|
MBD1蛋白影响胰腺癌细胞内氧化还原水平 基因组不稳定性，基因突变率高以及染色体异常是胰腺癌遗传学中的重要特征。这些遗传学的改变参与了胰腺癌的发生发展的多个过程。其中，胰腺癌的代谢转化（Metabolism reprogramming）就是一个受到多种癌基因和抑癌基因多重调控的分子生物学现象。 复旦大学胰腺肿瘤研究所前期发现在胰腺癌的发展过程中，MBD1具有促癌的作用。然而，目前尚未有报道MBD1蛋白在胰腺癌代谢转化过程中的作用。因此，我们通过染色质免疫共沉降以及启动子活性检测，发现MBD1可以在表观遗传学水平上有效调控KEAP1基因的表达，进而影响胰腺癌细胞内的氧化还原水平的平衡，为胰腺癌的分子靶向治疗提供了理论基础。论文发表于2016年的《Current Molecular Medicine》，本文的第一作者为张波医生。 张波 主治医师 复旦大学胰腺肿瘤研究所 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 第一作者 该研究发现在胰腺癌细胞中，MBD1表达沉默后可以有效地上调细胞内的活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的水平以及氧化型谷胱甘肽与还原型谷胱甘肽的比率。并且，通过双荧光素酶报告基因实验,发现MBD1可以明显提高抗氧化反应元件（Antioxidant Response Element，ARE）的活性，进而下调ARE驱动的氧化还原相关的基因表达。进一步研究发现，敲除MBD1后可以明显诱导 KEAP1在mRNA和蛋白水平的表达上调，并且抑制了NRF2的蛋白水平的表达。 此外，在49例胰腺癌的组织标本中，通过免疫组织化学染色，同样发现MBD1与KEAP1的表达成负性相关关系，与NRF2的表达成正性相关关系。接着，通过蛋白质免疫共沉降以及染色质免疫共沉降等技术，发现MBD1可以通过与c-Myc蛋白相互作用，共同结合到KEAP1的启动子区域，发挥对KEAP1启动子的表观遗传学调控，通过影响其启动子的甲基化水平，有效的抑制了KEAP1的基因的表达。因此，MBD1可以通过影响KEAP1的转录表达，加强了NRF2的蛋白稳定性，进而对维持胰腺癌细胞内的氧化还原平衡起到了重要作用，同时也为胰腺癌的生存提供支持作用，这也进一步丰富了胰腺癌的分子生物学调控网络，为其治疗提供了新的研究思路。 |
|
|
