【1127】【一文囊括】乳腺癌内分泌治疗百年历程

作者：阿文

来源：肿瘤资讯

乳腺癌内分泌治疗的历史可追朔到1896年英国医生Beatson首先报道双侧卵巢切除术用于治疗晚期乳腺癌；由此开创了乳腺癌内分泌治疗的先河。此后100多年以来，乳腺癌内分泌治疗经历了很多探索，包括：垂体切除术、肾上腺切除术、雄激素、雌激素、孕激素、GnRHa（促性腺激素释放激素激动剂）、选择性雌激素受体调节剂（以Tamoxifen为代表）、芳香化酶抑制剂及氟维司群（选择性雌激素受体下调剂）治疗等发展过程。近年来为克服内分泌治疗耐药，出现了与内分泌治疗联用的分子靶向治疗，目前获得美国FDA批准的有mTOR抑制剂（依维莫司）和CDK 4/6抑制剂（Palbociclib）。

一、背景：

（一）女性生殖内分泌生理学[1,2]

卵巢是女性生殖内分泌腺体，主要有两种功能：产生卵子并排卵，合成并分泌甾体激素（主要为雌激素、孕激素，少量为雄激素）。按照卵巢功能状态，可以分为绝经前与绝经后：绝经前卵巢有功能，为女性体内雌激素的主要来源；绝经后卵巢功能消退，在外周组织（脂肪、肌肉、肝脏等）芳香化酶的作用下将肾上腺皮质来源的雄激素转化为雌激素为女性体内雌激素的主要来源。

在绝经前女性，卵巢功能受到下丘脑-垂体-卵巢功能轴的影响，该轴的主要生理功能为控制女性发育、正常月经和性功能；因此又称为性腺轴。下丘脑弓状核细胞分泌促黄体生成激素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone, LHRH；或称为GnRH），LHRH进入垂体血液循环，作用于腺垂体性腺受体。腺垂体在LHRH的刺激下脉冲式产生和释放黄体生成激素（luteinizing hormone, LH）及卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）；FSH/LH能刺激成熟卵泡排卵，并产生雌激素、孕激素。

肾上腺皮质可分泌多种激素：盐皮质激素（以醛固酮为代表，功能为维持钾钠离子和水代谢）、糖皮质激素（以皮质醇为代表）和性激素（少量雄激素）；肾上腺为女性雄激素的主要来源。

（二）乳腺癌流行病学概述

在全球乳腺癌居女性癌症发病率第一位，2012年估计全球新发乳腺癌167万例；居癌症引起死亡的第五位，死亡约522,000例[3]。在美国2015年大约有231，840例新发乳腺癌病例，居女性癌症发病率第一位；死亡约40,290例，居女性癌症引起死亡第二位 [4]。在中国2015年大约有268,600新发乳腺癌病例，居女性癌症发病率第一位；死亡约69,500例，居女性癌症引起死亡第六位[5]。

二、乳腺癌常用内分泌治疗主要分类[6,7]

①选择性雌激素受体调节剂：以Tamoxifen（中文名称为三苯氧胺或他莫昔芬）为代表；20世纪70年代三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑；他莫昔芬(TAM)能竞争性得与肿瘤细胞雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合，阻断雌激素与ER的结合，从而抑制肿瘤细胞增殖；但是TAM有部分雌激素激动剂作用。

②GnRHa（促性腺激素释放激素激动剂）：包括戈舍瑞林、亮丙瑞林等；20世纪80年代 GnRHa研制成功，并开始用于绝经前乳腺癌；相对于手术去势（卵巢切除术）, 药物性去势因其对卵巢功能抑制的高效性和可逆性而具有较高的接受程度；

③芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，简称AI）：包括阿那曲唑（anastrozole）、来曲唑（letrozole）及依西美坦（exemestane）；20世纪90年代，第3代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新时代；

④氟维司群（选择性雌激素受体下调剂）：氟维司群是一种纯ER拮抗剂。该药与TAM和芳香化酶抑制剂的作用机制不同，它与ER有极强的亲和力，并能有效地降解ER受体蛋白，下调ER受体水平。

三、改变激素受体阳性乳腺癌临床实践的研究总结

因为卵巢功能状态不同，疾病期别不同，相应的内分泌治疗是不同的；因此按照绝经后晚期、绝经后早期、绝经前晚期与绝经前早期，并按照时间顺序进行阐述。最后阐述与内分泌治疗联用的分子靶向治疗。

