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高流量鼻导管（HFNC）有效产生气道正压研究。 作者：李宏亮 北京大学第三医院 危重医学科 来源：医学界急诊与重症频道 无创正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）是治疗新生儿及婴幼儿急性呼吸衰竭，降低气管插管率的金标准疗法，其机理在于提供气道正压，降低气道阻力，增加功能残气量，通过支撑顺应性增高的小气道防止其塌陷，从而避免气体陷闭等等。但是 CPAP 有许多众所周知的弊病，例如难以为患儿顺利佩戴鼻面罩并保证其密闭性，同时面临着患儿无法长时间耐受、皮肤黏膜及鼻中隔损伤等。 做为近年来新起的替代 CPAP 进行呼吸支持的技术，高流量鼻导管（high flow nasal cannula，HFNC）已经在儿科领域得到广泛的应用并证明了其治疗的有效性。更重要的是，该设备操作简单，无需复杂精密的仪器设备以及专业化的 ICU 人员支持，而且患儿耐受性良好，密闭鼻面罩带来的一系列常见并发症也不复存在。但直到今天，仍然有很多忙于临床工作的呼吸科及 ICU 医生，会对 HFNC 究竟能否产生气道正压持有疑虑。此文旨在对近年来公开发表的相关文献进行初步整理，以帮助大家解开这一困惑。 ▍临床研究 最早的观察性研究是 Spence 等在美国圣路易斯儿童医院（St. Louis Children’s Hospital）的新生儿 ICU（NICU）中展开的[1]，咽内压（intrapharyngeal pressure，IPP）测压管置入深度为鼻翼至耳垂连线距离，使用婴儿尺寸的鼻导管，并通过使用下颌托带或安抚奶嘴尽量保持闭口呼吸。共有 14 例平均孕 30 周，体重 1589 g 的早产儿入选此研究，分别在 CPAP 和 HFNC 两种呼吸支持方式下进行比较。结果显示在 1 - 5 L/min 的范围内，当气流速以 1 L/min 为梯度递增，相应产生的平均 IPP 分别为 1.7±0.3，1.7±0.2，2.6±0.3，3.8±0.4，4.8±0.5 cmH2O，且与体重无关。气流速超过 3 L/min 后可以产生一个理想的 IPP 水平，且两者呈线性相关（图1）。由于作者在达到 5 L/min 后未进一步提高流量，因此无法判断更高流量下 IPP 是会继续升高还是会达到一个平台。 图1. 左图为CPAP模式不同压力设置下IPP的监测数值，可以看到两者之间吻合良好，可证实IPP测量方法的准确性。右图为IPP与气流量呈现线性关系。 Wilkinson 等[2]给 18 例平均校正后 33.6 孕周、体重 1.619 Kg 的早产儿进行了咽内压与 HFNC 流速（2 - 8 L/min）关系的测定，测压管直径 0.21 cm，鼻导管外径根据患儿体重大小使用三种型号：0.14 cm，0.19 cm，0.27 cm。压力的测定分别在口腔被动闭合（手指轻托下颌）及自然休息位两种状态下记录。结果提示咽内压与流速（图2）及体重之间有强相关性（P <>r2 = 0.61）：流速每增加 1 L/min，压力升高 0.8 cmH2O；体重每增加 1 Kg，压力下降1.4 cmH2O。但与其它主流研究不同的是，压力与是否闭口呼吸无关（图3），作者的解释是与经鼻腔导管周围的漏气相比，经口漏气量并不显著。至于不同流速下产生的咽内压，可以使用如下公式进行预测：咽内压（cmH2O）= 2.6 + 0.8 × F - 1.4 × wt（F为流速，L/min；wt 为体重，kg），或者用单位体重表示为咽内压（cmH2O）= 0.7 + 1.1 × F（F = 流速/体重，L/min/kg）（图4）。 图2. 从一例患儿记录到的咽内压波动与气流量调整之间的关系。可明显看出随着气流量的增加，咽内压平稳升高。 图3. 平均咽内压在口腔自然状态及被动闭合情况下并无明显差别。 图4. 公斤体重下的流速与咽内压之间的线性关系。 Kubicka 等[3] 为 27 例婴儿（29.1 - 44.7 孕周，体重 835 - 3735 g）使用外径为0.2 cm 的鼻导管，流速则交由临床医生设定。闭口呼吸时口腔压（oral cavity pressure）与流速及体重均相关，对于 ≤ 1500 g 的婴儿，口腔压力与流速之间存在线性关系，8 L/min 的流速可产生最高 4.5 cmH2O 的口腔压，如果张口，则任何流速都无法产生口腔正压。 在一项对二十五例患有毛细支气管炎的患儿（平均出生天数 78.1 天，体重 5.3 Kg）的前瞻性观察研究[4] 中，Arora 等给 < 2="" 个月的患者使用外径="" 2="" mm，2~12="" 个月患儿使用外径="" 3="" mm="" 的鼻导管。hfnc="" 初始设置为="" 1="" l/min，随后以="" 0.5="" l/min="" 的幅度间隔递增，直到临床显效或达="" 8="" l/min，或者鼻咽压（nasopharyngeal="" pressures，np）达到="" 8="">cmH2O 。