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薯蓣皂素价格过去20年在翻“过山车”。这对于甾体激素药物依赖半合成原料薯蓣皂素来说正常吗？96-97年每吨皂素20-25万元；到2004-2005价格下跌到每吨14万元；伴随着黄姜资源的减少，价格又逐步抬升，经由20多万，30多万，40多万，50万，70-80万，到了2013年底抬高到110万元/吨皂素;才半年工夫，前天听西安一家经营植物化工产品公司经理说，薯蓣皂素产品价格已经又下降到每吨70-80万元。 可见，如此国内半合成宝贵原料薯蓣皂素价位混沌无序 20世纪70-80年代，仅有沈阳天津和上海数家药企从事糖皮质激素及避孕药原料药的研发生产，所需要的半合成原料薯蓣皂素基本上都是依赖我国中西部山地省区的野生黄姜资源。69年四川省就组织了大规模的薯蓣资源调查，摸清了家底。例如四川湖北陕西云南等地。该地域野生植物资源较为丰富且较好采挖根茎，切片晒干，收集的黄姜片经由基层供销社集中，利用火车长途运输到北方，如天津红旗制药厂等几家专业厂家，专门用酸水解法生产薯蓣皂素。每年百吨级水平，作为半合成植物源性半合成原料，定向提供给上述几家药企生产甾体激素原料药物。 进入90年代，国内逐步实施市场经济，加之伴随着全球自90年代以来甾体激素黄金时代的到来，销售额年递增10-15%，自然这就相当吸引国内相关药企的眼球。于是国内仅仅糖皮质激素原料药企迅猛增加到32家，发批文110个之多。自然导致对薯蓣皂素的迅猛增长，每年需耗用薯蓣皂素2000吨，销售收入达到百亿元水平，国内份额有5%。市场经济的竞争态势，自然加剧了从半合成原料生产，到多种甾体激素原料药研制开发的无序竞争，野生资源基本耗尽，于是就出现了“黄姜（薯蓣）人工栽培”长达近10年的非理性无序发展。结果造成我国甾体激素药业半合成植物资源薯蓣皂素生产一片乱象，价格如过山车；生产出的产品（含中间体）大部分外销换汇，难有企业技术进步及管理创新，专业技术人员水平大幅度下降，还美其名曰”甾体药业大国“ 。荒唐之事发展到高峰时期“薯蓣人工栽培”，收获的2年生鲜姜须得150吨料，才能制1吨皂素。当时全国这种薯蓣皂素总产量年产达到4000吨，占全球行业需求量的90%。更何况国外植物甾醇发酵生产4AD（雄烯二酮）已达千吨级水平，80年代初德国先令公司就已经愿意以2Kg4AD 换取国内的1Kg由薯蓣皂素生产的双烯物。国内的剑麻皂素每年已有数百吨产量得到开发应用，近年实际上已经达到每年500吨的剑麻皂素产量，为我国南方剑麻产业的深加工及综合利用打开了新局面，特别是中科院上海有机所田伟生研究员集20年的努力，利用双氧水切除边链新工艺的清洁生产工艺具有蕃剑麻开发利用的重要性，因为云南及金沙江干热河谷也有每年蕃麻皂素100吨级的资源量待开发。这就为我国初步形成甾体药业半合成原料多元化的格局打下良好基础。 对于薯蓣皂素鉴于野生资源已经枯竭，还是得有计划地发展我国良种薯蓣资源植物——盾叶薯蓣的引种驯化农艺学研究开发利用工作，并提出最佳种植面积应稳定在2.67-3.33万hm2，其皂素产量保持在每年2000吨，价位大于每吨45万元（实际上现价已经远超过此价位）（参见：林产化学与工业，2010,30（2）：105-112）。再加之，国内4AD工业产能已经达年产千吨级水平，因此半合成原料的多元化及其深加工，延长产业链的工作，更加使得企业的选择处于扑朔迷离状态。这就是现实。 资源生物学是科学合理研究开发利用动物植物及微生物资源的边缘学科，具有很强的应用性。