（一） 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗

①1971年Cole[8]等最早报道了TAM在绝经后晚期乳腺癌的治疗效果；此后对于绝经后晚期乳腺癌，进行了诸多探索，证实了TAM与垂体切除术、肾上腺切除术、雌激素（己烯雌酚）治疗效果相似；1977 年，美国FDA 批准TAM用于治疗绝经后转移性乳腺癌[9]。

② 20世纪90年代末到本世纪初，多个大型临床研究证实AI优效于TAM，并成为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗标准选择：

③2002年，氟维司群被美国FDA批准用于治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌，当时批准的剂量是250 mg。之后通过Global与China CONFIRM研究，证实了更高剂量的氟维司群（500 mg）优效于低剂量（250 mg），且不增加新的安全性问题。目前氟维司群的研究更多地集中在一线治疗（FIRST及FALCON研究）以及与分子靶向治疗的联合。

Robertson等［15］进行的Ⅱ期FIRST研究，比较了氟维司群5 0 0 mg对比阿那曲唑1 mg作为一线内分泌治疗在绝经后ER阳性转移性乳腺癌的疗效。氟维司群组中位TTP显著长于阿那曲唑组(23.4个月 vs 13.1个月，HR=0.66， 95% CI：0.47-0.92，P=0.01)，疾病进展的风险降低了34%。且氟维司群500 mg并没有增加新的安全性问题。上述研究显示氟维司群500 mg作为转移性乳腺癌一线内分泌治疗疗效更优，但由于该研究仅为Ⅱ期临床研究，因此氟维司群500 mg与AI的疗效和安全性差异需要进一步大规模Ⅲ期临床研究证实；相关Ⅲ期研究FALCON达到了主要研究终点，更详细的结果预计在近期学术会议公布。

（二） 绝经后早期乳腺癌内分泌治疗

①在20世纪70到80年代，学界对TAM作为绝经后乳腺癌辅助治疗做了大量的研究，第一个证实TAM辅助治疗能提高患者生存率的试验由NATO(Nolvadex Adjuvant Trial Organization) 在1983 年于《柳叶刀杂志》发表[16]。结果表明，与对照组相比，TAM能带来更多获益。之后的诸多研究证实了5年治疗优于1年、或2年；对于TAM 5年以上更长时间的治疗是否优于5年，起初的研究没有证实5年以上更优；直到2013年，两项规模更大的研究，即aTTOM、ATLAS研究结果公布，均证实了TAM 10年优于5年。TAM用于辅助治疗的部分研究也包括绝经前患者。

TAM 5年以上治疗对比5年研究：

②AI挑战并战胜TAM：受绝经后晚期乳腺癌AI优效于TAM的启示，从20世纪90年代开始学界对AI在绝经后辅助内分泌治疗进行了大量研究， 无论是AI作为初始辅助治疗、还是在应用TAM 2～3 年后序贯治疗都显示出比单用TAM有更好的疗效。对于已经应用TAM治疗5年的患者, 延续使用芳香化酶抑制剂也能使患者获益；2016年ASCO年会报道了MA.17R研究延长AI治疗10年的数据，给延长内分泌治疗提供了强有力的证据。芳香化酶抑制剂是绝经后激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的标准选择。代表性研究包括：ATAC研究[23]、BIG 1-98研究[24]、MA.17R[25]等，在此不一一赘述。

（三）绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗

①20世纪80年代开始GnRHa在绝经前晚期乳腺癌的探索：最早在1982年Klijin[26]报道了布舍瑞林（一种GnRHa）用于绝经前晚期乳腺癌。Tylor[27]等于1998年在《临床肿瘤学杂志》报道了一项随机对照Ⅲ期研究，证实了戈舍瑞林与手术去势（即双侧卵巢切除术）疗效相似；该研究奠定了药物去势在绝经前晚期乳腺癌的治疗地位。NCCN指南2016第二版推荐对于绝经前晚期乳腺癌，应先给予卵巢去势治疗达到“人工绝经”状态，再按照绝经后晚期乳腺癌进行处理。

②TAM在绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗：1986年报道了TAM对比卵巢切除术用于绝经前晚期乳腺癌的两个研究，均发表于《临床肿瘤学杂志》[28,29]；证实了TAM与卵巢切除术疗效相似。

（四）绝经前早期乳腺癌内分泌治疗

多年来TAM五年一直是绝经前早期乳腺癌辅助内分泌治疗的标准推荐，绝经前辅助内分泌治疗的热点问题主要有两个：第一个热点问题是GnRHa是否能够带来更多获益；第二个热点问题是能否重复AI在绝经后乳腺癌辅助治疗的辉煌；