在 6 L/min 以内，无论张口还是闭口，NP 都呈现出随着气流量增加线性升高的特点（图5、表1）。继续提高气流速，NP 虽仍然线性升高，但升高幅度减低（图6）。平均而言，每增加 1 L/min的气流速，NP 增加 0.45 cmH2O。在张口/闭口两种呼吸方式下，测定到的 NP 数值存在差异，但只有在 6 L/min 时才有统计学意义（张口时为 2.47 cmH2O，闭口时为 2.74 cmH2O，P < 0.001）。平均="" 3.4="">cmH2O 的 NP 可明显改善临床症状。线性回归分析显示，NP 的影响因素是流速而非体重或性别。 图5. 鼻咽压随着气流速的增加而升高（左图为张口呼吸，右图为闭口呼吸） 图6. 张口及闭口呼吸时，不同流速下的平均鼻咽压力（6 L/min以上，鼻咽压力升高斜率下降） 表1. 张口及闭口呼吸时，不同气流速下的鼻咽压力比较 Collins 等[5] 对用于小儿的两种不同的 HFNC 提供设备（Fisher & Paykel以及Vapotherm 2000i）进行比较：在 2 - 6 L/min 的范围内，两种设备产生的咽内压无明显差异，均与流速呈线性关系（R2 = 0.9）。在 7、8 L/min 的气流速下，Vapotherm 分别产生平均 4.7、4.9 cmH2O 的咽内压，Fisher & Paykel要低一些，分别为 4.23 及 4.1 cmH2O（P 分别为 0.04 和 0.05），这要归因于其配备了限压阀，但这种差异是否会对临床治疗产生影响尚不得而知。 不同于鼻咽或口咽等咽部压力测定，食道内压（esophageal pressure，Pes）能够反映胸腔内压，相对能更真实评估肺泡承受的扩张压力且为计算呼吸做功提供了可能。部分学者同样做了这方面的研究。 Milesi 等[6] 在 1，4，6，7 L/min 四个水平的 HFNC 下，对 21 例不足六个月的呼吸道合胞病毒导致呼吸窘迫的患儿（平均 1.5 个月，体重 4.3 kg）同时测定咽内压（pharyngeal pressure，PP）和 Pes。各种流速下，呼气相的 PP 均为正值，而只有流速 ≥ 6 cmH2O 才能在整个呼吸周期中都保持 PP 为正压（图7）。平均 PP 与流速相关（r = 0.65，P ≤ 0.0001 ），在 7 L/min 的流速下其平均及呼气末压力分别达到 4 和 6.5 cmH2O（图8）。用体重将流速指数化后，与 PP 相关性更为显著（r = 0.77，P ≤ 0.0001）：流速 ≥ 2 L/kg/min产生的平均 PP ≥ 4 cmH2O，敏感性 67%，特异性 96%，阳性预测值 75%，阴性预测值 94.5%。吸气相的 Pes 负压减小，提示呼吸做功的减少（图7）。 图7. 一例患儿分别在 1 和 7 L/min的 HFNC 下记录到的 PP 和 Pes 曲线。在 7 L/min 的高流速下，整个呼吸周期 PP 均为正压，Pes 波动幅度亦显著降低，相应的压力时间乘积（PTPesinsp）减小，提示减少呼吸做功。 图8. 1 - 7 L/min 的 HFNC 产生的最大及最小 PP。* P < 0.05，**="" p="">< 0.01（与1=""> Hough 等[7] 对 11 例平均月龄 3.17，体重 4.76 Kg 的毛细支气管炎患儿的研究中，当流量从 0.4 L/kg/min（2 L/min，HFNC 关闭）增加到 1.7 L/kg/min（8 L/min，HFNC 启动）， Pes 从呼气末的 - 0.2 ± 7.6 cmH2O 升高到 6.9 ± 2.1 cmH2O（P = 0.045），从吸气末的 - 1.9 ± 4.8 cmH2O 升高到 -0.2 ± 4.8 cmH2O，相应增加了非重力依赖区的呼气末肺容积，但可能由于提供的流速过小，反映呼吸做功的指标--压力呼吸频率乘积（pressure rate product）并无明显变化（图9）。 图9. 开放/关闭HFNC前后Poe（同Pes）及PRP（压力呼吸频率乘积）的变化。 Al-Alaiyan 等[8] 在早产儿中对比 4，6，8 cmH2O 的 nCPAP 以及 4，6，8 L/min 的 HFNC，不同水平的 HFNC 产生的 Pes 均高于相对应 nCPAP 下测定的数值，但无统计学差异。 ▍动物实验 上述的临床研究，无论是微创的鼻咽压力、口腔压力测定还是食道内压监测，虽然相对来说临床具有可操作性，但其提供的数据均不能严谨地代表真实的气道内压，并受到下列因素的影响：导管设计及留置方式使压力评估不够准确、气流导致的导管方向及位置的改变、测量系统的响应频率以及不同程度的漏气等等。