癌症研究探秘：端粒与癌症

端粒是真核生物染色体线性DNA分子末端的结构，形态学上，染色体DNA末端膨大成粒状，像两顶帽子那样盖在染色体两端，因而得名。20世纪80年代中期，科学家们发现了端粒酶。当细胞DNA复制终止时，在端粒酶的作用下，DNA可以通过端粒依赖模版的复制，补偿由去除引物引起的末端缩短，因此在端粒的保持过程中，端粒酶至关重要。随着细胞分裂次数的增加，端粒的长度逐渐缩短，当端粒变得不能再短时，细胞就不再分裂而会死亡。

科学家们认为，端粒的缩短和很多疾病的发病直接相关。而且有许多研究表明，基因突变、肿瘤形成时，人体的端粒可表现出缺失、融合或序列缩短等现象；在一些癌细胞中，端粒酶的活性会增加，其与端粒之间有着某种联系，因此这些癌细胞可以分裂很多次。在某些特定的癌细胞中，如果阻断端粒酶的功能的话，端粒就会变短，癌细胞就会死亡，所以深入研究端粒和端粒酶的变化，是目前肿瘤研究的一个新领域。

本文生物谷小编盘点了多篇亮点文章来解析端粒与癌症的关联，与各位一起学习！

【1】The EMBO J：深度解读：端粒与癌症的那些事！

doi：10.15252/embj.201490070

当机体细胞分裂时，子代细胞通常会接收来自母体细胞基因组的相同拷贝，然而在细胞分裂过程中偶然性的错误往往会产生引发癌症的基因突变；为了避免有害基因对有机体的不利影响，产生偏离正常染色体数量的突变细胞就会被细胞的保护性机制所清除；近日，来自德国弗里茨—李普曼研究所（ Fritz Lipmann Institute， FLI）的研究人员通过研究揭示了端粒的关键角色，其可以“感知”携带错误染色体数量的细胞，相关研究刊登于国际杂志The EMBO Journal上。

端粒会通过产生压力信号来抑制非整倍体细胞的增值进而对非整倍性作出反应，然而合成端粒的端粒酶或许可以通过减缓端粒所诱导的压力信号来间接促进非整倍体细胞的存活，进而促进机体致癌作用的发生。

端粒是线性染色体的末端结构，其由重复性的DNA序列和特殊的端粒结合蛋白所组成，端粒可以在线性染色体末端形成一种保护性的“帽子”来抑制染色体不稳定；为了完成端粒DNA的复制及端粒功能的发挥，就需要一种特殊的端粒酶，过去20年的研究表明，端粒和端粒酶在抑制和促进肿瘤发生上扮演着双重的功能。

【2】端粒太长易患癌？

据美国加州大学旧金山分校（UCSF）科学家领导的最新基因组研究揭示，两个普通的基因变异会使染色体端粒变得更长，但也会大大增加患神经胶质瘤脑癌的风险。此前许多科学家认为，端粒的功能只是防止细胞老化，保持细胞健康。相关论文在线发表于最近的《自然—遗传学》网站上。

据物理学家组织网6月8日报道，这两个基因变异是TERT（端粒逆转录酶）和TERC（端粒酶），51%的人携带TERT变异，72%的人携带TERC变异。这两个基因都有调节端粒行为的功能，是维持端粒长度的酶，这种由大部分人所携带的风险基因变异还比较罕见。研究人员认为，这些变异基因携带者的染色体端粒更长，所以全体细胞更加强健，但也增加了患高等级神经胶质瘤（high-grade gliomas）的风险。

“真要发展成神经胶质瘤，还有很高‘门槛’，可能因为我们的大脑还有其他特殊保护机制。”论文高级作者、UCSF脑肿瘤研究所的玛格丽特·兰斯彻说，“由此而被诊出患神经胶质瘤的人很少见，起码我从未见过。”

【3】新技术可准确检测端粒长度助力癌症和衰老研究

doi： 10.2144/000114427

来自美国西南医学中心的细胞生物学家们最近找到一种确定端粒长度的新方法，该研究将对癌症进展和衰老研究产生影响。

宽泛地说，端粒能够帮助确定细胞是否进行了准确的复制。随着细胞分裂端粒会逐渐降解变短，引起细胞衰老，有研究认为端粒的降解可能会对人类衰老产生一些影响。西南医学中心的科学家们希望利用对端粒的了解延缓或者阻止细胞衰老，还有可能通过癌细胞端粒帮助控制癌细胞生长。

找到最好最灵敏的端粒测量方法是帮助科学家最终找到促进健康细胞生长，限制或阻止癌细胞生长方法的重要一步。

端粒位于染色体末端，随着细胞分裂过程，端粒能够帮助维持染色体携带的遗传信息的稳定，防止染色体融合。但是端粒会越变越短，最终触发DNA损伤与其他因素一起导致衰老进展，增加癌症发生风险。