1992年联合国环发大会通过的《生物多样性公约》指出：”生物资源是指对人类具有实际或潜在用途或价值的遗传资源，生物体，或其部分，生物群体或生态系统中任何其他组成部分。最好在遗传资源原产国建立和维持移地保护及研究植物，动物和微生物的设施。“ 它具有可生长，代谢，遗传，可持续生产的特征，如遇逆向环境干扰，这种物种可能被淘汰。 特别是进入新世纪以来，围绕全球人类在生态-环境-社会经济发展所处困境，全球科学家须得基于他（她）们的良知，责任感及职业兴趣，通力协作共同破解面临的诸多难题。因此，无论是生命科学，化学生物学，生物化学及细胞分子生物学，化学及化学工程，应用物理及技术物理学，以及信息科学等，都进入了一个学科高度交叉的时代。希望能在全球性的生态-环境-社会经济发展重大问题上有所突破，达成可持续性科学合理的平衡状态。可见，科学技术工作者与企业的专业技术人员应该在发掘生物资源，发展生物制造技术理念上达成共识，与时俱进地发展多尺度的资源生物学及生物制造，这才是应有之义。 开拓者—R.E. Marker及其在墨西哥开发薯蓣皂素的风险投资公司（Syntex）PK普强制药的豆甾醇起始的半合成路线 早在1940年代早期，Marker这位美国宾州州立大学化学教授已经应用化学降解植物皂素制甾体激素的半合成研究工作，其中就有利用产于中美洲墨西哥地域的薯蓣皂素经由8步化学法制得孕甾酮；同期普强制药（Upjohn）借助反流结晶工艺从大豆油脂工业加工副产物中分离出豆甾醇，再经由豆甾醇起始数步化学法合成了孕甾酮（产率60%，高于用麦角固醇的半合成工艺37%产率）。这两条各自选择植物资源甾体原料半合成路线第一次以孕甾酮为目标,技术经济性的PK，结果前者孕甾酮由1945年的每克30英镑降低到1955年的每克12先令；后者同期竞争性的生产价格也大幅度降低，从每克3先令6便士到1先令6便士。这就为紧接其后的抗炎皮质激素合成提供了可用的可行的中间体。与此同时，全合成甾体化合物（含避孕药）也取得实验研究成果。 R.E. Marker开拓的墨西哥薯蓣皂素制甾体化合物路线，谁知道居然成为了延续至今的主体半合成原料。 甾体微生物转化的里程碑—根霉菌生物转化孕甾酮成为11a-羟基孕甾酮 1950年发生的微生物酶促氧化甾体C-11位是甾体化学发展史上里程碑事件。那就是由普强制药公司的Murray和Peterson合作，前者负责微生物筛选，结果发现无根根霉首次转化孕甾酮底物成为11a-羟基孕甾酮（转化率50%）；继之优选出黑根霉（转化率80-90%）产出11a-羟基孕甾酮，同时伴有6a，11a-二羟基孕甾酮副产物存在。Peterson负责生物转化产物的分离和结构表征。正是这一化学和生物结合的突破性进展，导致50年代发现的抗风湿关节炎特效药皮质激素可的松类得以快速发展，11a-羟基孕甾酮生物工艺的成功，迅疾触发了自1949年开始的“可的松时代”，很快引起世界范围内竞争性研究与开发实用化合成皮质激素浪潮，形成全球范围甾体激素药物创新发明的“黄金期”。 自然，这一令人吃惊的快捷事件使得普强制药较早拥有竞争的优势条件，例如，从11a-羟基孕甾酮出发，8步合成可的松；先前须得多步的化学法合成已经由微生物酶法转化一步合成法取代。但是，普强制药率先开发利用从大豆油脂工业副产品分离出豆甾醇，再经由豆甾醇起始数步化学法合成孕甾酮→11a-羟基孕甾酮→可的松的工艺路线堪称经典，这一开拓性的技术路线一直由普强制药公司持续了25年。但是，也留下了一个大宗分离豆甾醇以后，剩余的大量含有谷甾醇等废弃物被丢弃，堆放在南达科达州旷野土地上，成为一个污染环境引人注目的问题。到了70年代早期，对仅仅开发利用了大豆植物甾醇中存在的姐妹甾醇之一—豆甾醇，而对数量庞大作为废弃物未利用的谷甾醇料堆也要使之复活，故普强制药也正式启动了基于化学或生物学方法开发谷甾醇课题。