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9月7日，一家专注于癌症及罕见病药物的美国公司Agios透露，其合作伙伴Celgene将在今年底向FDA提交在研新药enasidenib（AG-221）的上市申请。 Enasidenib是一种口服强效IDH2（异柠檬酸脱氢酶2）抑制剂，用于治疗异IDH2突变阳性的急性骨髓性白血病（AML）。 正常情况下，IDH2帮助细胞降解营养物质从而产生能量。发生突变后，IDH酶会改变细胞基因程序，阻止细胞老化，使得细胞生长失去控制。大约15%的AML患者会出现IDH2突变. 2014年，FDA授予enasidenib快速通道资格，因此enasidenib可以按照滚动新药申请程序来加快上市进程。Celgene计划提交NDA正是基于一项正在进行的I/II期临床研究的结果。该研究结果显示enasidenib在不同阶段IDH2突变的AML患者中显示出了较好的安全性和疗效。 Enasidenib的开发速度如此迅速，出乎了很多投资人的预料。根据美国癌症协会的数据，一个肿瘤药从发现到上市，一般需要14年的时间。其中临床前研究需要大约6年，从首次临床试验到注册上市需要大约8年。enasidenib的开发速度显然远远快于一般的肿瘤药物。 2009年，enasidenib首次被发现；2013年6月，Agios提交了AG-221的IND申请，开始了该药物的首次临床试验，并在2个月后完成了首例患者给药。 如果此次NDA申请顺利，enasidenib将有可能在2017年年中得到批准。初步计算下来，enasidenib从发现到上市，可能只需要8年时间！开发速度超过90%的同类药物。 在肿瘤新药开发的漫漫长河中，像enasidenib这样“骨骼清奇，天赋异禀”的药物屈指可数，只有诺华格列卫（伊马替尼）、辉瑞赛可瑞（克唑替尼）、强生/武田万珂（硼替佐米）在开发速度上可与之争辉。下面，我们就逐一领略这些肿瘤药的传奇开发经历。 Gleevec由诺华开发，2001年5月10日被FDA批准上市，用于治疗干扰素α治疗失败的急变期、加速期或慢性期慢性髓性白血病（CML）。 Gleevec上市之前，CML几乎是无药可治的，骨髓移植加化疗也只有少数患者可以治愈。19世纪60年代，科学家发现CML患者的白血细胞中染色体发生异位，形成了异常的 “费城”（Philadelphia）染色体。 随着染色体技术和分子生物学的发展，科学家在1990年确认费城染色体上bcr和abl两个基因发生突变形成bcr-abl融合基因，表达的bcr-abl蛋白是一种酪氨酸激酶的活化形式，导致白细胞疯狂增殖，形成白血病。 CML在分子生物学上的突破性进展使得瑞士Ciba-Geigy公司的科学家将主攻方向锁定在bcr-abl激酶抑制剂的研究上。 从1990年开始，Ciba-Geigy公司的科学家们针对bcr-abl靶点合成并筛选了上万种化合物，最终发现其中一个小分子化合物可以在体外选择性抑制bcr-abl蛋白活性，抑制CML肿瘤细胞的增殖而对正常细胞没有损伤。这个化合物就是STI571，即后来的Gleevec。 1996年，瑞士两大制药公司Ciba-Geigy公司与Sandoz合并，诺华制药由此诞生。新公司的成立使得Gleevec的开发速度大大加快，诺华的科学家们迅速完成了STI571全部的临床前研究工作。 1998年6月，Gleevec的I期临床试验正式启动，结果表明其具有强大的抗CML作用，绝大多数患者对STI-571耐受良好。诺华随之将ST15171作为最优先项目进行开发，仅在1年之后，他们便启动了II期临床实验。 与此同时，有关Gleevec神奇疗效的信息在CML患者中不胫而走，他们强烈要求加入临床试验以获得STI5171治疗。II期临床在欧美地区十多个中心进行，大约7000人参加，结果证明了格列卫的安全性和疗效。 临床试验的阳性结果促使FDA授予了ST1517快速通道资格。2001年5月10日，在诺华提交新药上市申请10周后，FDA以破纪录的速度批准了ST1517用于Ph+的CML患者的治疗。 