【4】Cell：阻断端粒酶能杀死癌细胞 却会产生耐药

doi：10.1016/j.cell.2011.12.028

刊登在Cell上的一篇研究报道中，科学家们发现，抑制通过延伸染色体两端的保护帽从破坏中抢救恶性细胞的端粒酶，杀死肿瘤细胞但也触发引起癌症存活和传播的耐药性通路。

端粒酶在许多晚期癌症中过度表达，但是评价它作为治疗靶标的潜力要求我们理解它做什么且它如何做。

我们利用小鼠的实验性优点来造模，并更精确地研究在癌症发育、进展和治疗中的端粒危机、端粒酶复活和端粒酶消除。这个精巧的模型揭示了两种机制，包括一种被癌细胞用于适应端粒酶丧失的意料之外的代谢通路。

这些发现让我们预期肿瘤细胞可能对端粒酶抑制怎样反应，突出开发靶向端粒酶和这些适应性耐药机制的药物联合的需要。

研究人员用实验对端粒酶作为治疗靶标进行了评估。在正常细胞中，端粒酶活性性或缺失，正常细胞在染色体末端有细胞分裂期间保护DNA稳定性的称为调聚物的重复核苷酸片段。

【5】Nat Cell Biol：端粒酶是癌症患者发生慢性炎症的一个主要促动因素

doi：10.1038/ncb2621

近日，科学家们确定端粒酶是癌症患者发生慢性炎症的一个主要促动因素。

慢性炎症是目前公认的许多类型癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病以及代谢性疾病如糖尿病的根本诱因。这项新研究发现负责调控癌细胞无休止分裂的这种酶能快速启动和维持慢性炎症。

研究结果刊登在了Nature Cell Biology杂志上。该研究小组发现端粒酶直接调节炎症分子，这些分子对于癌症相关的炎症反应发生发展是至关重要的。科学家们发现，通过抑制患者样本中获得的原代肿瘤细胞的端粒酶活性，在人类癌症中起关键驱动作用的炎症分子IL-6的表达水平减少。

【6】Cancer Discov.：端粒长度可作为前列腺癌预后指标

doi： 10.1158/2159-8290.CD-13-0135

就像鞋带两头的塑料套一样，端粒保护这染色体内部的基因。癌细胞的端粒会变短，但是端粒长度与癌症发展的关系却是未知的，近期约翰霍普金斯大学科学家解决了该问题。

约翰霍普金斯大学病理学教授Alan Meeker称，由于现在常用的预测前列腺病人阶段的格里森氏分级和PSA都不精确，所以医生一直在寻找能够更准确预测前列腺癌病人进程的方法。端粒缩短现象在癌症中很常见，但是每个病人每个癌细胞中的端粒缩短程度都不一样，这种端粒缩短多态性表明了前列腺癌细胞存在差异。

Meeker博士领导的科学家研究了596位前列腺癌患者手术切除的组织样本，并长期跟踪研究了病人的健康情况。相关报道发表在近期的Cancer Discovery杂志上。

科学家采用他们开发想新技术端粒特异荧光原位杂交技术（telomere-specific fluorescent in situ hybridization ，TELI-FISH）分析了癌细胞和癌细胞周围基质细胞的端粒长度。端粒特异的荧光探针结合到端粒区域，使得科学家能够识别端粒位置并通过测量荧光水平检测端粒长度。

【7】Cancer Epidem Biomarker：端粒长度越短患胰腺癌风险越高

doi：10.1158/1055-9965.EPI-12-0671

近日，一项新的研究揭示了一种胰腺癌新的血液标记物，相关研究论文发表在10月23日的Cancer Epidemiol Biomarkers Prev杂志上。

论文第一作者威斯康辛大学医学与公共卫生助理教授Halcyon Skinner博士说，这项研究第一次证实胰腺癌的发病率与血细胞中端粒的长度不同相关。

教授Halcyon Skinner与梅奥诊所的同事检测了超过1500人的血液样本，其中499名被诊断为胰腺癌，963名正常健康人群作为对照。具体来说，科学家们发现端粒越短，一个人就越有可能患胰腺癌。

端粒能维持基因的稳定性，这是已知的，随着年龄的增长而缩短。相同实际年龄的人的端粒长度可以有很大的不同。换句话说，一些人的长度可以比其他同年龄人的端粒更长。

Skinner解释说：我们知道，有许多经典的不健康因素包括生活压力、暴露于慢性炎症、血糖控制不良或抽烟往往会加快端粒缩短，并可以导致遗传性损伤。该研究中，血液中的端粒缩短与其他类型的癌症包括结肠癌等都有关。

【8】Nat Struct  Mol Biol：科学家揭示改变染色体端粒长度影响细胞衰老的分子机制

doi：10.1038/nsmb.2662

近日，来自海德堡大学的研究者通过研究发生在染色质末端的生物过程，他们解开了细胞衰老的重要分子机制，研究者将研究焦点集中在染色体末端的长度上，即一种称为端粒的结构上，相关研究成果刊登于国际著名杂志Nature Structural & Molecular Biology上，该研究为开发和细胞衰老相关的器官衰竭和组织缺失技术提供了一定的思路，同时对开发癌症的疗法非常重要。