①GnGHa对比化疗的经典研究：ZEBRA研究于2002年发表[30]：该研究比较药物卵巢去势（戈舍瑞林2年）与化疗（CMF6个周期）的疗效；该研究证实ER阳性患者，戈舍瑞林与化疗疗效相似；ER阴性患者，戈舍瑞林疗效差于化疗。

②SOFT与TEXT研究联合分析的结果于2014年6月全文发表于《新英格兰医学杂志》[31]:该联合分析比较了TAM联合去势与依西美坦联合去势，两组5年DFS分别为91.1%和87.3%（风险比为0.72; 95% CI, 0.60 to 0.85; P<0.001）；提示依西美坦联合去势显著降低疾病复发。st gallen="" 2015版专家共识则指出，基于soft="" 和text="" 研究结果，="" ofs联ai可以用于复发风险高者，包括化疗后未绝经、淋巴结阳性个数较多、35="">

③SOFT研究于2014年12月全文发表于《新英格兰医学杂志》[32]：该研究比较了TAM 5年、TAM联合去势治疗5年和依西美坦联合去势治疗5年；亚组分析提示在既往接受化疗的亚组，TAM联合去势治疗相比TAM单用有改善复发的趋势（82.5% VS 78.0%；风险比为0.78; 95% CI, 0.60 - 1.02）。基于SOFT研究，2016年乳腺癌NCCN第一版指南指出，绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗使用TAM联合去势治疗由2B类推荐改为1类推荐[33]。

（五） 与内分泌治疗联用的分子靶向治疗

近年来为克服内分泌治疗耐药，出现了与内分泌治疗联用分子靶向治疗的热潮，目前获得美国FDA批准的有mTOR抑制剂（依维莫司）和CDK 4/6抑制剂（Palbociclib）。

①依维莫司：

BOLERO-2 研究于2012年发表于《新英格兰医学杂志》[34]；旨在研究在来曲唑或阿那曲唑治疗进展的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者中依西美坦联合依维莫司与依西美坦单药治疗的疗效。结果显示，依西美坦联合依维莫司组较依西美坦单药组能显著延长中位PFS：6.9对比2.8个月（风险比为0.43; 95% CI, 0.35 - 0.54; P<0.001）。基于bolero-2研究，依维莫司联合依西美坦已被美国fda于2012年7月20日>

②Palbociclib

1）Ⅱ期PALOMA- 1研究[35]：为一项随机Ⅱ期研究，从2009年12月22日至2012年5月12日，共随机入组165例患者，84例被随机分配接受来曲唑＋Palbociclib 治疗，81 例被随机分配接受来曲唑单药治疗。结果提示：来曲唑＋Palbociclib 组中位PFS 是20．2个月， 来曲唑组中位PFS 是10．2 个月；风险比为0．488，95％CI 0．319～0．748， 单侧检验P＝0．000 4，差异有统计学意义。基于该研究，美国FDA于2015年2月批准Palbociclib 联合来曲唑用于激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗， 这是近年来继依维莫司后美国FDA 批准的与内分泌治疗相关的第二个靶向治疗药物。该研究的III期大规模验证性研究，即PALOMA2于2016年ASCO年会进行了报道，证实了PALOMA- 1研究结果[36]

2）Ⅲ期PALOMA-3 研究于2015年ASCO年会期间公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》[37]：该研究对于内分泌治疗进展的激素受体阳性、HER-2 阴性的晚期乳腺癌患者， 在氟维司群基础上加入靶向药物CDK4/6抑制剂Palbociclib；中期分析显示，Palbociclib 联合氟维司群组与氟维司群组的中位PFS 分别为9.2 个月和3.8 个月（HR为0.42; 95% CI, 0.32 - 0.56;P<>

四、总结与展望

·1896年Beatson首先报道双侧卵巢切除术用于治疗晚期乳腺癌，由此开创了乳腺癌内分泌治疗的先河；

·20世纪70年代三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑；

·20世纪80年代开始GnRHa在绝经前晚期乳腺癌的探索，目前GnRHa成为绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗的基础；也成为早期乳腺癌内分泌治疗的主要治疗手段之一；

·20世纪90年代，第3代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新时代；

·21世纪初，全新作用机制的内分泌治疗氟维司群获得美国FDA批准，开启了后AI时代；

·为克服内分泌治疗耐药，与内分泌治疗联用的分子靶向治疗方兴未艾，如火如荼；众多研究正在进行中，结果值得期待。

参考文献

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