至此，Gleevec从1998年6月开始临床试验到2001年上市，仅用了2年11个月。相比一般肿瘤药从首次临床试验到注册上市约8年的时间，绝对是火箭般的速度。作为首个上市的分子靶向药物，Gleevec开创了肿瘤靶向治疗的新时代。 Xalkori（克唑替尼）是由辉瑞研制的靶向Met/ALK/ROS的ATP竞争性多靶点蛋白激酶抑制剂。2011年8月26日被FDA批准用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移非小细胞肺癌 (NSCLC) 。2013年1月22日，克唑替尼在中国获批上市。 Xalkori是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一。克唑替尼2004年被首次合成，2006年被发现对携带EML4-ALK融合基因表达的肿瘤细胞具有抑制作用，并开始I期临床试验。 EML4（棘皮动物微管结合蛋白4）与ALK（渐变淋巴瘤激酶）的融合基因随后在2007年被证明是NSCLC的致瘤基因，其中大约5%的NSCLC患者携带有ALK基因突变。 2008年，克唑替尼首次在EML4-ALK阳性的肿瘤患者中显示出临床疗效，客观缓解率为87%，无进展生存期超过半年占72%。临床试验的患者入选标准随之调整为EML4-ALK阳性的晚期NSCLC患者。随后的II期临床试验在有效性和安全性方面均有极佳表现。鉴于以上结果，2011年克唑替尼通过快速通道被FDA批准上市，用于EML4-ALK 阳性晚期NSCLC的一线治疗。 纵观其研发历程，从2007年发现肺癌患者的ALK靶点到2011年上市，克唑替尼的临床开发仅用了4年时间。克唑替尼证明了分子标志物检测在非小细胞肺癌中的重要性，成为癌症个体化治疗药物研发的新里程碑。 值得一提的是，克里唑替尼的主导发明人是华裔科学家崔景荣博士（US patent 7858643），崔博士因此荣获第38届美国国家发明者年度奖。该奖项由美国知识产权所有者协会设立，美国每年各行业中只有一个专利可获此荣誉。 万珂（硼替佐米）由美国千禧制药公司开发，2003年5月13日被FDA批准用于复发性难治性多发性骨髓瘤，是全球首个用于治疗肿瘤的蛋白酶体抑制剂，2005年进入中国，目前已在83 个国家上市。 相比Gleevec和Xalkori，万珂的上市之路稍显坎坷。 1993年，哈佛大学医学院Alfred Goldberg教授为将自己关于蛋白酶体的研究成果应用到临床，成立了Myogenics公司。 1995年，硼替佐米（PS-341）被发现，最初是作为肌肉萎缩和炎症药物开发。直到1997年，硼替佐米才在患有肺癌的老鼠身上显示出抑制肿瘤生长和转移的效果。随后，Myogenics与美国国家肿瘤研究所（NCI）达成合作，并最终确定将硼替佐米作为肿瘤药开发。在之后的I期临床试验中，硼替佐米被证实对多发性骨髓瘤有效。 1999年6月，由于资金短缺，ProScript（改名后的Myogenics）被LeukoSite以270万美元收购。三个月后，LeukoSite又被并入千禧药业（Millennium Pharmaceuticals）名下，硼替佐米前途未卜。 直到2000年，一名多发性骨髓瘤患者服用硼替佐米后表现出了完全缓解。随后，千禧药业决定和美国强生公司合作，继续开发硼替佐米，在随后的两项II期临床试验中，硼替佐米对于多发性骨髓瘤患者表现出了较高的总应答率和持续性的疗效反应。 鉴于以上数据，2003年1月，千禧药业完成硼替佐米的II期临床后提交上市申请；2003年3月，美国FDA受理申请，并给予加速批准；2003年5月，“万珂”获批上市。 至此，虽然经历了多次易主的磨难，万珂终功德圆满。从1995年出生到2003年上市，万珂用了8年的时间走完了其他抗癌药物14年才能走完的路。2004年，万珂的泛素－蛋白酶体通路作用机制荣获2004年诺贝尔化学奖。 关于万珂的更多细节，请见：新药研发融资创新（三）：巨星云集的新药研发大片——“wàn kē” （点击查看） |
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