症状，如强直、运动减少、核上性凝视异常，半侧忽视、肢体失用、姿势不稳、颈项强直及肢体肌张力障碍，半侧忽视及肢体失用最常出现于CBD，而PSP患者则没有。另外，核上性眼肌麻痹、颈强直及姿势不稳更常见于PSP。MRI检查可见，PSP患者表现为不同程度的中脑萎缩，而CBD患者中的50％表现为不对称的中央旁皮质萎缩。对已有临床-病理对照文献的分析表明，CBD的诊断正确率为25％-56％。因此，CBD的发病率及患病率迄今没有准确数字不足为奇。根据梅奥诊所病理确诊的76例46-89岁CBD资料，患者平均病程(6.0±2.3)年，平均死亡年龄(70.04-8.7)岁。目前，已知年龄是CBD的危险因素，其他危险因素均无定论。影像学上CBD的MRI萎缩较PSP更广泛，包括颞顶叶萎缩，尤其是后颞叶、下顶叶及楔前叶受累。运动前区皮质和辅助运动区灶状萎缩，或额顶叶和苍白球的萎缩且脑干萎缩不明显时提示CBD。与PSP类似，Aβ-PET斑块成像有助于排除AD。Tau-PET对于CBD的病理对照研究还需要进一步的证据支持。

Armstrong等提出的CBD临床诊断标准包括：(1)临床用-可能CBD：隐袭起病，逐渐进展；病程>1年；起病没有最低年龄限制；可以有家族史；临床表型为可能皮质基底节综合征(CBS)、FBS或nvPPA，或PSPS加上至少CBS1条(2-6)；可以有MAPT突变基因。(2)临床研究用-很可能散发型CBD：隐袭起病，逐渐进展；病程>1年；起病年龄≥50岁；排除家族史；临床表型为很可能CBS、FBS或nvPPA加上至少CBS1条(1-6)；排除MAPT突变基因。排除标准：(1)有路易体病证据：典型4Hz，PD样静止性震颤，对左旋多巴反应好，或者幻觉；(2)多系统萎缩证据：自主神经功能障碍，持续存在的小脑体征；(3)ALS证据：上下运动神经元受累；(4)语义性或logepenic(少词性)型失语症；(5)影像提示局灶损害导致；(6)GRN/TDP-43/FUS突变，或血浆中PGRN水平低；(7)AD病理学证据(少数CBD可以合并存在AD病理学)：CSF中Aβ/Tau下降，或PIB-PET阳性，或存在PS-1/PS-2/APP突变。在CBD临床表现中，可能CBD应包括≥1条非对称性症状：肢体强直或运动减少；肢体肌张力障碍；肢体肌阵挛；加上以下任意≥1条：口颊或肢体失用；皮质感觉障碍；异己手现象(不仅是简单的“漂浮”)。很可能CBD则为≥2条非对称性症状加上任意≥2条支持。额叶行为-空间综合征症状包括≥2条：执行功能障碍；行为或人格改变；视空间障碍。非流利型原发性失语症状包括言语费力，语法错误，加以下≥1条：语法错误，句子理解错误，单词理解相对保留；摸索、言语失真(言语失用)。进行性核上性麻痹型症状包括≥3条：轴性/对称性肢体僵硬或运动减少；姿态不稳或跌倒；尿失禁；行为改变；核上性垂直凝视麻痹，或眼球垂直运动减慢。

3PSP和CBD的分子病理学

遗传学资料进一步证实了PSP、CBD与AD及额颞叶痴呆之间的临床表现、影像以及病理学结果的重叠。PSP和CBD同属于4R Tau的病理学类型，是由于MAPT外显子10的不同剪切导致。与AD脑标本在蛋白电泳上的74，69，64，55一共4个条带相比较，CBD和PSP均以69，64这2个条带为主，CBD在74位置上有轻度表达，而PSP基本缺如。

PSP的病理特点：(1)大多数受累神经元为球形神经纤维缠结；(2)皮质下受累区域包括基底节、丘脑下核团、中脑以及脑桥核；(3)神经胶质损伤累及新皮质以及皮质下区域(基底节、丘脑下核团、中脑以及脑桥核)，可见Tau阳性“簇状”星形细胞；小脑齿状核以及齿状-红核-丘脑通路严重受累，小脑上脚萎缩。鉴别要点：(1)前旁扣带回皮质及新纹状体丰富的成簇状的星形细胞，是PSP的特征；(2)丘脑下核团萎缩：PSP>CBD。

CBD的病理特点：(1)肿胀的、“无色的”、“气球状”神经元散在分布在皮质第3、5、6层；(2)新皮质，皮质下白质和基底节可见Tau(+)星形细胞斑块；(3)少突胶质细胞“卷曲小体”可见Tau阳性嗜银包涵体；(4)新皮质、基底节以及脑干核Tau(+)毡丝。鉴别要点：(1)皮质凸面区域的气球状神经元是CBD特征；(2)“卷曲神经细胞胞体”为Tau阳性且α-突触蛋白阴性；(3)“卷曲小体”可见于PSP以及CBD，但是通常较星形胶质细胞的包涵体少见；(4)胼胝体萎缩：CBD>PSP。

4结语

除了PSP和CBD作为Tau病理相关的PDS之外，国外近年来对于以Tau病理为主的慢性创伤性脑病的研究，已经提出了病理诊断标准和分级。面对Tau蛋白病的病理-临床表型复杂多变、机制并未阐明的研究现状，积极应用影像学和血液及脑脊液生物标记物的检测技术，有助于对临床上诸多的“帕金森样”患者做到早期鉴别和分型。