Frizzola 等[9] 对 13 例新生幼猪（体重 2 - 6 Kg）使用静脉注射油酸的方式制作出急性肺损伤模型，分别使用面罩 CPAP，高漏气（单鼻塞，single prong，SP）及低漏气（双鼻塞，double prong，DP）HFNC 进行重复测量的随机交叉实验。与临床实践相一致，HFNC 流速设置在 2 - 8 L/min，CPAP 压力范围 2 - 6 cmH2O，每次测定以 2（L/min 或 cmH2O）的幅度递增/递减。通过手术操作在气管中部与气流方向相垂直置入一根充满液体的导管，用来动态监测气管内压，可相较于其它技术更为准确可靠的评估上述几种通气方式产生的气道压力变化（图10）。结果显示，CPAP 设置压力与气管内压之间有非常强的线性关系（r2 = 0.99，P = 0.02）。同样的线性关系也存在于低漏气（r2 = 0.82，P = 0.04）和高漏气 HFNC（r2 = 0.81，P = 0.04）（图11）。整体而言，低漏气 HFNC 的平均气道内压要高于高漏气 HFNC。
图10. 低漏气HFNC（SP）实时监测到的典型的气管内压波动曲线。
图11. 左图展示了CPAP模式下气道内压与设置压力之间的线性关系，右图为高漏气（SP）与低漏气（DP）两种HFNC方式下气道内压与气流速之间的关系。 ▍体外研究 相对于活体研究而言，体外实验可以模拟出更多的可能性并进行精确的测定。Hasan 等[10] 使用新生儿肺模型对比常用的两种 HFNC 设备：Fisher & Paykel以及Vapotherm 2000i，在 0-12 L/min 的流速范围内，设备内部（device pressure， Pdevice），鼻导管（内径 2 mm）内（intraprong pressure，Pprong），气道近端（proximal upper airway pressure ，PUAW）测定的压力之间是否具有差异（图12）。他们模拟了轻度及中等程度鼻腔漏气以及口腔漏气这几种常见的情况。结果显示，无论是否漏气，随着流量的升高，两种设备各自的三个测压点的压力均逐渐上升，在 8 L/min 以下，Fisher & Paykel产生的压力要高于 Vapotherm，但由于安装有内置限压阀（35 cmH2O），在 8 L/min 以上压力反而要低于后者（图13）。Pdevice 基本上不受漏气的影响，而下流压力 --Pprong，PUAW 对漏气高度敏感（图15）。最小漏气量下，Pprong 在 Fisher & Paykel 和 Vapotherm 两种设备分别波动在 Pdevice 的 22% - 27% 和 20% - 32%，PUAW 会进一步降低约 20% - 30%（图14）。
图12. 实验模拟图（Pdevice, device pressure; Pprong, intraprong pressure; PUAW, proximal upper airway pressure）
图13. 最低漏气量时，两种设备的三个检测点压力：Pdevice，Pprong，PUAW随流速增加的变化趋势，左图为Vapotherm，右图为Fisher & Paykel。
图14. 三张图分别展示了两种设备（Fisher & Paykel使用黑线条，Vapotherm使用灰色线条），不同流速下轻度及中度漏气量（分别以实线和虚线表示）下的Pdevice，Pprong，PUAW变化趋势。
图15. Vapotherm设备，最小漏气量，8 L/min的气流速条件下，张闭口对Pdevice，Pprong，PUAW的影响。 Sivieri 等[11] 进行的离体实验使用模拟肺及气道模型，在连续变化的流量下，测定口腔不同程度闭合时不同鼻塞/鼻孔比率下的气道内压的变化情况（图16）。他们使用两种尺寸的新生儿鼻塞（外径 3 - 3.7 mm），以及七种尺寸的鼻孔（内径 3-7 mm，从1 - 3 Kg 婴儿测得的解剖学数据），进行不同的搭配，组合出 13 种鼻塞/鼻孔比率，范围在 0.43 - 1.06，对应鼻孔横截面积的阻塞程度 18 ~ 100%（表2）。人工鼻孔与模拟肺相连，参数设置同样模拟1 - 3 kg 的婴儿：潮气量 10 ml，呼吸频率 60 次/分，吸气时间（Ti）0.35 秒（对应的顺应性 1.6 ml/cmH2O，气道阻力 70 cmH2O/(L/sec)，与此年龄段正常或轻度受损的肺组织力学特征相似）。同样使用带有限压阀（30 - 40 cmH2O）的 Fisher & Paykel 公司的 HFNC，流速设置在 1 - 6 L/min，并模仿口腔完全闭合，部分闭合及张开几种情况下的导管内压及气道压力（图17）。 结果显示，随着流速的增加和鼻塞/鼻孔比率的增大，气道压进行性升高，在口腔完全或部分闭合的情况下，气道压要高于口腔完全张开时测得的数据。无论鼻塞/鼻孔比率如何，口腔开放状态下，6 L/min 的流速最高只能产生 ≤ 1.7 cmH2O 的气道压，1.00 以及 1.06 的比率下，从导管内到气道的压力平均降低 10.8 ± 1.4 cmH2O；口腔完全闭合时，同样流速在比率 < 0.9="" 时产生的气道压="" ≤="" 10="">cmH2O，0.86 的比率下，平均导管内压从 1.9 ± 0.2 cmH2O 下降至 1.0 cmH2O 的气道压；口腔闭合一半，比率 > 0.9（堵塞 85% 以上）时，2 L/min 的气流就能使气道压快速升高至 18 cmH2O，6 L/min 时升高至 24 cmH2O 并触发限压阀开放。流速 2 - 6 L/min 时，气道压约比导管内压低 4 - 5 cmH2O（图17）。
