清除下生殖道高危型人乳头瘤病毒感染的可行性与必要性

清除下生殖道高危型人乳头瘤病毒感染的可行性与必要性

黄晨玲子，罗新

【作者单位】510632广东广州，广州市暨南大学附属第一医院妇科

【作者简介】黄晨玲子，毕业于暨南大学，医学硕士，住院医师，主要研究方向为妇科肿瘤，妇科泌尿与盆底重建外科

【通讯作者】E-mail:[e-mail]

【摘要】目的宫颈癌是威胁女性健康和生命的疾病，早期筛查并及时发现宫颈癌前病变是阻断宫颈癌病变过程的关键。高危型人乳头瘤病毒（high risk human papillomavirus，hr-HPV）的持续感染是宫颈癌的病因，其必要条件是hr-HPV的基因整合到宫颈上皮细胞内，才能在各种原因作用下促成宫颈癌的发生。因此，清除hr-HPV是干预和阻断宫颈癌发生和降低复发的重要环节。

【关键词】高危型人乳头瘤病毒；宫颈癌；感染；治疗

【中图分类号】R 737.33

【文献标志码】A

【文章编号】1674-4020（2016）09-0008-04

【doi】10.3969/j.issn.1674-4020.2016.09.03

【Key words】high risk human papillomavirus;cervical cancer;infection;treatment

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是极为常见的一种病毒，通过分子水平分析识别和鉴定了200多种HPV基因型别［1］。绝大多数情况下，HPV感染不引起任何症状，并且无需治疗即可自愈，但其中部分型别可能导致宫颈癌、阴茎癌、外阴癌、肛门癌和喉癌等。德国的Harald zur Hausen教授［2］最早证明HPV感染与宫颈肿瘤发生的相关性。1995年WHO宣布HPV是引起宫颈癌的首要因素。Harald zur Hausen教授也因此获2008年诺贝尔生理学/医学奖。随着研究深入，现已确定90 %以上的宫颈癌前病变和99 %的宫颈癌是由HPV感染所致，HPV持续感染是宫颈癌发生的必要条件［3- 4］。

宫颈癌是威胁女性健康和生命的疾病，患病的高峰年龄为40~60岁左右。近年来宫颈癌的发生表现为年轻化趋势，早期筛查、及时发现宫颈癌前病变，阻断宫颈癌的病变过程是关键。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer,IARC）将HPV根据引起宫颈癌的可能性分为高危型、疑似低危型和低危型。目前可以肯定高危型人乳头瘤病毒（high risk human papillomavirus，hr-HPV）感染是宫颈癌的病因。常见的高危型包括：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59等型别［5］。

1 人乳头瘤病毒病原学特点及致病机制

HPV是一类病毒的总称，由环状双链结构的DNA核心和表面密布的72个蛋白衣壳微粒组成，没有其他病毒常见的外膜，其主要成分88 %是病毒蛋白。HPV在自然界分布广泛，可长时间耐受各类环境，有明显种属依赖性，人类是目前所知的唯一病毒宿主。

HPV通过皮肤或黏膜的微创口进入上皮细胞，然后感染基底层或副基底层细胞，其DNA可以持续存在于宿主染色体外，不引起病变或仅引起低度病变，但通过在宿主细胞核内DNA复制并整合入宿主染色体可发生癌变［6］。

低危型HPV感染宫颈鳞状上皮后， HPV DNA呈游离状态，不产生病毒复制。随着基底细胞分化成熟，HPV DNA迁移至表皮中浅层细胞并大量复制，使细胞变形死亡，但不产生恶性变。

hr-HPV感染早期人体细胞中可出现多量呈游离状态的拷贝病毒DNA, 与宿主基因组各自独立存在。感染一段时间后部分病毒DNA整合入宿主DNA。E6蛋白通过E6/AP能特异性结合p53蛋白形成复合物，促使p53蛋白迅速降解，导致细胞周期失控，其效应等同于p53突变。E7蛋白与pRb有高亲和性，使pRb功能失活降解，改变细胞生长周期而发生永生化［7-8］（图1）。宿主同时存在活动性感染和潜伏性感染。长期感染病毒情况下，HPV DNA与宿主细胞基因组发生完全整合，即发展为潜伏性感染。HPV持续感染情况下可由活动期转变为潜伏期，在宫颈组织损伤或机体免疫抑制情况下潜伏期还可再演变为活动期。这种感染损伤和免疫防御机制可相互转化。

2 高危型人乳头瘤病毒持续感染与宫颈病变发展进程

绝大多数女性在性活跃期均有感染携带HPV可能性。80 %女性一生至少有过一次HPV感染，可以是一过性感染后自动清除，也可以成为持续感染，进而诱发不典型增生，导致不同程度的宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），成为宫颈癌的高危因素。