每一个细胞都包含有一系列染色体，染色体上就包含这编码很多遗传信息的DNA分子，这些遗传信息必须得到有效保护才能确保细胞的正常功能；为了保护染色体的正常功能，端粒就扮演了重要的角色，我们可以想象一下，端粒就好比是套在鞋带上的塑料帽，没有了塑料帽的保护作用，染色体就好像鞋带一样，功能就会发生紊乱。

文章中，研究者揭示了端粒保护DNA的分子机制，众所周知当细胞分裂一次，染色体的端粒就会缩短，最终端粒会变得足够短而不能保护染色体，最终染色体末端就会发出信号阻断细胞继续分裂，此时细胞就进入衰老阶段；随着我们年龄增长，细胞衰老会频繁发生，最终就会引起组织缺失以及器官衰竭。

【9】PNAS：端粒酶的遗传脆弱性

doi：10.1073/pnas.1411370111

近日，耶鲁大学癌症中心研究人员发现表达端粒酶的癌症细胞新的遗传脆弱性（端粒酶是驱动癌细胞盲目增长的酶）。新的研究同时表明表达端粒酶的癌细胞的生存依赖于基因p21。

研究人员发现，同时抑制端粒酶和p21能抑制小鼠肿瘤生长。端粒酶在90％以上的人类癌症中都过度表达，但在正常细胞中不过表达。对于促发肿瘤生长，端粒酶的表达是必要的。

在这项研究中，耶鲁大学队Romi Gupta带领的研究小组揭示了一种新的药物组合同时抑制端粒酶和p21，诱导端粒酶表达的癌细胞死亡。

最后，作者还表明，如果端粒酶和p21的抑制与恢复p53抑癌基因活性的药理方法结合，那么他们的方法也适用于p53基因突变的癌症。这项研究目前已经发表在PNAS杂志上。

【10】Geron端粒酶抑制剂类抗癌新药临床二期现曙光

药物开发公司Geron最近公布了其抗肿瘤新药imetelstat的临床二期研究的积极研究数据。而凭借此研究数据，曾经深陷麻烦的Geron或将迎来转机。

公司此前进行了两项小型临床二期研究以评价imetelstat在骨髓纤维化（MF）和原发性血小板增多症疾病方面的疗效，结果令人振奋。

在MF研究中，33名患者中有21%的患者病情出现完全或部分消退，而某些特定基因型突变的患者对这一药物的反应率更高；而ET研究结果则更令人吃惊，全部18名参与治疗的患者都对这一疗法响应，其中16名患者血细胞数恢复到了正常水平。

这两项研究结果无疑增添了Geron公司继续开发imetelstat的底气。

Imetelstat是一种端粒酶抑制剂类药物，这类药物的研发过程一直是命途多舛。此前由于安全性问题考虑，FDA一直对这一药物的临床研究顾虑重重，因此Geron公司被迫暂停了这一药物的临床研究。就在去年11月，事情峰回路转，FDA批准了Geron公司继续开发这一类药物，且制药巨头强生公司也以9亿3千5百万美元的价格加入到了这一药物研发过程中。Geron公司可谓是扬眉吐气，公司股价也应声上扬13%之多。

【11】诺奖得主Cell子刊又一力作 发现促进端粒长度关键酶

doi：10.1016/j.celrep.2015.10.035

自从诺贝尔生理或医学奖颁给1984年科学家发现的端粒酶以来，鉴别可以延长或缩短染色体保护性末端的其它生物学分子的相关研究一直进展缓慢；近日一项刊登于国际杂志Cell Reports上的研究论文中，来自约翰霍普金斯大学的研究人员通过研究发现了一种对端粒长度非常关键的酶类，这种用于寻找关键酶类的新方法或可加速科学家们寻找确定端粒长度的蛋白及机制的道路。

研究者Carol Greider教授指出，长期以来我们都知道端粒酶并不能够帮助解释为何染色体的端粒具有一定的长度，但利用其它工具似乎也很难寻找负责端粒酶正常工作的蛋白质，Greider因发现端粒酶于2009年获得诺贝尔生理学及医学奖。确定如何延长端粒的长度或将给人类健康带来巨大的影响，研究者表示，由于端粒的缩短会引发机体老化及多种疾病，然而端粒过长往往也和癌症发生直接相关。

【12】JBC：揭示抑癌基因抑制端粒酶表达的机制

doi：10.1074/jbc.M111.319236

在癌细胞中，p53失活和端粒酶的重新激活是两个最要的生物事件。研究发现，端粒酶催化亚基(TERT)的启动子受到严谨调控，并在体细胞中保持抑制状态，以确保生命体有限的寿命，并抑制肿瘤的发生。

最近，美国堪萨斯大学医学中心的研究人员发现，hTERT启动子被p53、p63及p73强烈的抑制。他们发现，在人类及老鼠细胞中，p53介导的抑制作用是不同的，它们分别是通过p53介导的c-Myc的转录抑制或者是通过E-box/E2F通路。

实验发现，当p63TAα通过Sp1介导抑制时，p63TAy也通过E2F信号介导了抑制作用的发生。最后，p73α及p73β通过NF-YB2也介导了对基因抑制作用。

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