表2. 13种鼻塞和鼻腔尺寸的组合，以及对应的鼻孔横截面积的阻塞程度（百分比）
图16. 实验设备模拟图
图17. 通过模拟肺制作出的自主呼吸，Vt 10 ml，Ti 0.35 s，RR 60 bpm，流速 4 L/min，鼻塞/鼻孔比 0.67，口腔完全闭合。气道压力用虚线表示，模拟肺内部压力用实线表示，用来模拟肺泡内压，在呼气末两者完全重合。
图18. a、b、c、分别为口腔完全张开，完全闭合及闭合50%的情况下，气道内压与流速之间的关系。虚线为特定鼻塞/鼻孔比率下的鼻导管内压。 ▍安全性评估 截止目前很少有 HFNC 治疗带来不良反应的报道，例如美国圣路易斯儿童医院NICU 在 3 年多时间内对至少 550 名婴儿使用 HFNC，最高气流量达到 8 L/min，并未观察到任何不良事件[1]。 HFNC 提供的气道压力水平受到多种因素的影响，主要是气流速度的大小、鼻导管直径与患者鼻腔孔径之间的比例关系、鼻腔解剖结构特征、是否张口呼吸及张口程度等等。当流速足够高，超过患儿自主吸气流速后，有望在整个呼吸周期中保持气道正压，从而将呼吸支持从自主通气伴呼气末正压（spontaneous ventilation with positive end-expiratory pressure，SV-PEEP）转变为自主通气伴持续气道正压（spontaneous ventilation with continuous positive airway pressure，SV-CPAP）。 但临床对于患儿使用 HFNC 治疗最大的安全顾虑--气压伤，同样与此相关：传统的 CPAP 能够较为准确的监测并调节呼吸机的送气压力，呼气端的限压阀门可在特定压力下开放以释放气体，从而确保气道压力不至于超过预设范围。HFNC 的漏气途径仅有鼻导管与鼻腔之间的空隙以及口腔，因此其提供的气道压力是无法人为控制的。这种既无法测量，变化幅度又可能很大的压力，增加了临床医生对肺过度膨胀风险的担忧。早在 2007 年，Spence 医生[1] 就建议研发一种在线压力检测计，能够通过类似“跳闸”的机制确保压力不会超过预设值。这一建议被 Fisher & Paykel 公司采用并整合到其产品中，但目前只能监测设备内部的压力，而无法做到准确评估并控制患者真实的气道内压力。从Sivieri 研究[11]中看出，即使是很小的流量，在鼻塞/鼻孔比率过大，口腔闭合时仍然会产生难以预估的过高压力，从而导致肺过度膨胀乃至气压伤的发生。无独有偶，Wilkinson 的研究[2] 中，两名婴儿（体重分别为 0.816 kg 和 0.816 kg）在 8 L/min 的气流量下，鼻咽压力达到 12 cmH2O。相反，鼻塞/鼻孔比率过小或口腔开放又会导致漏气量过大，无法提供足够的呼吸支持。因此儿科医生在为患儿选用鼻导管及气流速上应该特别的谨慎以免严重不良后果的发生。 ▍总结 综上所述，HFNC 在婴幼儿中产生明确的气道正压这一点毋庸置疑，再结合其持续冲刷上呼吸道，消除鼻咽腔死腔通气等生理学作用，共同起到增加肺泡通气，改善氧合，减少呼吸做功，缓解呼吸肌肉疲劳的治疗功效。对于无法表述感受的婴幼儿来说，临床医生在设置流速的时候要考虑多方面的影响因素，为患儿提供合适的压力支持。 参考文献 [1] Spence KL, Murphy D, Kilian C, McGonigle R, Kilani RA: High-flow nasal cannula as a device to provide continuous positive airway pressure in infants. Journal of perinatology : official journal of the California Perinatal Association 2007, 27(12):772-775. [2] Wilkinson DJ, Andersen CC, Smith K, Holberton J: Pharyngeal pressure with high-flow nasal cannulae in premature infants. Journal of perinatology : official journal of the California Perinatal Association 2008, 28(1):42-47. [3] Kubicka