感染HPV后80 %的宿主在12~18个月内免疫系统会将病毒清除，大部分癌前病变也会自行消退，但是部分持续感染hr.HPV的女性面临HPV感染转为慢性潜伏期，癌前病变发展为浸润性宫颈癌的风险。一旦机体免疫力消除了某型hr-HPV，一般认为机体不再感染同一型别的hr-HPV，但并不意味着对其他型别的HPV也产生了交叉免疫。对于免疫系统正常的女性而言，按照宫颈癌发展规律进展为宫颈癌通常需要10年或更长的时间。对于免疫系统功能较弱的女性，则宫颈病变病程进展时间缩短。研究表明，HPV阳性的女性在两年内发生CIN Ⅰ/Ⅱ的概率为28 %，而HPV阴性者则为3 %［9］。女性感染HPV后仅有1%的可能发展为宫颈癌。宫颈感染HPV后由CIN进展至宫颈癌的自然历程自20世纪50年代起就有统计评估［10］。综合文献报道的数据［11-14］表明：CIN Ⅰ中约62 %可转归为正常，约22 %维持现状，进一步向高级别发展占16 %左右；CIN Ⅱ中约54%可转归为正常，约16 %维持现状，进一步向高级别发展占30 %左右（图2）。进展随着病变严重程度增加而增加，但即使高级别病变也有相当比例的转归。研究表明仅由诊断就医作细胞学和病理学形态观察无法预测CIN病变的进展与转归，鉴于此，清除下生殖道hr-HPV感染是防治宫颈癌的重要环节。

3 高危型人乳头瘤病毒的清除方法与临床意义

目前对于宫颈HPV感染尚无特异性的治疗方法，相关疾病的治疗多采用去除局部组织的方法，主要包括物理治疗（如激光、冷冻、热疗等）、细胞毒药物（咪喹莫特、鬼臼毒素等）及手术切除等［15］。然而，这些方法均不能彻底清除病毒，研究发现40 %接受临床病变根除治疗后的女性仍存在下生殖道hr-HPV阳性［16］。

现今的策略是通过疫苗杜绝hr-HPV的感染或治疗HPV感染造成的病变，并使HPV在一定时间内清除。由于缺乏有效的HPV离体细胞培养和感染动物模型，对清除hr-HPV药物的研制与临床应用研究造成困难。

3.1 人乳头瘤病毒疫苗

目前已经上市的九价、四价和二价HPV预防性疫苗（Gardasil 9、Gardasil 4、Cervarix）均针对致癌性HPV基因型。3种疫苗均在接触HPV之前接种最为有效，对已感染疫苗覆盖范围内的HPV亚型女性基本无保护作用，也不能防止已接种者感染未覆盖的HPV亚型［17］。另外，预防性疫苗不能治疗HPV感染或与HPV有关的疾病。但目前研究发现已用于临床的四价和二价HPV疫苗，可预防70 %～75 %宫颈癌的发生［18］。HPV治疗性疫苗包括重组载体疫苗、多肽疫苗、蛋白疫苗、核酸疫苗等，其通过激发细胞免疫反应清除HPV感染及抑制与HPV感染相关的癌变进程。

3.2 中药制剂

药物派特灵使用几种中药材成份混合，加强了机体杀菌、清除病毒、抵抗内毒素活性，可抑制肿瘤增殖、提高机体免疫力活性，达到抗癌的效果。暨南大学附属第一医院对已患高级别的宫颈病变（意义不明的非典型鳞状上皮细胞或CIN），且宫颈癌手术后hr-HPV再次阳性的患者使用了保妇康栓/凝胶，瑞贝生，派特灵等清除生殖道hr-HPV的方法，经尝试均有一定的临床疗效。实践结果显示派特灵的近期清除率高。派特灵宫颈上药可以加快HPV的清除，促进宫颈病变的消退，加快宫颈锥切术后残留病毒的清除及病变的消退，并且此类治疗不会造成患者器官功能的损伤。

鉴于健康女性一生中至少80 %有过一次HPV感染，但由于机体免疫力的作用，尤其对于＜30岁的女性来说感染不一定导致宫颈病变，且大部分可以自动清除，临床上以药物帮助清除HPV有一定的意义，但意义不显著。从图2可以看出因感染HPV出现宫颈病变后虽然大部分转归结局较好，大多数病例向低级别甚至正常转归，但有一部分可能进一步向高级别病变发展。临床上各种癌前筛查方式均无法准确预估其转归方向。且研究表明，CIN II/III病例接受手术治疗后检测HPV仍为阳性者，复发风险明显上升，并可能病变升级，甚至进展为宫颈浸润癌。治疗后监测hr-HPV DNA是及早发现复发病例的有效措施［20］。此外，研究发现原位腺癌治疗后随访期间hr-HPV阳性可作为腺癌复发的显著独立预测因子［21-22］。因此，清除或杜绝hr-HPV持续感染，对宫颈病变患者意义重大。

综上所述，清除下生殖道HPV感染具有重要的临床意义，但在实施过程中还有如下问题值得关注：① 目前没有好的治疗方法。② 初次感染或重复感染难以区分，容易引起感染者的恐慌。③ 活动性感染与潜伏性感染无明显界限，对感染者造成心理压力。④ 感染早期-感染中期-长期感染难于鉴别，资深专家也难以分辨。⑤ 年轻女性依赖自身免疫功能并不能100%自动清除HPV。⑥ 因病毒的毒力不等，持续性感染的时间众说纷纭。⑦ 确诊宫颈病变术后随访病毒转阴时限共识不够，专家意见不统一。⑧ 确诊宫颈癌根治术后随访局部HPV感染复发清除方法有限。⑨ 药物清除治疗不会造成患者器官功能的损伤。因此，有效地清除病毒对于治疗下生殖道HPV感染，只要把握好指征一般无过度治疗之嫌。

【参考文献：略】

来源：选自医学空间战略合作伙伴《中国计划生育和妇产科》杂志2016年第8卷第9期，转载请注明出处！