其成果就是利用分枝杆菌突变株发酵降解断侧链产出4AD，以及9a-OH-AD，结合已有的微生物学-化学工艺的整合，重新使得普强制药在皮质甾体激素药物领域一直处于进退自如执牛耳的地位。到1980年代美国市场可的松售价每克仅46美分，较早期的每克200美元价格降低了400倍。 墨西哥薯蓣资源开发从兴盛到衰落 墨西哥是全球薯蓣植物资源最为丰富的国家之一。如前所述，自从R.E. Marker首次开发成功利用薯蓣皂素化学降解制皮质激素的半合成研究工作以来，其技术经济的合理性得到极大改善，特别是微生物法生产11a-羟基孕甾酮，再结合数步化学法合成可的松，很快建成了普强制药的可的松生产线。这就加快了对孕甾酮的巨量需求。尽管普强制药已经开通了从豆甾醇→孕甾酮→11a-羟基孕甾酮→可的松生产线，但是也要购买由墨西哥薯蓣皂素产出的孕甾酮，以补足固有生产线豆甾醇→孕甾酮产能的不足。事实上造成了两条半合成路线生产孕甾酮的商业竞争，显然蓣皂素产出的孕甾酮路线商业性胜出。这一开发利用墨西哥薯蓣皂素的局面得到快速发展，到了上世纪60-70年代墨西哥已经成为了全球生产薯蓣皂素的大国，其产量占全球1/3 以上。由于野生资源的日益匮乏，到70年代墨西哥把初级薯蓣原料价格由600美元/t提升到2600美元/t。这就使得原有在墨西哥投资开办的皂素厂和延伸的中间体工厂的众多外国大公司，以及美国开设的薯蓣栽培试验站都纷纷关闭撤走。于是墨西哥薯蓣资源的开发利用由60-70年代的鼎盛期走向低谷，到80年代末已处于全面停顿状态，现仅存本国一家规模不是很大的公司在继续运作。可见，作为发展中国家，即使你有丰富的自然资源，如果没有后续的科学技术支撑，自己有能力开发出进入国际市场的产品，并可以实现商业化，才真正谈得上有利于本国发展经济，解决国计民生问题。墨西哥薯蓣初级原料价格的大幅度提价，由于上述因素，导致上世纪90年代以来，国际市场薯蓣皂素供求矛盾更突出，缺口更大。 鉴于这一因素，我国不失时机地就成为了国际市场薯蓣皂素资源开发利用的头号大国，从早期每年产出百吨级薯蓣皂素，到了90年代进入千吨级水平，野生资源疯狂采挖几近完毕，又无节制地盲目大搞人工种植，其灾难性结果可想而知。 ． 甾体激素药业半合成路线生产现状 据统计，目前全球市场对甾体类药物年销售额已经大于400亿美元，大约占世界医药产品总额的10%。当前世界甾体医药工业原料药生产仍然是半合成工艺技术，以四大基础皮质激素，即可的松/泼尼松，氢化可的松/泼尼松龙为例，在进入新世纪已达到每年800吨产量；数种已经利用的半合成原料，折算成薯蓣皂素计，每年需求量是6000吨（含薯蓣皂素3000吨（50%），豆甾醇900吨（15%），胆固醇类600吨（10%），藩麻皂素600吨（10%），仅只有我国开发利用了南方剑麻皂素100吨级，以及其他类型的中间体（10%），包括4AD和9a-OH-AD，甚至如西班牙开发的甾醇生物降解生产的二酮酸也已经进入甾体药物半合成领域参与竞争。 回顾我国甾体激素药物发展历程。 现在，有必要对我国甾体激素药物过去数十年来，特别是近20年的发展情况，做一个回顾是必要的。业内人士都知道，自从1958年开始研发生产以糖皮质甾体激素，避孕药物，性激素及蛋白同化激素的数十种原料药，均立足于以我国单一的植物资源薯蓣皂素作为半合成原料，其中首当其冲的一步化学降解就是采用如前文所述的上世纪40年代R.E. Marker在墨西哥开拓的化学法（铬酐氧化开环裂解），它将具有螺甾烷结构的薯蓣皂素制成所谓的“桥梁”中间体C-21孕甾体—双烯物；由双烯物再继续以多步化学与霉菌氧化（C-11引入羟基，11a-OH或11b-OH；细菌A环-1,2-脱氢）法结合生产上述四大基础皮质激素；企业再以双烯物这一来之不易的C-21孕甾利用化学法转变成C-19甾体生产避孕药和性激素，蛋白同化激素等，国内专家一直指出这是一条很不合理也很不经济的利用薯蓣皂素资源路线。 