ZJ, Limauro J, Darnall RA: Heated, humidified high-flow nasal cannula therapy: yet another way to deliver continuous positive airway pressure? Pediatrics 2008, 121(1):82-88. [4] Arora B, Mahajan P, Zidan MA, Sethuraman U: Nasopharyngeal airway pressures in bronchiolitis patients treated with high-flow nasal cannula oxygen therapy. Pediatric emergency care 2012, 28(11):1179-1184. [5] Collins CL, Holberton JR, Konig K: Comparison of the pharyngeal pressure provided by two heated, humidified high-flow nasal cannulae devices in premature infants. Journal of paediatrics and child health 2013, 49(7):554-556. [6] Milesi C, Baleine J, Matecki S, Durand S, Combes C, Novais AR, Cambonie G: Is treatment with a high flow nasal cannula effective in acute viral bronchiolitis? A physiologic study. Intensive care medicine 2013, 39(6):1088-1094. [7] Hough JL, Pham TM, Schibler A: Physiologic effect of high-flow nasal cannula in infants with bronchiolitis. Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies 2014, 15(5):e214-219. [8] Al-Alaiyan S, Dawoud M, Al-Hazzani F: Positive distending pressure produced by heated, humidified high flow nasal cannula as compared to nasal continuous positive airway pressure in premature infants. Journal of neonatal-perinatal medicine 2014, 7(2):119-124. [9] Frizzola M, Miller TL, Rodriguez ME, Zhu Y, Rojas J, Hesek A, Stump A, Shaffer TH, Dysart K: High-flow nasal cannula: impact on oxygenation and ventilation in an acute lung injury model. Pediatric pulmonology 2011, 46(1):67-74. [10] Hasan RA, Habib RH: Effects of flow rate and airleak at the nares and mouth opening on positive distending pressure delivery using commercially available high-flow nasal cannula systems: a lung model study. Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies 2011, 12(1):e29-33. [11] Sivieri EM, Gerdes JS, Abbasi S: Effect of HFNC flow rate, cannula size, and nares diameter on generated airway pressures: an in vitro study. Pediatric pulmonology 2013, 48(5):506-514. （本文为医学界急诊与重症频道原创，转载须经授权） 来稿邮件主题为：【投稿】医院+科室+姓名 |
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