不上瘾，无副作用？完美无缺的止痛药就要来了？

疼痛，现代医学认为是一种十分复杂的心理、生理活动，同时也是临床上最常见的症状之一。疼痛很难准确的定义，一般认为，是机体对伤害性刺激做出的一种综合反应，既包括躯体运动性反应，又包括内脏植物性反应，而且常伴随有强烈的情绪色彩。

因此，痛觉可认为是机体受到伤害时发出一种警告信号，提示大脑做出防御性的保护措施；但这种“警告”，存在很大的局限性，往往由于时效滞后，机体的自愈并不十分理想。

与此同时，疼痛还会给人带来极大的不快，甚至难以忍受，所以，镇痛就成了临床医疗一项重要工作。

疼痛等级

为了规范症状描述，世卫组织（WHO）所推荐疼痛等级分为：

• O 度：不痛；

• Ⅰ度：轻度痛，为间歇痛，可不用药；

• II度：中度痛，为持续痛，影响休息，需用止痛药；

• III度：重度痛，为持续痛，不用药不能缓解疼痛；

• Ⅳ度：严重痛，为持续剧痛伴血压、脉搏等变化。

镇痛原则

就引发疼痛的疾病不同，世界各国都出台了相应的治疗指南，如《成人癌症疼痛治疗指南》、《慢性疼痛的评估治疗指南》、《围术期急性疼痛治疗指南》等。但镇痛治疗在大的方面是相通的，包括：

• 按时给药：根据疼痛程度、规律，应按时给予止痛药，以保持药物在血液中的浓度，将疼痛刺激控制在痛阈之下。

• 按阶梯用药：一般首先使用非阿片类药物；如不能达到止痛效果，可加用弱阿片类药物；如果二者合用后仍不能止痛，则可以使用强阿片类药物。

• 联合用药：对中、重度疼痛，最好使用两种以上止痛药物，既可以减少其用量及并发症，又能增强止痛效果。

• 交替用药：为避免产生耐药性，不应依靠增加剂量来实现增强止痛的效果，而是及时改用其它止痛药物代替。

• 控制剂量：药物剂量应由小到大，直到止痛为止。

• 积极防治止痛药物的副作用。

止痛药的现状

临床上所说的止痛药，并非指某类特定的药物；凡是可部分或完全缓解疼痛的药物，都可称之为止痛药。它们的化学结构、药理作用各不相同，常见的止痛药有：

• 非甾体抗炎药：这类药物止痛作用比较弱，没有成瘾性，使用广泛，疗效确切，用于一般常见的疼痛。如阿司匹林、布洛芬、罗非昔布、塞来昔布等。

• 解痉止痛药：用于治疗胃肠和其它平滑肌的痉挛性疼痛。代表药物有阿托品、颠茄片、山莨菪碱等。

• 抗焦虑止痛药：某些疼痛的焦虑有关，疼痛可以引起焦虑，焦虑又会加重疼痛。所以一些抗焦虑的药物也会具有镇痛的效果。

• 中枢止痛药：以曲马多为代表，是人工合成的中枢止痛药，属于二类精神药品。止痛作用比上述药物强，是吗啡的1/10。主要用于中等程度的各种急性疼痛及手术后疼痛等。

• 麻醉止痛药：主要是阿片类药物。止痛作用很强，但长期使用会成瘾，须严格管理。主要用于晚期癌症病人。

值得一提的是，吗啡为代表的阿片类药物的出现，是临床医学一次重大飞跃。人类之所以能实现各种医疗手术，应归功于这类药物控制了疼痛。

虽然止痛药物种类繁多，但疼痛治疗依然不尽如意。这是因为各种止痛药都存在各自的毒副作用，有些止痛药使用不当还容易产生成瘾性。可以说，止痛药是把双刃剑，给人类解除痛苦的同时，也带来了危险。因此，数十年间，人们一直试图寻找更为理想的替代品。

“PZM21”的横空出世

近期，这种探索似乎看到了一丝曙光：由斯坦福大学医学院、加州大学旧金山分校、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院和德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员组成的国际研发团队，开发的一种结构全新、效果显著、不成瘾且几乎无副作用的止痛药——PZM21宣布成功，并发表于国际顶级科学刊物——《Nature》。

PZM21化学结构式

与以往的研究不同，“PZM21”不是在现有阿片类药物的基础上加以结构修饰、改造的结果，而是基于大脑“吗啡受体”的蛋白质晶体结构，全新定制、设计的药物分子。其“完美无缺”的品质，也正源于此。

项目研发奠基人之一，美国科学院院士，2012年度诺贝尔化学奖得主Brian Kobilka教授及夫人

那么，为什么“PZM21”完美无缺呢？

要想回答这个问题，首先我们应该回过头来探讨一下止痛效果最强的阿片类药物为什么有副作用和成瘾性。阿片类药物常见的副作用是引起便秘，最致命的副作用是呼吸抑制，最令人担忧的副作用是成瘾性。这是由于：

• 阿片类药物在触发大脑中的“阿片受体”、发挥止痛作用的同时，还会触发β-抑制蛋白、引起便秘及呼吸抑制的副作用；

• 而此类药物的成瘾性，与其会触发大脑中的多巴胺系统有关。

“PZM21”在研发过程中，采取了以下两大技术：

• 蛋白质结构解析技术：对大脑中的μ-阿片受体的蛋白质晶体结构进行解析。而μ-阿片受体，正是发挥止痛作用的关键部位。

• 计算机分子筛选技术：让数百万的分子变化角度和构象，从而找出能够匹配μ-阿片受体口袋的分子；同时去掉可以激活β-抑制蛋白的部分。

基于结构的药物虚拟筛选

PZM21的“进化”过程

为了完成这一工作，研究者用了两周的时间，共做了4万亿次的虚拟实验，筛选出了23个候选分子；从中挑选出活性最好的一个（IC50 =2.5μM）继续做结构优化，最终得到了其活性提高1000倍的药物分子PZM21（IC50 =1nM）。

该分子结构上和现有的阿片类药物没有关系，能很好的激活μ-阿片受体，而不触发β-抑制蛋白，拥有“完美无缺”的品质。

在之后的小鼠实验中，也进一步验证了PZM21高效、无副作用、不成瘾的特性。尽管目前看来PZM21如此完美，但研究者仍保持严谨，认为还需要更多动物实验和人体实验才能证实其各种特性。

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