为了单纯出口4AD换汇，有的一家企业一年内就利用国产薯蓣皂素加工成40吨4AD出口。难怪80年代初德国先令公司愿意用2kg由植物甾醇发酵降解产出的4AD换取我国由薯蓣皂素加工的1kg双烯物。显然，科学合理利用薯蓣皂素资源生产C-21孕甾体中间体，再由此衍生糖皮质激素甾体药物及其类似物是最合理的半合成技术路线，因为该类型原料药占比达7成之多，具有技术-经济的合理性。 早期我国开始开发利用植物资源薯蓣皂素的半合成路线生产基础皮质激素药物时，也沿用Marker降解法生产双烯物，存在“铬污染”问题。就在当时国内的有识之士及甾体药物化学专家也不满意这一Marker降解法，因为其中的“铬污染”对环境保护始终是一个问题，成了至今都还没有彻底解决的头号难题。 如果说70-80年代国内甾体激素药物原料产业规模还不够大，且主要集中在几个大城市，如上海，天津，沈阳等医药产业管理水平较高的中心城市，“铬污染”对环境保护问题还不显著的话，到了90年代随着国际市场对薯蓣皂素需求旺盛，供求矛盾突出，自然地我国就成为了填补国际市场对薯蓣皂素及其中间体需求缺口当仁不让的供货商。加之，在国家出口导向型“换取外汇”理念指引下，薯蓣皂素及其中间体生产在我国土地上遍地开花。国内由于野生薯蓣资源毕竟有限，高峰时甚至直接从朝鲜进口穿龙薯蓣干片满足薯蓣皂素及其中间体生产。 为了满足薯蓣原料的可持续生产，在国内薯蓣植物资源富集地域又开始了“变野生为家种”的农业栽培“运动”；同时大城市老企业顺势将薯蓣皂素中间体化学加工扩散到广大乡村山野地域，加上乡镇企业技术基础及管理水平跟不上，“铬污染”阴影始终如影随形，难以摆脱。你听说过处理铬渣就是选取人烟稀少的深山处挖深坑掩埋处理之的真实故事吗？这种事件确实在我国山区大地上发生了啊！岂不令人悲催，谁之过也？无解。 70年代墨西哥把初级薯蓣原料价格由600美元/t大幅提升到2600美元/t，到了80年代墨西哥的薯蓣皂素及其中间体的生产基本停止，美德几大甾体制药公司依靠墨西哥廉价供应薯蓣皂素及其中间体的日子结束了。用今天的绿色环保理念评价墨西哥的此一举动，自然也意味着应了古代哲人云：“福兮祸所伏，祸兮福所倚”。墨西哥摆脱了薯蓣皂素加工的Marker降解法所致“铬污染”环境问题阴影，真是应了“塞翁失马，焉知非福”的寓言故事。自然，我国就不失时机地充当了提供薯蓣皂素及其中间体的头号国际供应商。高峰时期估计加工薯蓣皂素每年达3000-4000吨。这样，我国自58年以来沿袭薯蓣皂素加工过程的Marker降解法所致“铬污染”环境问题阴影就又重新笼罩在中国大地上,特别是过去20年来这一问题愈益严重。 3. 薯蓣植物资源的理性发展之路 现在有必要回顾一下我国薯蓣植物资源开发利用的整个过程，以便在当前所谓 “薯蓣皂素PK4AD”情势下，能够寻找出一条科学发展创新发展平衡发展之路。 现在可分四个发展阶段进行讨论：80年代后期---景盛时期；90年代中期---高峰时期；2003-2006---低迷期；其后进入复苏期。2003年薯蓣皂素企业在全国星罗棋布，种植基地北从太行山，南至江西，更不必说原来固有的野生薯蓣植物资源分布地湖北陕西湖南四川云南等地域更是“大干快上”，短短数年全国薯蓣皂素产量超过全球总需求量的3-4倍，致使皂素价格暴跌（低于每吨14万元）。可想而知，这一事件的结局最受伤害的仍然是处于产业链低端的农民。 低迷期过后，痛定思痛，我国薯蓣植物资源开发如何回归理性，即怎样开始复苏？有识之士提出：合理的预测在未来的10-20年内，盾叶薯蓣的最佳种植面积应该稳定在2.67-3,33万公顷，薯蓣皂素每年产量稳定在2000吨，价格维持在每吨45万元水平（其实目前的实际销售价格在70-80万元，13年底-14年初售价每吨突破100万）。 此外，值得一提的是我国自1988年利用薯蓣黄姜片经植物化学提取精制的甾体总苷创制的现代中药《地奥心血康》和《黄姜素》均要大量使用此生药原料，折合成薯蓣皂素达每年有400-500吨之多。 这就是对早期的墨西哥，以及我国过去数十年来，特别过去多年来开发利用薯蓣皂素资源，发展半合成技术路线生产甾体激素药物及其中间体出口，以及工艺路线中存在问题的真实写照。 4AD在国内凸现动摇了薯蓣皂素传统路线的根基了吗？ 看来全球甾体药物半合成领域已经进入多元化时代。据统计，不包括中国，仅国际市场对4AD的年需求量约1000吨以上，而目前全球市场供应量合计600吨，缺口数百吨之多，总体上需求大于供给。薯蓣皂素的全球年需求量3000吨，看来现在及未来发展趋势，对4AD的需求较长时期内将保持年增长率8-10%是比较靠谱的发展趋势。 虽然我国甾体药物发展了数十年，现在已经成为甾体激素药物生产大国。据统计2009年国内甾体激素原料药及中间体向国外出口总量为743.25吨，总金额达3.7亿美元；到了2013年，我国甾体原料药中间体出口总量已经增加到1000吨/7.97亿美元，5年平均增长率近20%；2014年1-8月出口量737吨/5.5亿美元。自然，其中也包含了国内数家公司，通过引进技术二次开发经由植物甾醇生物降解生产4AD，并由此延伸产业链，生产甾体激素原料药及中间体向国外出口的份额。不过，笔者认为传统的黄姜种植—植物化学提取生产薯蓣皂素—化学法/生物转化法生产4大基础皮质激素（可的松/泼尼松，氢化可的松/泼尼松龙）仍然占据主要份额。据闻，鉴于我国甾体激素原料药及中间体快速增长的现实，美国辉瑞制药公司终止了某些甾体原料药的生产，直接向我国进口原料药。 回顾植物甾醇路线的4AD，（ADD），9a-OH-AD的研发历程 早期普强制药率先开发利用从大豆油脂工业副产品分离出大豆总植物甾醇（主要4大组份有：b-谷甾醇，40%；菜油甾醇，25%；豆甾醇，25%），再从中分离出单体豆甾醇，利用单体豆甾醇起始数步化学法合成孕甾酮，结合该公司根霉菌11a-羟基化孕甾酮里程碑式的发现，导致可的松合成路线更具有技术-经济性；同期中美洲墨西哥地域高含量薯蓣皂素的发现，经由Marker降解法生产醋酸双烯醇酮，由此中间体数步化学法很方便地高收得率地合成孕甾酮；再同普强制药的化学-生物工艺整合，于是开创了皮质激素药物生产的新篇章。 可见，植物源性的甾体骨架半合成原料资源的开发利用，其源头来自大豆和薯蓣。对这两种植物（农作物栽培）收获量及天然产物化学组成进行比较还是很有有意义的。 薯蓣皂素：100平方米种植面积→150kg黄姜→1kg薯蓣皂素 植物甾醇：80万平方米大豆种植面积→20吨大豆→4吨豆油→10kg精炼馏出物（VOD）→1kg植物甾醇 可见，经由大豆种植加工产出的植物甾醇产率低于由黄姜种植产出的薯蓣皂素。这从生物资源经济学角度看，显然不难分出优劣高下。 1960年代初，美国普强制药公司利用反流结晶法分离出大豆总植物甾醇，再分离单体豆甾醇用于孕甾酮及可的松合成得以成功后，又产生出一个在南达科达州大豆植物甾醇生产现场废料堆积如山的环境问题，且废料中还含有相当数量谷甾醇未得到利用，它同单体豆甾醇分子结构的差别仅在于侧链C-22和C-23有无饱和化（双键有无），故称之为“姐妹甾醇”，因此对于废料堆中含量不菲的谷甾醇的再利用一直引人关注。实际上，对谷甾醇资源的利用研究课题正式启动开始于70年代早期，开展了微生物对甾醇生物降解选择性切断侧链，保留甾体母核，直到80年代国外发酵转化植物甾醇工业生产4AD（ADD）技术趋于成熟，即陆续先后发现了有利用价值的数个甾体化合物，即4AD，ADD，9a-OH-AD；开发建立起生物与化学工艺合理整合生产甾体激素药物与中间体的新型半合成路线，特别是9a-OH-AD的生物制备，又开创了一条有利于糖皮质甾体激素生产的新型途径，普强人称之为第二次甾体微生物工程重大突破，因为9a-OH-的引入，可借助磺酯化-脱酯化学手段，方便地完成向复杂的9a-OH-AD脱水成为D9（11）-AD活性中间体。 微生物学传统的突变株选育获得成功，即偶发分枝杆菌是第一个用于微生物发酵生产4AD的工业生物工艺，结合甾体合成化学的特点，4AD成为了具有通用性中间体的特征，类似于薯蓣皂素路线的醋酸双烯醇酮；自然，4AD作为合成具有A-环D1,4-二烯-3-酮结构的第一代皮质激素是有用的，还可制备各种甾体药物，如雄性激素，蛋白同化激素，利尿剂螺甾内酯（安体舒通）以及孕激素等。可见，国外植物甾醇的甾体微生物工程发展历程还是经历了20-30年，并非是一蹴而就。 事实上，我国从植物甾醇的资源生物学及生物制造角度审视，这方面的研究开发工作是比较薄弱的。70-80年代仅仅在胆固醇断侧链，b-谷甾醇乙酸酯经3步化学反应制得19-OH-b-谷甾醇乙酸酯，经由分枝杆菌转化获得侧链被降解的D4-19-OH-AD，它是一个合成甾体口服避孕药的重要中间体等做了部分实验室研究。90年代直到新世纪之初也未见国内在甾醇生物降解方面有任何产业发展的突破。其后，大约10年前天津药业率先引进技术，开始了植物甾醇生产4AD的工业开发，以及延伸产业链的深度加工，并有所技术储备，可以在薯蓣皂素和 4AD两条路线上进退。然而，国内这样的企业毕竟不多见。近年，南方上海农药所也引进技术，利用偶发分枝杆菌在200立方米发酵罐转化植物甾醇生产4AD150吨/a；伴随着这一发展势头，引起了连锁效应，各地不少企业都纷纷投资上马植物甾醇生产4AD的工业项目。据说，国内的高层次“专家”建言献策，既然我国中粮集团2012年进口6000万吨转基因大豆，那么理论上就有3000吨植物甾醇资源可用，因此替代短缺的薯蓣皂素不是轻而易举吗？于是大笔一挥“引进技术”就成了“常态”。请问这在我国国情的条件下，技术-经济可行吗？况且，过去数十年来，我国的甾体微生物工程一直是处于弱项，基础工作不扎实，急于上马工业工程项目，其中潜藏的风险很大。据粗略估计4AD产能远远超过1000吨，值得引起重视。 从全球甾体药物原料药及其中间体供应链的视角，如何稳步发展我国甾体药业？ 当前的现实状况，不得不要求我们认真研究如下问题： 1）我国的薯蓣皂素对于4AD二者之间供求关系的平衡点在哪里？我国的薯蓣皂素产业，从黄姜种植到植物化学提取是否已经走到尽头？还有发展潜力吗？ 2）我国植物甾醇生产4AD的工业发展是否具有坚实可靠的技术基础，真的能取代传统的薯蓣皂素吗？ 3）我国甾体资源生物学及生物制造的瓶颈在哪里？如何实施规模开发南方两广海南的剑麻皂素，以及川滇地域（金沙江干热河谷）高含量蕃麻皂素？（雷州半岛现有资源剑麻皂素500吨/a，云南现有野生资源蕃麻皂素100吨/a） 回答好上述问题，那么我国将可能实现从甾体激素药物大国向强国的过度。
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